Nhận xét sự thay đổi nồng độ hormon tuyến giáp và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai

Ở phụ nữmang thai có cường giáp tự miễn gây nên tăng nồng độ hormone tuyến giáp,giảm hormone tuyến yên và tăng kháng thể kháng thụ thể TSH TRAb, cácyếu tố trên ảnh hưởng trực tiếp đến cá

ĐẶT VẤN ĐỀ

Basedow là một bệnh cường chức năng tuyến giáp do tăng tiết quá nhiềuhormone tuyến giáp (T3, T4) Bệnh thường gặp và chiếm tỷ lệ cao trong cácbệnh lý tuyến giáp Từ vài thập niên trở lại đây, các nhà khoa học trên thế giới

đã nghiên cứu và khẳng định Basedow là một bệnh có cơ chế tự miễn dịch

Cơ chế bệnh sinh của bệnh là do sự xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSH(TSH receptor antibody - TRAb) Sự xuất hiện TRAb ở BN Basedow là yếu

tố quan trọng kích thích quá trình tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giápvào máu gây ra thay đổi ở các cơ quan và tổ chức Trong thực tế vẫn có một

số ít trường hợp ở BN Basedow không có tăng nồng độ các tự kháng thểTRAb chiếm tỷ lệ khoảng 5%

Basedow là bệnh tự miễn thường gặp ở cả 2 giới, nhưng chủ yếu là nữchiếm tỷ lệ khoảng 80 - 90%, tuổi thường gặp là độ tuổi sinh đẻ của phụ nữ Cường chức năng tuyến giáp có yếu tố tự miễn trong thời kỳ mang thai chiếmkhoảng 0,1% đến 0,4% tất cả các phụ nữ mang thai [5], [6],[7],[8] Ở phụ nữmang thai có cường giáp tự miễn gây nên tăng nồng độ hormone tuyến giáp,giảm hormone tuyến yên và tăng kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb), cácyếu tố trên ảnh hưởng trực tiếp đến các giai đoạn của quá trình hình thành,phát triển của thai nhi cũng như trẻ sau khi sinh cùng với việc thay đổi nộitiết của người phụ nữ khi mang thai, sự tăng nồng độ hormone sinh dục(estrogen, progesteron) và hormone nhau thai hCG vừa là yếu tố kích thíchquá trình tự miễn của bệnh Basedow, vừa là yếu tố làm cho quá trình mangthai nặng nề hơn Trong quý đầu của thai kỳ, quá trình thụ thai là 1 stress chotuyến giáp, là nguyên nhân khởi động quá trình tự miễn dịch của cơ thể tácđộng lên việc tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp Theo khuyến cáo củaHiệp hội Tuyến giáp Hoa kỳ (ATA: American Thyroid Association) [7], nênthực hiện đo kháng thể kháng thụ thể TSH ở phụ nữ Basedow mang thai 3tháng đầu và tuần 22 đến tuần 26 của thai kỳ để đánh giá nguy cơ và có biện

pháp theo dõi, can thiệp cho BN hạn chế ảnh hưởng đến sự hình thành và pháttriển của thai nhi trong bào thai cũng như sau khi sinh [7],[8],[10],[11].

Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng, nhau thai của người mẹ chỉ cho quaiod, TRAb, còn hormone giáp, hormone tuyến yên TSH không qua được nhauthai, trong thời kỳ mang thai thì TRAb tăng nhiều nhất trong 3 tháng đầu và

sẽ giảm dần tác động đến tuyến giáp của mẹ và thai nhi ít hơn vào 3 thánggiữa và 3 tháng cuối vì từ tháng thứ tư của thời kỳ bào thai, tuyến giáp thainhi bắt đầu hoạt động chức năng, khi mà các nang giáp, đặc trưng của tuyếngiáp trưởng thành đã biệt hóa bắt đầu tự tổng hợp hormone giáp [6],[12],[13],[14] Hiện nay, điều trị nội khoa cho bệnh nhân Basedow mang thai trong 3tháng đầu là lựa chọn duy nhất để tránh ảnh hưởng tới sự phát triển của thai[1],[7],[8],[15]

Tại Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào về bệnh Basedow ở phụ nữmang thai, sự ảnh hưởng của chức năng tuyến giáp và TRAb đến sự phát triểncủa thai nhi, trẻ sơ sinh ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ Vì vậy chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét sự thay đổi nồng độ hormon tuyến giáp và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai” Với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân Basedow mang thai 3 tháng đầu.

2 Đánh giá sự thay đổi lâm sàng và hormone tuyến giáp (FT3, FT4) và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai sau 12 tuần điều trị.

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ TUYẾN GIÁP

1.1.1 Sơ lược giải phẫu tuyến giáp

Tuyến giáp là một tuyến nội tiết lớn nhất trong cơ thể, nằm trước sụngiáp, có hai thuỳ và một eo, trọng lượng tuyến giáp lớn dần theo tuổi, ngườitrưởng thành tuyến giáp nặng khoảng 20 - 25g, màu hơi hồng, mật độ chundãn được nhưng bở Tuyến giáp được bao bọc bởi một vỏ xơ dính vào môtuyến Nằm trong bao giáp, tuyến giáp độc lập với bao mạch, nhưng bị cộtvào bao tạng (trục khí quản thực quản) nên nó di động khi nuốt [16]

Đơn vị cấu tạo của tuyến là nang giáp, là nơi tổng hợp và dự trữ hormongiáp (T3, T4), ngoài ra tế bào cạnh nang (tế bào C) còn tiết ra Calcitonin cótác dụng làm hạ calci máu Nang giáp được cấu tạo bằng một lớp tế bàotuyến, đáy tế bào tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bào tiếp xúc với chất keotrong lòng nang [16]

Hình 1.1 Cấu trúc vi thể tuyến giáp

Tuyến giáp bắt đầu hoạt động chức năng vào cuối tháng thứ 3 của thai

kỳ Sự tham gia của trục hạ khâu não tuyến yên có thể là không cần thiết, mặc

dù tuyến giáp của thai nhi có thể đáp ứng với sự kích thích của TSH Nhauthai không để cho TSH của người mẹ tới bào thai Ở cuối quý 3 của thai kỳ,thai nhi phụ thuộc vào sự tiết hormone tuyến giáp của chính mình, vì iod đi

qua nhau thai được nhưng hormone giáp của người mẹ lại hầu như không quađược hàng rào nhau thai, chỉ một lượng rất nhỏ FT4 có thể qua nhau thaitrong giai đoạn này Bắt đầu quý 2 của thai kỳ trục - tuyến giáp thai nhi bắtđầu hoạt động độc lập dưới sự kiểm soát của tuyến yên [6],[8].

1.1.2 Sinh lý tổng hợp hormone tuyến giáp

Iod từ thức ăn và nước uống được hấp thu vào máu đến các tế bào tuyếngiáp bằng cơ chế vận chuyển tích cực đó là bơm iod Tại đỉnh của tế bào nanggiáp, iodua được chuyển thành dạng oxy hóa của nguyên tử iod mới sinh (I0)hoặc I3, quá trình hữu cơ hóa nhờ enzym peroxidase có trong tế bào tuyếngiáp và kết hợp với acid amin tyrosine nằm trên phân tử Thyroglobulin tronglòng nang giáp nằm giữa chất keo và bề mặt tế bào nang giáp, quá trình nàychỉ xảy ra trong vài giây đến vài phút để tạo thành tiền chất hormone là MIT(Monoiodotyrosine) và DIT (Diiodotyrosine): tyrosine gắn với 1 hoặc 2nguyên tử i-ốt ở 1 hoặc hai vị trí tạo thành MIT và DIT Sau đó chúng sẽtrùng hợp với nhau tạo thành hai hormon tuyến giáp là Tetraiodothyronine(Thyroxine, T4) và Triiodothyronine (T3) Thyroglobulin là một glycoproteinchứa T3 và T4 được đưa từ lòng nang giáp vào tế bào nang giáp theo kiểu ẩmbào

+ Tetraiodothyronin hay còn gọi là thyroxin (T 4 ) có chứa 4 i-ốt

+ Triiodothyronin hay còn gọi là T 3 có chứa 3 i-ốt.

2 H - CH - COOH

NH 2 I

I

I

Các Lysosome chứa protease tách T3 và T4 ra khỏi Thyroglobulin vàgiải phóng T3 và T4 tự do MIT và DIT cũng được giải phóng khỏi phân tửThyroglobulin, nhưng chỉ một lượng rất nhỏ vào được vòng tuần hoàn chung.I-ốt được tách ra từ MIT và DIT nhờ enzym deiodinase trong tế bào tuyếngiáp và được sử dụng trở lại.

T4 và T3 được giải phóng ra khỏi tuyến giáp nhờ việc thuỷ phân phân tửThyroglobulin vào máu, ở đó chúng gắn với protein mang và vận chuyểntrong máu đến cơ quan đích Khoảng 0,03% T4 và 0,3% T3 trong máu ở dạng

tự do và ở trạng thái cân bằng với tổng lượng hormon Chỉ T4 và T3 tự do ở

mô ngoại vi phát huy tác dụng của hormon giáp

Khoảng 20% lượng T3 ngoại vi do tuyến giáp sản xuất, 80% còn lại tạothành do khử một i-ốt vòng ngoài từ T4, quá trình này chủ yếu xảy ra ở gan Khửmột i-ốt ở vị trí vòng trong của T4 (5-deiodinase [5D-III]) cũng xẩy ra ở gan vàngoài gan tạo thành 3,3’,5’-T3 (reverse T3 hay rT3) rT3 có hoạt tính sinh họcyếu, 99% rT3 lưu hành tạo thành ở ngoại vi do khử một iốt từ T4

Hình 1.2 Sinh tổng hợp hormone tuyến giáp

1.1.3 Tác dụng của hormon tuyến giáp

- Hormone tuyến giáp là một hormone nội tiết lớn của cơ thể, tác dụng hầuhết lên cơ thể con người từ khi bào thai cho đến sơ sinh, thiếu niên, trưởngthành và già đi của con người

- Hormone tuyến giáp tác động lên sự phát triển của cơ thể về hình thể (tạoxương, sụn), thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển của não trong thời kỳ bàothai cũng như sau khi sinh và trưởng thành.

- Trên chuyển hóa của cơ thể, làm tăng hoạt động chuyển hóa của hầu hết các

mô và tổ chức trong cơ thể đặc biệt là tim, gan, thận, não Tăng tốc độ phảnứng hóa học, tăng tổng hợp ATP để cung cấp năng lượng thông qua ty lạp thể.Mức chuyển hóa cơ sở có thể tăng từ 60% đến 100% trên mức bình thườngnếu hormone tuyến giáp được bài tiết nhiều

- Điều hòa phát triển cơ thể: kiểm soát hầu hết các quá trình tổng hợp protein

và sự phát triển của hệ thần kinh Rất nhiều enzym chuyển hóa lipid, protid vàglucid chịu ảnh hưởng của thyroxin Thiếu thyroxin thì enzym giảm hoạtđộng

- Ngoài ra, hormone tuyến giáp còn có một số tác dụng khác như tác dụng lên

cơ quan sinh dục… ,[19]

1.1.4 Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp

Toàn bộ hoạt động tổng hợp T3 và T4 chịu ảnh hưởng và kiểm soát bởiTSH của tuyến yên TSH gắn vào receptor (thụ thể) ở màng nơi tiếp xúc vớihuyết tương ở bề mặt tế bào nang giáp và kích thích enzym adenylate cyclase,làm tăng tổng hợp adenosine 3’:5’- cyclic phosphate (AMPc), là mộtnucleotide trung gian phát huy tác dụng trong tế bào của TSH

Bài tiết TSH được kiểm soát bởi cơ chế feedback âm tính, điều chỉnh bởimức T3 tự do và T4 tự do T4 vào tế bào tuyến yên khử 1 i-ốt để tạo thànhT3, nồng độ T3 trong tế bào tuyến yên tăng ức chế tiết TSH và ngược lại Vìvậy khi nồng độ T4 và T3 tăng ức chế bài tiết TSH từ tuyến yên và ngược lạikhi nồng độ T4 và T3 giảm kích thích làm tăng tiết TSH

Bài tiết TSH còn chịu ảnh hưởng bởi nồng độ TRH releasing hormon), là một 3-amino acid peptide được tổng hợp ở vùng dướiđồi (Hypothalamus) TRH được giải phóng vào hệ thống cửa, giữa vùng dưới

(thyrotropin-đồi và tuyến yên, gắn với receptor đặc hiệu ở tế bào thuỳ trước tuyến yên kíchthích làm tăng bài tiết TSH

Sự điều chỉnh chính xác việc tổng hợp và giải phóng TRH còn chưahoàn toàn biết rõ, mặc dù có vai trò của hormon giáp

Ngoài ra: khi bị lạnh hoặc bị stress T3, T4 được bài tiết nhiều Cơ chế tự

điều hoà: nồng độ ốt vô cơ cao trong tuyến giáp ức chế quá trình thu nhận

i-ốt vào tuyến giáp, làm giảm tổng hợp và giải phóng T3, T4

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH BASEDOW

1.2.1 Định nghĩa và dịch tễ bệnh Basedow

* Định nghĩa:

Basedow là một bệnh tự miễn, được đặc trưng bởi cường chức năngtuyến giáp do các kháng thể miễn dịch xuất hiện và lưu hành trong máu [1] ,.Cường giáp là hội chứng gây ra do tình trạng tăng quá mức hormone tuyếngiáp

Bệnh mang nhiều tên gọi khác nhau tuỳ từng châu lục: bệnh Graves(Graves’ disease), bệnh bướu giáp lồi mắt (Exophamic goiter), bệnh Basedow(Basedow’s disease), bệnh Parry (Parry’s disease), bệnh cường chức năngtuyến giáp do miễn dịch (immunogenic hyperthyroidism), bệnh cường chức năngtuyến giáp tự miễn (autoimmune hyperthyroidism)

Ở nước ta, bệnh Basedow thường được gọi là cường giáp do nguyênnhân tự miễn dịch

- Theo nghiên cứu Trần Thị Thanh Hóa năm 2002 thì tỷ lệ nữ/nam là 9/1,tuổi thường gặp 20 - 50 tuổi chủ yếu là độ tuổi lao động.

- Theo thống kê của Tạ Văn Bình và cộng sự năm 2003, tại Bệnh viện Nội tiếtTrung ương số người bệnh đến khám vì cường giáp chiếm 40%, trong đó tỷ lệ

nữ giới là 95% [3]

- Theo một số nghiên cứu trên thế giới, Bệnh Basedow là nguyên nhân phổbiến nhất của cường giáp tự miễn dịch trong thời kỳ mang thai, xảy ra ở 0,1%

- 1% (0,4% cường giáp lâm sàng và 0.6% cường giáp dưới lâm sàng) của tất

cả các trường hợp mang thai [7],[8]

1.2.2 TRAb và cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow

* TRAb (Thyroid receptor antibodies):

- Cấu tạo của TRAb đã được nghiên cứu rõ ràng, đó là một kháng thể đơn giá,bản chất là Gamaglobulin dạng IgG1 chỉ có ở người

- Có 3 loại cấu trúc TRAb và cũng có 3 cách gắn vào thụ thể khác nhau gâynên biểu hiện lâm sàng khác nhau:

+ TRSAb: có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng tổng hợp và giảiphóng hormon tuyến giáp;

+ TRBAb: ức chế hoạt động tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp; + TRNAb: không kích thích cũng không ức chế hoạt động tế bào tuyến giáp ,[24]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế gắn của các tự kháng thể TRAb lên thụ thể của TSH

- Nồng độ bình thường trong huyết thanh: 0,92 - 1,58 IU/l [3].

- Bình thường cơ thể không sinh ra kháng thể kháng thụ thể TSH, trong bệnhBasedow (và một số bệnh lý khác), sự xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSHgây kích thích tuyến giáp làm tăng tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giápgây các dấu hiệu cường giáp và triệu chứng đặc trưng của bệnh tự miễn nhưlồi mắt, phù niêm trước xương chày [14],[25]

- Khác với các kháng thể Tg-Ab, TPO-Ab là đa giá thì TRAb là kháng thểđơn giá Nên xét nghiệm TRAb đặc hiệu trong bệnh Basedow theo một sốnghiên cứu trên thế giới là 98% [26]

- Ngày nay phương pháp định lượng TRAb có nhiều phương pháp: miễn dịchhuỳnh quang, ELISA… nhưng phương pháp thụ cảm thể phóng xạ miễn dịch(RRA) được sử dụng rộng rãi trên thế giới

* Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow

Nguyên nhân của bệnh Basedow đã được chứng minh là do kháng thểkháng thụ thể TSH Nhưng tại sao lại sản sinh ra các kháng thể này và nguyênnhân trực tiếp sinh ra kháng thể này xuất hiện trong điều kiện nào vẫn là một câuhỏi chưa có lời giải Một số giả thuyết đã được đưa ra; ví dụ, người ta nhắc đếnvai trò của yếu tố di truyền trong những điều kiện môi trường nhất định, nhiễmtrùng, hút thuốc, mang thai, stress… đã làm bệnh phát sinh chẳng hạn ,[21],[25].Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ TRSAb/TRBAb, tỷ lệnày càng cao thì triệu chứng lâm sàng càng rõ và ngược lại

Trong sinh bệnh học của bệnh Graves - Basedow, sự thiếu hụt các tế bàolympho T ức chế đặc hiệu rất quan trọng Người ta coi đây là hậu quả của sựtương tác giữa yếu tố di truyền, cộng thêm các yếu tố môi trường thuận lợinhư như stress, mang thai, nhiễm khuẩn, hút thuốc , sẽ là nguyên nhân trựctiếp làm thay đổi về chức năng và số lượng tế bào lympho T hỗ trợ của cơquan tuyến giáp Các lympho T hỗ trợ đặc hiệu này khi có mặt kháng nguyênđặc hiệu, kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích thích

tuyến giáp (TRAb), đồng thời tế bào B cũng làm tăng bộc lộ kháng nguyêntuyến giáp Kết quả là các tế bào tuyến giáp trở thành các tế bào trình diệnkháng nguyên, vì vậy sẽ tham gia vào kích thích các tế bào lympho T hỗ trợđặc hiệu

Ở người da trắng bệnh Basedow có liên quan đến kháng nguyên HLA B8 và HLA - DR3, tuy nhiên ở mỗi chủng tộc có liên quan với HLA khácnhau ví dụ DR5 ở người Nhật, DR9 ở người Trung Quốc và DR5/DR8 ởngười Triều Tiên Người da trắng mang HLA - DR3 có nguy cơ bị Basedowcao gấp 7 lần người không mang kháng nguyên này ,,[28]

-Bệnh sinh của bệnh Basedow liên quan đến HLA - DR do gen điềukhiển Khuyết tật đặc hiệu ức chế chức năng tế bào T ức chế (T suppressor:Ts): Các yếu tố về môi trường như stress, mang thai, nhiễm trùng, chấnthương, thuốc… ức chế đặc hiệu tế bào Ts gây mất cân bằng hệ thống miễndịch của cơ thể tế bào T hỗ trợ (T helper: Th) được giải phóng Tế bào Th sảnxuất ra Interferon g (INF-g) kích thích gây trình diện kháng nguyên HLA -

DR lên bề mặt tế bào tuyến giáp Th cũng kích thích tế bào lympho B sảnxuất ra TSAb TSAb gắn cạnh tranh với TSH trên Receptor của TSH trênmàng tế bào tuyến giáp kích thích liên tục tổng hợp và giải phóng hormon vàomáu, làm tăng trình diện kháng nguyên giáp [38]

Hậu quả là tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên vàkích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý Ngoài ra,hormon giáp dư thừa tác động ức chế sự sinh sản tế bào Ts làm giảm số lượng

và chức năng của chúng làm cho quá trình miễn dịch nặng nề hơn

TRSAb đi qua được hàng rào rau thai, trong những trường hợp BN Basdowmang thai mà có nồng độ TRAb cao có thể đi qua nhau thai của người mẹ gây ảnhhưởng tới thai nhi cũng như trẻ sơ sinh sau này như: cường giáp hoặc suy giáp sơsinh thoáng qua…, tình trạng này chỉ kéo dài khi kháng thể còn lưu hành trongmáu [5],[6],[8],[25],[39]

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow ,[40]

1.2.4 Các xét nghiệm thăm dò chức năng tuyến giáp

* Định lượng hormon tuyến giáp:

Thường định lượng bộ ba TSH, FT4 (T4), T3 (FT3) nhằm đánh giá đầy

đủ chức năng tuyến giáp Hiện nay, có nhiều phương pháp định lượng trên thếgiới: ELISA, RIA, IRMA, điện hóa phát quang

a Định lượng miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay: RIA)

Nguyên lý: phương pháp định lượng phóng xạ (RIA) dự trên tính đặchiệu cao của phản ứng miễn dịch, trong đó chất cần định lượng đóng vai trò làkháng nguyên (KN) cùng với kháng nguyên đồng nhất về miễn dịch nhưng

được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ (KN*) liên kết với một kháng thể (KT)đặc hiệu để tạo thành các phức hợp (KN*-KT) và (KN-KT).

+ Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng tăng, thì lượng KN* gắn với KT tạoliên kết KT-KN*(B)càng giảm và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng tăng

+ Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng giảm, thì lượng KN* gắn với KTtạo KT-KN* (B) càng tăng và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng giảm

b Định lượng bằng phương pháp đo phóng xạ miễn dịch (Immunoradiometric assay: IRMA)

Nguyên lý: chất cần định lượng đóng vai trò kháng nguyên (KN) đượckết hợp với kháng thể tương ứng đã đánh dấu phóng xạ (KT*) Lượng khángthể đưa vào tương ứng luôn ở mức dự thừa để kết hợp được với tất cả khángnguyên tham gia phả ứng Kết quả là nếu lượng KN càng tăng thì phức hợp

KN - KT* (phần B) được tạo ra càng nhiều Hoạt độ phóng xạ của phần B tỷ

lệ thuận với nồng độ cần định lượng

c Định lượng bằng phương pháp ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)

Nguyên lý của ELISA chính là dựa vào tính đặc hiệu kháng nguyên kháng thể và gồm các bước cơ bản như sau:

-+ Kháng nguyên - antigen (KN) chưa biết được gắn trên một bề mặt;

+ Kháng thể - antibody (KT) biết trước được "rửa" qua bề mặt đó Kháng thểnày được gắn kết với enzyme;

+ Thêm vào một cơ chất (substance); enzyme sẽ biến đổi cơ chất này và tạotín hiệu có thể xác định được

+ Đối với các ELISA phát quang, ánh sáng sẽ được phát ra từ mẫu chứa

KN-KT Sự hiện diện của phức hợp KN-KT sẽ quyết định cường độ sáng phát ra

Với nguyên lý trên, ELISA giúp xác định sự có mặt hay không có mặtcũng như lượng KN trong mẫu nghiên cứu

d Điện hóa phát quang (ECL: Electrode Chemi Luminescence)

Nguyên lý: kỹ thuật sử dụng chất đánh dấu Ruthenium khởi phát từđiện chứ không phải từ phản ứng hóa học, vì vậy có khả năng phát hiện chất

có nồng độ thấp và cho kết quả rất nhanh chỉ trong vòng 18 - 20 phút Cáckháng thể (hoặc kháng nguyên) gắn biotin và chất đánh dấu ruthenium cùng

vi hạt phủ streptavidin được ủ trong hỗn hợp phản ứng Khi đặt một điện thếlên điện cực buồng đo, phức hợp ruthenium được kích hoạt và tín hiệu phátquang được hình thành Tín hiệu được đo và kết quả xét nghiệm được xácđịnh qua đường chuẩn xét nghiệm đã được thiết lập

Bảng 1.1 Giá trị bình thường của một số chỉ số hormon tuyến giáp, TSH

và TRAb của Labo bệnh viện Nội tiết Trung ương STT Chỉ số Đơn vị tính Giá trị bình thường

< 1,5 IU/l

Bảng 1.2 Nồng độ TRAb ở người bình thường theo một số tác giả

Bùi Thanh Huyền [43] IRR 0,22 - 3,94

Phan Huy Hà Vũ ELISA 83,2 ± 151,1 (không tính theo Lg)

Giá trị bình thường của TRAb còn phụ thuộc một số máy xét nghiệmkhác nhau với kỹ thuật khác nhau.

Ngày nay phương pháp định lượng TRAb có nhiều phương pháp miễndịch huỳnh quang, ELISA… nhưng phương pháp thụ cảm thể phóng xạ miễndịch (RRA) được sử dụng rộng rãi trên thế giới

b Thăm do hình thái tuyến giáp

* Siêu âm tuyến giáp, siêu âm thai [3],:

- Thường chỉ định siêu âm tuyến giáp để:

+ Đo thể tích tuyến giáp theo công thức của GuterKunst R:

V(ml/cm3) = 0.479 x chiều dày x chiều cao x chiều rộng

+ Xác định hình thái, mật độ nhân tuyến giáp, cấu trúc của nhân tuyến, từ đógiúp cho các nhà lâm sàng có những quyết định điều trị phù hợp

+ Xác định mật độ tuyến giáp: mật độ âm thường giảm trong Basedow, viêmgiáp bán cấp

* Siêu âm mạch tuyến giáp [3],[47]

- Mục đích: đánh giá tình trạng tăng tưới máu tuyến giáp, tăng các shunt giữađông - tĩnh mạch trong tuyến giáp

- Vị trí siêu âm: động mạch giáp trên và dưới thùy phải và trái

- Vận tốc đỉnh tâm thu - PSV (peak systolic velocity) đo tại vị trí cao nhất củasóng tâm thu Đơn vị tính: cm/s

- Vận tốc cuối tâm trương - EDV (end diastolic velocity) đo tại đoạn cuối tâmtrương, trước lúc xuất phát 1 sóng tâm thu tiếp theo Đơn vị tính: cm/s

- Vận tốc dòng chảy trung bình - MBF (mean blood flow) Vận tốc trung bìnhcủa dòng máu qua động mạch tuyến giáp trong một chu chuyển tim Đặtchương trình về mạch máu sau đó viền phổ tự động hoặc bằng tay sẽ cho kếtquả vận tốc dòng chảy trung bình Đơn vị tính: cm/s

- Chỉ số trở kháng mạch máu tuyến giáp - RI (resistive index) được tính bằngcông thức của Pourcelot: RI = (PSV - EDV) / PSV (Bình thường: <0,6)

- Chỉ số đập - PI (pulsatility index) được xác định bằng công thức củaGosling: PI = (PSV - EDV) / MBF

- Vs tăng > 9,8 cm/s (Vs = Velocity systolic: tốc độ dòng chảy thì tâm thu,bình thường < 9,8 cm/s)

- Vd tăng > 5 cm/s (Vd = Velocity diastolic: tốc độ dòng chảy thì tâm trương,bình thường < 5 cm/s)

- Số đốm mạch/1cm mặt cắt tăng > 2,5 đốm (Spot flat, bình thường ≤ 2)

Khi có sự thụ thai và làm tổ của trứng tại tử cung, cơ thể người phụ

nữ có những thay đổi sinh lý và nội tiết Đó là những thay đổi về hình thể bênngoài cũng như các cơ quan và thể dịch bên trong cơ thể đặc biệt là hormonesinh dục (estrogen, progesterone…) và xuất hiệt hormone nhau thai hCG Tất

cả những thay đổi đó có thể gây nên các dấu hiệu mà người ta gọi là triệuchứng thai nghén Thời kỳ thai nghén là 280 ngày (41 tuần) kể từ ngày đầutiên của kỳ kinh cuối cùng

1.3.2 Chẩn đoán xác định thai kỳ

- Tắt kinh: đáng tin cậy ở những phụ nữ kinh nguyệt đều, trong trường hợpcường giáp thì kinh nguyệt có thể không đều, BN phát hiện có thai tình có đikhám bệnh cường giáp

- Nghén: buồn nôn, nôn, tiết nước bọt, thay đổi khứu giác, vị giác, tiết niệu,thần kinh, tâm lý Các triệu chứng nghén thường mất hoặc giảm đi sau khi

thai được 12 tuần đến 14 tuần Triệu chứng của nghén phụ thuộc vào tìnhtrạng cường giáp, hormone sinh dục (estrogen, progesteron), hormnone nhauthai hCG.

- Thay đổi ở vú và da mặt, bụng: vú to lên nhanh, quầng vú và đầu vú thâmlại, nổi hạt Montgomery rõ Xuất hiện sắc tố ở da, mặt, bụng, rạn da, cóđường nâu ở bụng

- Bụng to lên: có thể khám thấy tử cung rõ nhất từ tuần thứ 14

- Cổ tử cung tím, tử cung to, mềm

- HCG (+): định tính băng que thử quickstick

- Siêu âm: nhìn thấy túi ối, âm vang thai, tim thai

- Tính tuổi thai theo cổ điển là dựa vào ngày đầu của kỳ kinh cuối đối với BNkinh nguyệt đều, khoảng 28 đến 32 ngày Nếu kinh nguyện không đều có thểtính tuổi thai qua các chỉ số đo trên siêu âm Dựa vào cách tính trên ta có thểtính được tuổi thai tương đối, và dự kiến ngày sinh

1.3.3 Thay đổi chức năng tuyến giáp khi mang thai

Thai nghén có một tác động sâu sắc đến cấu trúc tuyến giáp và chứcnăng tuyến giáp [6],[8],[48] Tuyến giáp tăng kích thước khoảng 10% trongquá trình mang thai ở sản phụ sống ở vùng được bổ sung iode và 20 - 40% tạicác khu vực thiếu hụt iốt Sự sản xuất của thyroxine (T4) và triiodothyronine(T3) tăng 50%, cùng với một sự gia tăng 50% nhu cầu cung cấp iode hàngngày Những thay đổi sinh lý này có thể gây suy giáp ở giai đoạn cuối củathai kỳ ở những sản phụ thiếu iode có tình trạng bình giáp trong thai kỳ đầu.Dưới tác động của hormone nhau thai của người (hCG=human chorionicgonadotropin), khoảng giới hạn nồng độ thyrotropin (TSH) bị giảm trong suốtthai kỳ với nồng độ TSH thấp hơn bình thường trong thai kỳ đầu được xácđịnh và giới hạn trên TSH huyết thanh là 2,5 µIU/l [7]

Khoảng 10 - 20% của sản phụ trong thai kỳ đầu có kháng thể khángperoxidase tuyến giáp (TPOab) hoặc kháng thể kháng thyroglobulin (Tgab)

dương tính và bình giáp Khoảng 16% sản phụ bình giáp và có kháng thểkháng TPO hoặc kháng thể Tg dương tính trong thai kỳ đầu sẽ phát triển TSHhuyết thanh vượt quá 4,0 µIU/l trong thai kỳ thứ ba, và 33 - 50% sản phụ cókháng thể TPO hoặc TgAb dương tính trong thai kỳ đầu sẽ phát triển viêmtuyến giáp sau sinh [8].

Về bản chất, mang thai là một stress cho tuyến giáp, gây suy giáp ở sảnphụ có dự trữ hormone giáp hạn chế hoặc thiếu hụt iode, và viêm tuyến giápsau khi sinh ở phụ nữ có bệnh Hashimoto tiềm ẩn có tình trạng bình giáptrước khi thụ thai [25],[30]

Thông tin liên quan đến sự tương tác giữa tuyến giáp và mang thai/thờigian sau khi sinh được cập nhật với một tốc độ nhanh chóng Chỉ mới gần đâynồng độ TSH là 2,5 µIU/l được chấp nhận có giới hạn trên của mức bìnhthường của TSH của sản phụ trong thai kỳ đầu tiên [19] Điều này có ý nghĩaquan trọng liên quan đến giải thích của lý thuyết cũng như tác động quantrọng cho việc chẩn đoán lâm sàng của suy giáp Mặc dù người ta chấp nhậnsuy giáp và cường giáp thật sự có một tác động có hại trên thai kỳ, các nghiêncứu hiện nay cũng đang tập trung vào các tác động tiềm năng của cường giáp

và suy giáp dưới lâm sàng trên sức khỏe bà mẹ và thai nhi, sự kết hợp giữasẩy thai và sinh non ở phụ nữ bình giáp nhưng kháng thể TPO và/ hoặc khángthể kháng Tg dương tính, và tần suất và tác động phổ biến và lâu dài của viêmtuyến giáp sau sinh Gần đây, một nghiên cứu tiến cứu tình cờ đã bắt đầu cho

ra các dữ liệu cần thiết về tác động của điều trị bệnh tuyến giáp trên người

mẹ, thai nhi, và trí tuệ trong tương lai của đứa trẻ

Để đáp ứng những thách thức do nhu cầu gia tăng trao đổi chất trongthời kỳ mang thai, tuyến giáp điều chỉnh thông qua những thay đổi trong tiếtkiệm hormone tuyến giáp và trong điều hòa của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyếngiáp Do đó, kết quả kiểm tra chức năng tuyến giáp của sản phụ mạnh khỏe có

sự khác biệt từ những người phụ nữ không mang thai khỏe mạnh Điều này

đòi hỏi cụ thể cho việc mang thai và lý tưởng nhất là khoảng thời gian mỗi batháng và tốt nhất là kiểm tra chức năng tuyến giáp đặc biệt TSH và T4 (FT4)

Sau khi thụ thai, Nồng độ T4 toàn phần (TT4) và T4 binding globulin(TBG) tăng ở tuần lễ thứ 6-8 và duy trì ở mức cao cho đến khi sinh Tác dụnghướng giáp (Thyrotropic) của hCG gây giảm TSH huyết thanh trong thai kỳđầu [49] Vì vậy, trong thời kỳ mang thai, phụ nữ có nồng độ TSH huyếtthanh thấp hơn so với trước khi mang thai, và nồng độ TSH thấp hơn giới hạnthấp kinh điển 0,4 µIU/l

Hầu hết các nghiên cứu cũng báo cáo giảm đáng kể nồng độ FT4 huyếtthanh với sự tiến triển của thai kỳ Đo FT4 huyết thanh ở phụ nữ mang thai rấtphức tạp do TBG gia tăng và giảm nồng độ albumin có thể dẫn đến xétnghiệm miễn dịch là không đáng tin cậy Vì vậy, các phương pháp phân tíchđược sử dụng để phân tích FT4 huyết thanh nên được xem xét

1.3.4 Thay đổi TSH khi mang thai

Có bằng chứng thuyết phục về lý thuyết khoảng tham chiếu của TSHthấp hơn trong suốt thai kỳ, tức là, cả hai giới hạn thấp và giới hạn trên bìnhthường của TSH huyết thanh giảm lần lượt khoảng 0,1 - 0,2 µIU/l và 1,0 µIU/

l, so với các tài liệu tham khảo TSH từ 0,4 - 4,0 µIU/l ở phụ nữ không mangthai [50] Giảm TSH huyết thanh lớn nhất được quan sát thấy trong thai kỳđầu và thoáng qua, dường như liên quan đến nồng độ hCG, cao nhất tronggiai đoạn sớm thai kỳ

Bảng 1.3 Nồng độ TSH huyết thanh ở các nghiên cứu trên các sản phụ

(0,09-2,83)

1,02(0,20-2,79)

1,14(0,31-2,90)Panesar và CS 0,8

(0,03-2,30)

1,10(0,03-3,10)

1,30(0,13-3,50)

Soldin và CS 0,98

(0,24-2,99)

1,09 (0,46-2,95)

1,20 (0,43-2,78)Bocos-Terraz

và CS

0,92(0,03-2,65)

1,12(0,12-2,64)

1,29(0,23-3,56)Marwaha và CS 2,1

(0,60-5,00)

2,40(0,43-5,78)

2,10(0,74-5,70) Các giá trị TSH trung bình trong ba quý thai kỳ trong bảng 2 là hoàntoàn như nhau, ngoại trừ nghiên cứu của Marwaha và cộng sự không giảithích lý do Nồng độ TSH huyết thanh và phạm vi tham chiếu của nó dần dầntăng lên trong quý thai thứ hai và thứ ba, nhưng cần lưu ý rằng khoảng thamchiếu TSH vẫn còn thấp hơn so với phụ nữ không mang thai Do nồng độhCG cao trong đa thai (multiple pregnancies) nhiều hơn trong đơn thai(singleton pregnancies), sự thay đổi đi xuống trong khoảng TSH tham chiếulớn hơn trong thai đôi so với đơn thai [49]

Trong một nghiên cứu 63 phụ nữ có nồng độ hCG > 200.000 IU/l, TSH

đã bị ức chế (<0,2 µIU/l) trong 67% phụ nữ, và trong 100% phụ nữ nếu nồng

độ hCG > 400.000 IU/l

Trong một tỷ lệ phần trăm nhỏ phụ nữ có TSH có thể bị ức chế (<0,01µIU/l) nhưng biểu hiện thai kỳ còn bình thường Có sự khác biệt nhỏ về nồng

độ huyết thanh TSH giữa các chủng tộc Phụ nữ da đen và châu Á có giá trịTSH trung bình 0,4 µIU/l thấp hơn so với phụ nữ da trắng Những khác biệtnày vẫn tồn tại trong thời kỳ mang thai Phụ nữ mang thai ở Marốc, Thổ Nhĩ

Kỳ, hoặc Surinamese gốc cư trú tại Hà Lan, TSH khoảng 0,2 - 0,3 µIU/l thấphơn so với phụ nữ Hà Lan trong suốt thai kỳ [8],[31]

Các phạm vi TSH tham chiếu có khác nhau chút ít tùy thuộc vào sựkhác biệt giữa các phương pháp phân tích Cường giáp dưới lâm sàng khôngliên quan tiên lượng thai kỳ, do vậy, một giá trị TSH trong vòng phát hiệnkhông có ý nghĩa lâm sàng

Bình thường nồng độ TSH huyết thanh giảm trong quý đầu thai kỳ như

là một đáp ứng sinh lý tác động kích thích của hCG trên các thụ thể TSH vớimột ngưỡng hCG cao điểm từ tuần thai thứ 7 đến tuần 11 Nồng độ TSHhuyết thanh bình thường có thể thấp đến 0,03 µIU/l (hoặc thậm chí không thểphát hiện) với giới hạn trên 2,5 µIU/l trong quý thai kỳ đầu tiên và 3,0 µIU/ltrong quý thai kỳ thứ hai và thứ ba Bất kỳ nồng độ TSH huyết thanh dướibình thường cần phải đánh giá kết hợp với FT4 huyết thanh Việc chẩn đoáncủa cường giáp lâm sàng được khẳng định khi có sự hiện diện của một sự ứcchế hoặc không thể phát hiện TSH huyết thanh và FT4 tăng cao

1.3.5 Vai trò TRAb trong đánh giá thai phụ cường giáp Graves

Nguy cơ thai nhi ở các phụ nữ bị cường giáp đang tiến triển và nguy cơcủa người được điều trị triệt để là: cường giáp thai nhi, cường giáp sơ sinh,suy giáp thai nhi… Nồng độ cao của TRAb huyết thanh từ 22 đến 26 tuần lànguy cơ cường giáp của thai nhi hoặc trẻ sơ sinh [7],[8]

TRAb có mặt ở trên 95% BN bị cường giáp tiến triển Graves và chuẩn

độ cao có thể kéo dài sau điều trị triệt căn

Chỉ định cho test TRAb trong bệnh Graves 'bao gồm:

- Mẹ cường giáp đang tiến triển

- Tiền sử trước đó của điều trị bằng iod phóng xạ

- Tiền sử trước đây sinh ra một trẻ sơ sinh với cường giáp

- Cắt giảm giáp để điều trị cường giáp thai kỳ

Nồng độ kháng thể giảm dần theo tiến triển của thai kỳ Tỷ lệ cườnggiáp của thai nhi và trẻ sơ sinh là giữa 1% và 5% của tất cả các phụ nữ có tiền

sử cường giáp hoặc cường giáp đang hoạt động và phối hợp với gia tăng tỉ lệ

dị tật và tử vong ở thai nhi và trẻ sơ sinh nếu không được nhận biết và chưađược điều trị

Xác định TRAb huyết thanh của thai tuần 24 - 28 giúp phát hiện cácthai kỳ có nguy cơ Một giá trị hơn gấp ba lần giới hạn trên của mức bình

thường là một dấu hiệu theo dõi chặt chẽ cho thai nhi, với sự cộng tác của mộtbác sĩ sản khoa và sơ sinh là tối ưu Một số bác sĩ lâm sàng khuyến cáo thựchiện các kiểm tra trong quý đầu tiên và nếu tăng cao thì phải kiểm tra lại ởtuổi thai 22 - 26 tuần, trong khi những người khác chỉ cẩn xác định duy nhất ởtuổi thai 24 - 28 tuần bởi vì sự suy giảm bình thường của nồng độ kháng thểbắt đầu vào khoảng 20 tuần thai nghén Vì thế, nếu bệnh nhân có tiền sử hoặchiện diện của Graves, xác định TRAb huyết thanh nên được lấy ở tuổi thai 20

- 24 tuần (mức B-USPSTF)

1.3.6 Lâm sàng của bệnh Basedow ở người mang thai

Triệu chứng lâm sàng của bệnh Basedow rất đa dạng và phong phú, đặcbiệt ở BN mang thai thì các triệu chứng của thai nghén nặng nề và làm chocác triệu chứng của bệnh Basedow nặng hơn gây cho chúng ta chẩn đoán xácđịnh bệnh nhiều khi rất khó [5],[6],[46]

* Các triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng dễ xúc cảm, sợ nóng, nóng nảy, đổ mồ hôi, ăn kém hoặcngược lại ăn khỏe cũng có thể gặp trong thai kỳ bình thường, mặc dù thainghén thường tăng cân nhưng giảm cân cũng không hiếm gặp ở quý đầu nhất

là nếu BN nôn nhiều

* Bướu giáp

Là triệu chứng hầu như bao giờ cũng có và có ở các mức độ khác nhau.Tuy nhiên, độ to của bướu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh, có thểnghe thấy tiếng thổi tại bướu Về độ to của bướu có nhiều cách phân độ khácnhau, nhưng thông dụng hơn là cách phân độ theo tổ chức Y tế thế giới (WHO)năm 1979 và được sửa bởi WHO/UNICEP/IDD năm 1992 như sau:

Bảng 1.4 Phân độ bướu cổ theo WHO/UNICEP/IDD [12],[21],

Độ Đặc điểm

0 Không có bướu giáp

Ia Mỗi thùy tuyến giáp to hơn đốt 1 ngón tay cái của người được

khám/ BN, sờ nắn được

Ib Khi ngửa đầu ra sau tối đa, nhìn thấy tuyến giáp to

II Tuyến giáp to, nhìn thấy khi đầu ở tư thế bình thường và ở gầnIII Bướu giáp rất lớn nhìn thấy từ xa, bướu lớn làm biến dạng cổ

* Dấu hiệu tim mạch :

Nhịp tim nhanh xuất hiện tương đối sớm có khi là biểu hiện đầu tiên củabệnh và hầu như bao giờ cũng có hồi hộp, đánh trống ngực…

Nhịp tim nhanh thường xuyên với tần số > 90 chu kỳ/phút, ngay cả khinghỉ ngơi, lúc gắng sức hoặc xúc cảm tim đập nhanh hơn Nghe tim có thểthấy tiếng thổi tâm thu cơ năng

Tuy nhiên sản phụ bình thường mạch thường không tăng quá 100lần/phút Ở BN Basedow mang thai triệu chứng tim mạch nặng nề hơn

Huyết áp: Huyết áp tâm thu tăng, huyết áp tâm trương không tăng

Mạch đập mạnh nhất là các mạch máu lớn có thể sờ thấy rõ, gọi là dấuhiệu mạch kích động

* Phù niêm trước xương chày

Triệu chứng hiếm gặp, nên thường hay bị bỏ qua [2]

* Bệnh lý của mắt :

Cũng là dấu hiệu cơ bản của bệnh Basedow Trong Basedow biểu hiện

bằng mắt long lanh, sụp mi, hay lồi mắt Mắt lồi trong bệnh Basedow thườnggặp trong 20% - 30% các trường hợp, thường lồi cả 2 bên có khi chỉ lồi mộtbên Tuy nhiên, nhiều trường hợp Basedow không có bị lồi mắt

Phân độ lồi mắt của bệnh Basdow: dùng phân loại NOSPECS của Hiệphội Tuyến giáp Mỹ (American thyroid Association 1969)

Bảng 1.5 Phân độ tổn thường mắt theo NOSPECS

Tổn thương phần mềm - tổn thương kết mạc và phù mi,phù kết mạc, chảy nước mắt, cảm giác có vật lạ ở mắt, sợánh sáng.

3 Protrusion Lồi mắt quá 3 mm so với giá trị bình thường - đo bằng

thước Hertel

4 Extracular

Tổn thương cơ vận nhãn: cơ thẳng dưới (inferior rectus),

cơ thẳng giữa (medial rectus): vận nhãn bị hạn chế, thị lực

bị rối loạn hoặc song thị

5 Cornea Tổn thương giác mạc - đục giác mạc, loét giác mạc vì

3 lần Các triệu chứng khó phân biệt với hội chứng nghén

* Thần kinh, cơ, tinh thần

Là các triệu chứng sớm của bệnh Basedow, BN thường nổi nóng, giận

dữ, tính tình thay đổi, cáu gắt, lo lắng đây cũng là những triệu chứng củahội chứng nghén trên lâm sàng hay gặp [1], [6], [46]

Run tay biên độ nhỏ, tần số nhanh, có thể run cả đầu lưỡi, môi, chân.Tăng lên khi tập trung

Đôi khi có thể gặp liệt thần kinh cơ do hạ Kali máu, bệnh lý não donhiễm độc hormone giáp, có thể có các triệu chứng đau đầu, chóng mặt, sợánh sáng, rối loạn giấc ngủ… các triệu chứng này cũng khó phân biệt rõ ràngvới hội chứng nghén ở BN mang thai bình thường.

* Thay đổi trên da

Xuất hiện sắc tố trên da mặt, bụng, xạm da, có đường nâu ở bụng, vú to

lên nhanh, đầu vú và quầng vú thâm lại nổi hạt Montgomery

* Khám chiều cao tử cung: khám thấy chiều cao tử cung ở tuần thứ 14.

1.3.7 Nguy cơ đối với mẹ và con ở bệnh nhân Basedow mang thai

* Với thai nhi:

Nguy cơ thai nhi ở các phụ nữ bị cường giáp Basedow đang tiến triển

và nguy cơ của người được điều trị triệt để là [6],[8],[32]:

- Nhịp tim thai nhi nhanh (> 160 lần/phút), có thể có rối loạn nhịp tim

- Suy tim, suy thai

- Cường giáp thai nhi

- Cường giáp sơ sinh

- Suy giáp thai nhi

- Suy giáp sơ sinh

- Suy giáp trung ương

- Sẩy thai

- Sinh non

- Cân nặng khi sinh thấp

- Thai lưu, dị tật thai nhi

- Tuổi xương triến triển, phát triển kém

- Trẻ chậm phát triển tâm thần, vận động, thể chất sau này

* Với thai phụ:

- Bệnh mắt ác tính: lồi mắt, loét giác mạc, viêm thần kinh thị giác, mù…

- Rối loạn nhịp tim: ngoại tâm thu, rung nhĩ, bloc nhĩ thất…

- Tăng nguy cơ phẫu thuật lúc chuyển dạ [6],[8],[32]:.

1.3.8 Chẩn đoán xác định bệnh nhân Basdow mang thai

Để chẩn đoán bệnh Basedow mang thai dựa vào một số triệu chứng lâmsàng và cận lâm sàng chính sau ,,[52]:

- Bướu giáp lan tỏa, mật độ mềm, nghe có tiếng thổi tại tuyến

- Nhịp tim nhanh thường xuyên, thường xuyên > 100 ck/phút kể cả khi nghỉngơi, tăng lên khi gắng sức

- Bệnh lý mắt; co kéo cơ mi, lồi mắt theo phân độ NOSPEC

- Các triệu chứng rối loạn thần kinh, run tay biên độ nhỏ tần số nhanh…

- Tắt kinh đối với BN kinh nguyệt đều

- Hội chứng nghén: 3 tháng đầu thì các triệu chứng nghén thường nặng nề, hết 3tháng đầu các triệu chứng nghén sẽ giảm và hết ở những tháng tiếp theo

- Các xét nghiện cận lâm sàng: định lượng hormone tuyến giáp (T3, FT4),hormone tuyến yên TSH, TRAb, HCG, siêu âm tuyến giáp, siêu âm mạchtuyến giáp, điện tâm đồ, siêu âm thai

Chẩn đoán hội chứng cường giáp do thai (gestational hyperthyroidism) :khi nồng độ TSH huyết thanh thấp hoặc không định lượng được và nồng độFT4 huyết thanh cao, chẩn đoán phân biệt trong đa số trường hợp là giữacường giáp Graves và cường giáp thai kỳ Trong cả hai trường hợp, biểu hiệnlâm sàng phổ biến bao gồm hồi hộp, lo âu, run tay và kém chịu nóng Hỏibệnh sử và khám lâm sàng cẩn thận rất quan trọng trong việc tìm kiếm bệnh

nguyên Sản phụ không có tiền sử về bệnh tuyến giáp trước đó và không códấu hiệu lâm sàng của bệnh Graves (bướu cổ, bệnh mắt nội tiết) cần ưu tiênchẩn đoán cường giáp thai kỳ Trong tình huống nghi ngờ chẩn đoán lâmsàng, cần xác định bằng TRAb.

Nồng độ hormone tuyến giáp và tuyến yên TSH ở người bình thường vàphụ nữ mang thai 3 tháng đầu:

Bảng 1.6 Nồng độ FT3, FT4, TSH ở phụ nữ mang thai theo các tác giả

Tác giả FT3 (pmol/l) FT4 (pmol/l) TSH (µIU/ml)

Bảng 1.7 Nồng độ FT4, TSH bình thường theo một số tác giả

1.3.9 Chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân cường giáp khác

* Các nguyên nhân tại tuyến giáp :

- Viêm giáp mạn giai đoạn cường giáp

- Bướu đa/đơn nhân độc

- Viêm giáp bán cấp

* Ngoài tuyến giáp :

- Cường giáp do bệnh lý tuyến yên

- Nguyên nhân nhiễm độc giáp thường gặp hơn so với bệnh Graves trong thờigian mang thai là hội chứng cường giáp do thai ,, (gestationalhyperthyroidism syndrome), được xác định là cường giáp thoáng qua, giới

hạn trong nửa thời kỳ đầu của thai kỳ được đặc trưng bởi sự gia tăng FT4hoặc TT4 và nồng độ TSH huyết thanh bị ức chế hoặc không định lượng được

và không có sự hiện diện các dấu chỉ điểm huyết thanh của bệnh tự miễntuyến giáp Hội chứng cường giáp do thai được chẩn đoán 1-3% của ngườimang thai, tùy thuộc vào vùng địa lý, và thứ phát do tăng nồng độ hCG Hộichứng này có thể được kết hợp với chứng ốm nghén (hyperemesisgravidarum), được đặc trưng với buồn nôn và ói mửa nghiêm trọng trong giaiđoạn sớm của thai kỳ, với giảm cân hơn 5%, mất nước, và xuất hiện cetonniệu Chứng ốm nghén xảy ra trong 0,5 - 10 thai phụ trên 1000 phụ nữ mangthai Các điều kiện khác liên quan với nhiễm độc giáp do hCG bao gồm đathai, thai trứng (hydatidiform mole) hoặc ung thư biểu mô rau thai(choriocarcinoma) Hầu hết các trường hợp hiện nay có tăng nồng độ hCGhuyết thanh đáng kể Ngoài ra một sự đột biến thụ thể TSH dẫn đến tăng nhạycảm chức năng đối với hCG cũng đã được ghi nhận là một nguyên nhân hiếmgặp của cường giáp trong thai kỳ…

Để phân biệt cường giáp do Basedow và cường giáp do thai:

- Trong cả hai trường hợp, biểu hiện lâm sàng phổ biến bao gồm hồi hộp, lo

âu, run tay, nóng bức, ăn không ngon, sút cân, mất nước…

- Một hỏi bệnh sử và khám lâm sàng cẩn thận vô cùng quan trọng trong việctìm kiếm căn nguyên Những phát hiện không có tiền sử về bệnh tuyến giáptrước đó và không có dấu hiệu lâm sàng của bệnh Graves (bướu cổ, bệnh mắtnội tiết) ưu thế chẩn đoán cường giáp thai kỳ

- Định lượng nồng độ TSH huyết thanh không phát hiện được hoặc rất thấp vàFT4 huyết thanh cao, chẩn đoán phân biệt trong đa số trường hợp là giữacường giáp Basedow và cường giáp thai kỳ Trong tình huống đó các triệuchứng lâm sàng và xét nghiện FT4, TSH nghi ngờ, chỉ định xét nghiệm TRAb

để phân biệt, nếu TRAb bình thường có thể loại trừ cường giáp tự miễn.Trong sự hiện diện của một bướu giáp nhân, huyết thanh T3 toàn phần (TT3)

xác định là hữu ích trong việc thăm dò khả năng của hội chứng “nhiễm độcT3” Xác định T3 toàn phần cũng có thể có lợi ích trong việc chẩn đoánnhiễm độc giáp T3 gây ra bởi bệnh Graves.

1.3.10 Điều trị bệnh nhân Basedow mang thai

* Vấn đề điều trị bệnh Basedow trên bệnh nhân mang thai

Theo các khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ năm 2011 thìphương pháp điều trị nội khoa là lựa chọn duy nhất cho BN Basedow mangthai 3 tháng đầu: Thuốc chính được sử dụng là thuốc kháng giáp trạng tổnghợp Propylthiouracil (PTU) được ưu tiên, nếu có tác dụng phụ như nhiễm độcgan, hạ bạch cầu hạt… thì nên xem xét chuyển sang dùng Carbimazol,Methimazol, liều dùng vừa đủ để kiểm soát hội chứng cường giáp Nếu khôngkiểm soát được tình trạng cường giáp vẫn có thể tăng liều cao hơn Nên điềuchỉnh liều sau 4 tuần để duy trì nồng độ FT4 ở gần giới hạn trên của bìnhthường Liều cần thiết thường giảm ở giai đoạn sau của thai kỳ Cần lưu ýtránh điều trị quá liều vì PTU đi qua nhau thai và có thể gây suy giáp ở thai.Atenolol liều 25 đến 50 mg hàng ngày, trong vài ngày đầu, có thể được dùng

để giảm triệu chứng cường giáp trong khi đợi PTU có tác dụng, không nêndùng lâu dài vì có thể gây nên chậm nhịp tim của mẹ và thai nhi

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp Propylthiouracil(PTU) là ngăn cản sự tổng hợp hormone tuyến giáp ở nhiều khâu như: ngăn

sự iod hữu cơ hóa, tức là gắn iod vào thyroglobulin, ngăn sự hình thành và kếthợp của MIT, DIT, ngăn sự chuyển T4 thành T3 ở ngoại vi [1],[57]

PTU gắn với protein mạnh hơn, vì vậy nó thấm qua nhau thai ít hơn cácthuốc kháng giáp trạng tổng hợp khác, nên được khuyên dùng cho BNBasedow khi có thai [5]

* Điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp ở BN Basedow mang thai

a Chỉ định:

- Hội chứng cường giáp rõ trên lâm sàng

- Hormone tuyến giáp, TRAb tăng cao.

- Và/hoặc nhịp tim BN nhanh > 100 lần/phút

- Và/hoặc nhịp tim thai nhanh > 180 lần/ phút trên siêu âm

Theo dõi tình trạng cường giáp và nồng độ hormone tuyến giáp 1 tháng 1lần để điều chỉnh liều thuốc kháng giáp nhằm tránh quá liều PTU có thể gâysuy giáp thai nhi [1],

b Chống chỉ định của thuốc:

- Gây nhiễm độc gan như tăng men gan,

- Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu hạt hoặc tuyệt lạp bạch cầu (đặc biệt làbạch cầu trung tính)…

- Dị ứng thuốc như ngứa, nổi mày đay…

Vấn đề điều trị thuốc chẹn beta giao cảm: theo khuyến cáo của Hiệphội Tuyến giáp Hoa kỳ năm 2011: có thể dùng thuốc ức chế beta nhưpropranolol 20 - 40 mg mỗi 6 - 8 giờ hoặc Atenolol liều 25 đến 50 mg hàngngày, trong vài ngày đầu để kiểm soát triệu chứng cường giáp, chờ thuốckháng giáp trạng tổng hợp có tác dụng Liều lượng cần giảm theo lâm sàng vàxét nghiện hormone tuyến giáp, phần lớn các trường hợp có thể ngừng thuốcsau 2 - 6 tuần Điều trị lâu dài với thuốc chẹn beta có liên quan tới chậm pháttriển thai nhi trong tử cung, chậm tim thai và hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh…

* Vấn đề ngừng thuốc trong giai đoạn mang thai ở BN Basedow :

Trong quá trình điều trị BN mang thai, vấn đề sử dụng thuốc kháng giáptrạng tổng hợp đã được đề cập ở phần trên, với mục đích là dùng liều thấpnhất có thể để kiểm soát triệu chứng cường giáp và đưa FT4 về giới hạn trêncủa giá trị bình thường, tránh ảnh hưởng tới sự phát triển của thai như suygiáp thai nhi hoặc cường giáp thai nhi.

Xem xét ngừng thuốc khi mang thai Ở BN có Basedow đang điều trịhoặc điều trị đã bình giáp phát hiện mang thai có thể ngường thuốc và theodõi chức năng tuyến giáp 2 - 4 tuần/lần để đánh giá là có tiếp tục điều trị hayvẫn ngừng thuốc để theo dõi Đối với trường hợp đang cường giáp hoặc pháthiện Basedow cùng với phát hiện có thai thì chỉ định dùng thuốc kháng giáptrạng tổng hợp, theo khuyến cáo của ATA khuyên dùng PTU, theo dõi chứcnăng tuyến giáp 4 - 6 tuần/lần và TRAb để đánh giáp liệu trình điều trị tiếp

1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NƯỚC NGOÀI

VỀ BỆNH NHÂN BASEDOW MANG THAI

1.4.1 Trong nước

Nghiên cứu về nồng độ TRAb ở những người mang thai bình thườngcũng như mang thai trong một số bệnh lý như Basedow, bệnh tuyến giáp tựmiễn ở trong nước hiện tại chưa có nghiên cứu nào đánh giá, chỉ có một sốnghiên cứu về Basedow ở BN bình thường không mang thai gần đây như:

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm về TRAb ở BN Basedow trước và sau điều trị I 131 của Bùi Thanh Huyền và Nghiên cứu các tự kháng thể ở BN Basedow

giai đoạn nhiễm độc giáp điều trị bằng kháng giáp trạng tổng hợp PTU của

Ngô Thị Phượng …

1.4.2 Trên thế giới

Kháng thể kháng receptor TSH là một tự kháng thể đặc hiệu cho bệnhtuyến giáp tự miễn đặc biệt là bệnh Basedow đã được nhiều tác giả quan tâmnghiên cứu

Nhiều nghiên cứu cho thấy TRAb có vai trò quan trọng trong cơ chếbệnh sinh của bệnh Basedow Ngày nay các nghiên cứu đã chứng minh đượcTRAb là một kháng thể đặc hiệu cho bệnh Basedow Việc định lượng cáckháng thể kháng lại receptor dành cho TSH đã đem lại những thông tin giá trịcho chẩn đoán, tiên lượng bệnh Basedow đặc biệt là ở những BN Basedowmang thai

Morris J, và CS (2000) cho rằng nguyên nhân gây bệnh Basedow là do

sự có mặt của các tự kháng thể kháng lại receptor TSH Có thể sử dụng TRAb

để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh tuyến giáp khác như bướu nhân độc,viêm giáp bán cấp, viêm giáp mạn, nhiễm độc giáp do iod Nhưng TRAbtrong nhiều trường hợp lại không cần thiết để giúp chẩn đoán vì các dấu hiệulâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng đã đủ cho quá trình chẩn đoán Dovậy, TRAb rất có giá trị cho quá trình theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị.Các tác giả cũng nhận thấy TRAb (+) trong thời kỳ mang thai là dấu hiệunguy cơ đối với thai nhi Việc định lượng TRAb ở các thời kỳ thai nghén: 3tháng đầu, 3 tháng giữa, 3 tháng cuối của thời kỳ thai nghén ở BN Basedow

sẽ giúp chúng ta có thể theo dõi và xử trí kịp thời những rối loạn tuyến giápcủa thai nhi

Peter L, và cs (2009) [31] đã theo dõi 2 trường hợp lâm sàng BNBasedow mang thai:

Trường hợp 1: một phụ nữ 29 tuổi được chẩn đoán Basedow từ năm 13tuổi, điều trị nội khoa tái phát nhiều lần Trong thai kỳ không biến chứng,hiện tại BN đang dùng PTU 100mg x 4 lần/ngày và chức năng tuyến giáp BNbình giáp BN mang thai ở tuần 19 + 4 ngày BN được làm siêu âm thai nhi đãnghi ngờ thai nhi có bướu cổ và BN được siêu âm lại ở tuần 23 thấy có bướu

cổ ở thai nhi khá lớn (7ml) BN đã được chỉ định lấy máu dây rốn để xétnghiệm (tuần 23), kết quả cho thấy TSH huyết thanh bào thai là 200 µIU/l(trong khi đó giá trị TSH bình thường ở tuần 20 thai kỳ khoảng 3 – 4 µIU/l),

TSH huyết thanh của mẹ là 2,5 (bình thường là 0,3 - 4,5 µIU/l), FT4 là 75nmol/l (bình thường 90 - 210 nmol/l) T3 là 2,7 nmol/l (1,8 - 4,0 nmol/l) vàthai phụ được làm siêu âm tuyến giáp: kết quả thu được là thể tích tuyến giáp

là 171 ml, có tăng tốc độ dòng chảy và tăng đốm mạch tại tuyến giáp, xétnghiệm TRAb ở giá trị bình thường Thời kỳ này thai nhi được bổ sung bằngL-T4 (50 - 100 mg) qua đường nước ối của bà mẹ 4 lần/tháng Tiếp đó, liềukháng giáp trạng tổng hợp của mẹ được giảm xuống: liều PTU 50 mg/ngày vàkhi thai phụ ở tuần 32 được chỉ định dừng PTU Đến tuần 32, xét nghiệmnồng độ TSH huyết thanh của mẹ là 0,3 µIU/l, FT4 là 143 nmol/l, T3 là 3,5nmol/l và thể tích tuyến giáp của thai phụ giảm xuống còn 127 ml Siêu âmthai, không thấy tuyến giáp của thai nhi và BN đã sinh con ở tuần 40, TSHhuyết thanh dây rốn bình thường (5,4 µIU/l) và TSH huyết thanh ở trẻ sơ sinhvào ngày thứ 5 là 3,0 µIU/l, 4 tháng sau khi sinh BN tái khám triệu chứng lâmsàng và xét nghiệm là cường giáp Basedow và xét nghiệm TRAb tăng lên 26IU/l BN được điều trị nội khoa ổn định sau đó phẫu thuật cắt gần toàn bộtuyến giáp

Trường hợp 2: một phụ nữ 29 tuổi Basedow mới phát hiện mang thai 19tuần, điều trị PTU liều khởi đầu 300 mg/ngày chia 3 lần và propranolon40mg/ngày điều trị ổn định về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm Ở tuần 29,TSH và FT4 nằm trong giới hạn bình thường, BN đang tự ngừng thuốc khánggiáp trạng tổng hợp, các triệu chứng cường giáp lại xảy ra sau vài tuần Ởtuần thứ 32, sau 1 tuần điều trị liều PTU 150 mg/ngày xét nghiệm: FT4 là30,7 pmol/l (10 - 26 pmol/l), FT3 là 22,9 pmol/l (3 - 7 pmol/l), và TSH là <0,05 µIU/l (0,5 - 4,8 µIU/l) TRAb của mẹ là 99 µIU/l (< 10 µIU/l) và cáctriệu chứng lâm sàng nặng nề hơn Liều PTU được tăng lên 300 mg/ngày chia

3 lần và giảm liều PTU sau đó dao động khoảng 50 - 100 mg/ngày theo mức

độ T3 và FT4 Siêu âm thai thấy tuyến giáp thai nhi bình thường, nhưng đếntuần 33 siêu âm lại thấy tuyến giáp thai nhi tăng lên 40 x 17 mm (dài x rộng),

một tuần tiếp sau siêu âm lại, tuyến giáp thai nhi to lên, nở rộng cột sống cổ,nhịp tim thai là 142 ck/phút và xét nghiệm máu dây rốn đã được chỉ định:TSH 4,3 µIU/l (bình thường so với tuổi thai), FT4 là 5,4 pmol/l, FT3 là 3,1pmol/l, TRAb là 60 IU/l Xét nghiệm máu thai phụ: TSH <0,05 µIU/l, FT4 là5,4 pmol/l, FT3 là 7,9 pmol/l, TRAb là 120 IU/l Lúc này liều thuốc PTU củathai phụ được giảm xuống 150 mg/ngày và điều trị trong suốt thai kỳ BNnày, xét nghiệm FT4 vẫn ở mức thấp, FT3 vẫn trong giới hạn bình thường.Siêu âm tuyến giáp thai nhi được lặp đi lặp lại nhiều lần thấy tuyến giáp

to thêm: tuần 36 thùy phải 32 x 12, thùy trái: 37 × 25 mm; tuần 39: thùy phải

48 × 28, thùy trái 40 × 21 mm Tuần 39 của thai kỳ mổ lấy thai, không cóbiến chứng gì Trẻ sơ sinh nặng 3970 gam phát triển bình thường ngoại trừmột bướu cổ to (chu vi cổ là 24 cm) Tại thời điểm sinh ra, kiểm tra chứcnăng tuyến giáp ở người mẹ là TSH < 0,05 µIU/l, FT4 là 44,4 pmol/l, FT3 6,7pmol/l, TRAb là 62 IU/l và xét nghiệm máu dây rốn TSH là 33,7 µIU/l (giá trịbình thường trong máu dây rốn 2,5 - 25 µIU/l), FT4 là 2,2 pmol/l (10 - 18pmol/l), FT3 là 4,1 pmol/l, TRAb là 65 IU/l Đến ngày thứ 6 trẻ sơ sinh cóbiểu hiện cường giáp nhẹ: nhịp tim nhanh, da nóng ẩm, ban đỏ và có suy timnhẹ, xét nghiệm TSH là 0,9 µIU/l, FT4 là 23,5 pmol/l, FT3 là 42 pmol/l,TRAb là 54 IU/l và được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp liêntục trong 15 năm

Trong 2 trường hợp trên cho chúng ta thấy rằng, ở trường hợp 1 nếuchúng ta cố gắng để đưa tình trạng cường giáp của mẹ về bình giáp với liềukháng giáp trạng tổng hợp cao và đặc biệt TRAb bình thường thì tuyến giápthai nhi sẽ bị ức chế bởi TSH để đáp ứng với thuốc kháng giáp trạng tổng hợpgây suy giáp ở thai nhi Ở trường hợp 2, tuyến giáp của thai nhi to ra là do đápứng với kích thích của TRAb, nhưng TSH huyết thanh dây rốn lại không cao.Mặt khác, sự gia tăng kích thước của thai nhi ở cuối thai kỳ có thể là chịu tácdụng của TRAb của mẹ và sự tăng tiết TSH của thai nhi Rõ ràng, người mẹ

có bệnh Basedow với tình trạng miễn dịch nghiêm trọng và rất khó điều trịcường giáp của mẹ và suy giáp thai nhi

Cả 2 trường hợp trên cho ta thấy rằng việc theo dõi TRAb huyết thanhdây rốn và siêu âm tuyến giáp thai nhi ở những BN Basedow mang thai là rấtquan trọng để đánh giá sự phát triển của thai nhi

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là thai phụ từ 18 - 40 tuổi đến khám và điều trị tạiBệnh viện Nội tiết TW Đối tượng nghiên cứu chia làm 2 nhóm:

+ Nhóm BN Basedow mang thai

+ Nhóm chứng là những thai phụ bình thường có cùng tuổi mẹ với nhóm BNBasedow và thai kỳ dưới 15 tuần

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- BN điều trị Basedow có thai

- BN Basedow mới phát hiện và mang thai

- BN đồng ý tham gia nghiên cứu

- BN thu thập đủ chỉ tiêu nghiên cứu

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh basedow :

BN được chẩn đoán Basedow mang thai trong quý 1 của thời kỳ mangthai có các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng:

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Bướu tuyến giáp lan tỏa, nghe có tiếng thổi tại tuyến

+ Nhịp tim nhanh thường xuyên với tần số ≥ 90 chu kỳ/phút

+ Bệnh lý mắt: dùng phân độ NOSPECS

+ Run tay đầu ngón biên độ nhỏ, tần số lớn

+ Ăn nhiều, uống nhiều, sút cân, rối loạn tiêu hóa

+ Rối loạn điều hoà thân nhiệt: da nóng và ẩm, sợ nóng

+ Các biểu hiện thần kinh tinh thần: đau đầu, mệt mỏi chóng mặt, rối loạngiấc ngủ, tính tình thay đổi

- Cận lâm sàng:

+ Tăng nồng độ hormone tuyến giáp FT3, FT4; giảm nồng độ TSH

+ Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) huyết thanh BN tăng.+ Siêu âm tuyến giáp: Echo giảm âm không đều

+ Siêu âm mạch tuyến giáp: tăng tốc độ dòng chảy, tăng đốm mạch

+ Điện tâm đồ: nhịp tim nhanh > 90 lần/phút, có thể có rối loạn nhịp như rungnhĩ, ngoại tâm thu thất, block nhánh

* Tiêu chuẩn chẩn đoán mang thai:

Dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng :

- Tắt kinh là dấu hiệu đáng tin cậy, nhưng chỉ đối với những phụ nữ khỏemạnh, có vòng kinh đều

- Biểu hiện của triệu chứng nghén là do sự thay đổi của người phụ nữ do tìnhtrạng có thai gây nên Nghén được biểu hiện: buồn nôn, nôn, tăng tiết nướcbọt, thay đổi về khứu giác, vị giác, có thể có thay đổi về tâm thần kinh

- Thay đổi trên cơ thể của thai phụ: vú to lên nhanh, thân nhiệt tăng (> 370)bụng dưới to lên (nhìn rõ sau 14 tuần), bộ máy sinh dục (âm đạo, cổ tử cung,

eo tử cung) thay đổi, thể tích tử cung to dần theo sự phát triển của thai

- Tìm HCG trong nước tiểu bằng phản ứng sinh vật (bình thường HCG trongnước tiểu < 20.000 đơn vị ếch) hoặc xác định nhanh bằng test Quicktick

nhanh: dương tính.

- Siêu âm thai: có hình ảnh túi ối, âm vang thai, tim thai tùy theo tuổi thai

2.1.2 Lựa chọn nhóm chứng

- Thai phụ bình thường, mang thai dưới 15 tuần

- Không có tiền sử bị bệnh tuyến giáp, bệnh tự miễn, bệnh hệ thống

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

- Thu thập đủ chỉ tiêu nghiên cứu.

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- BN cường giáp không phải do bệnh Grave - Basedow

- Cường giáp do thai

- Basedow kèm theo tình trạng nặng: suy thận nặng, viêm gan cấp, suy gan,nhiễm khuẩn nặng

- Basedow có biến chứng tim mạch nặng: suy tim, rối loạn nhịp tim

- BN bắt buộc phải đình chỉ thai nghén trong quá trình nghiên cứu

- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu

- BN không thu thập đủ các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu, so sánh với nhóm chứng

* Phương pháp lựa chọn mẫu nghiên cứu:

Lựa chọn mẫu nghiên cứu theo phương pháp tích lũy thuận tiện

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

Gồm 63 đối tượng, trong đó có 33 đối tượng là BN Basedow mang thai

và 30 thai phụ bình thường

* Địa điểm nghiên cứu:

Bệnh viện Nội tiết Trung ương

* Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 11 năm 2013 đến tháng 10 năm 2014.

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Tất cả các BN được tiến hành theo các bước: hỏi bệnh, khám bệnh, làmcận lâm sàng lần đầu và lần thứ 2 sau 12 tuần điều trị theo mẫu bệnh ánnghiên cứu thống nhất

* Hỏi bệnh:

- Các thông tin về hành chính: tên, tuổi, nghề nghiệp

- Tiền sử bản thân và gia đình

- Ngày đầu của kỳ kinh cuối cùng, chậm kinh không, mang thai lần bao nhiêu,đặc điểm của những lần mang thai trước

- Tiền sử nhiễm độc thai nghén, tăng huyết áp những lần mang thai trước

- Bệnh lý phối hợp: bệnh tự miễn, bệnh khác

- Tiền sử gia đình: bệnh basedow, bệnh lý tuyến giáp, bệnh tự miễn

- Các thông tin về bệnh Basedow:

+ Tình huống phát hiện bệnh (lý do khám bệnh)

+ Thời gian phát hiện Basedow, các phương pháp điều trị trước đó

+ Các triệu chứng cơ năng của bệnh: hồi hộp, lo lắng, run tay, sút cân, mấtngủ, ăn kém, rối loạn tiêu hóa

+ Chế độ tuân thủ điều trị: chế độ dùng thuốc, nghỉ ngơi, chế độ ăn (đặc biệtchế độ ăn giàu iod)

+ Quá trình theo dõi và điều trị bệnh Basedow trước đó

* Khám lâm sàng:

a Khám bướu cổ và nghe tiếng thổi tại tuyến giáp:

- Cho BN ngồi khám ở tư thế thoải mái, bác sỹ ngồi đối diện với BN, dùng 2tay đặt lên vai BN (ngón 2,3,4,5), dùng 2 ngón cái đặt vị trí ngang vùng trêntuyến giáp (sụn giáp) và bảo BN nuốt, dựa vào sự di chuyển của tuyến giáp đểphân độ bướu cổ theo WHO/UINCEP/IDD năm 1992

- Nghe tuyến giáp: dùng ống nghe y tế đặt ở cực trên tuyến giáp có thể nghetiếng thổi tâm thu hoặc nghe tiếng thổi liên tục.

b Khám nhịp tim của BN:

- BN ngồi tư thế như trên

- Bác sỹ dùng ống nghe y tế khám nhịp tim BN tại khoang liên sườn 5 (mỏmtim): tần số tim, tính chất nhịp tim: ngoại tâm thu, loạn nhịp tim

c Đo huyết áp

- Dụng cụ: máy đo huyết áp đồng hồ Alkato của Nhật

- Cách tiến hành: cho BN nghỉ ngơi hoàn toàn ít nhất 5 phút BN không dùngchất kích thích trước đó như cafe, thuốc lá, uống rượu, không dùng các thuốccường giao cảm Đo hai lần cách nhau 5 phút rồi lấy giá trị trung bình

- Đo huyết áp tư thế để phát hiện hạ huyết áp tư thế (đo chuyển từ tư thế nằmngửa sang tư thế đứng thẳng sau 1-3 phút)

mu tay của BN để đánh giá qua sự rung của tờ giấy

e Các triệu chứng khác như: phù niêm, rạn da, xạm da, hạt mongomery

g Đo chiều cao tử cung: sau tuần thứ 14 có thể sờ thấy.

* Xét nghiệm cận lâm sàng:

Tại Trung tâm xét nghiệm - Bệnh viện Nội tiết Trung ương

a Xét nghiệm sinh hóa máu:

- Xét nghiệm hormone tuyến giáp (FT3, FT4, TSH, TRAb):

+ Tên máy: máy miễn dịch tự động COBAS E411 analyzer của ROCH

+ Nguyên lý: xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang

+ Phương pháp xét nghiệm: kỹ thuật điện hóa phát quang (ECL: Electrode

Chemi Luminescence) sử dụng chất đánh dấu Ruthenium khởi phát từ điệnchứ không phải từ phản ứng hóa học, vì vậy có khả năng phát hiện chất cónồng độ thấp và cho kết quả rất nhanh chỉ trong vòng 18 - 20 phút Các khángthể (hoặc kháng nguyên) gắn biotin và chất đánh dấu ruthenium cùng vi hạtphủ streptavidin được ủ trong hỗn hợp phản ứng Khi đặt một điện thế lênđiện cực buồng đo, phức hợp ruthenium được kích hoạt và tín hiệu phát quangđược hình thành Tín hiệu được đo và kết quả xét nghiệm được xác định quađường chuẩn xét nghiệm đã được thiết lập

Sơ đồ 2.1 Nguyên lý phát hiện phức hợp kháng nguyên - kháng thể của

kỹ thuật điện hóa phát quang

- Xét nghiệm glucose máu, GOT, GPT:

Được thực hiện trên máy sinh hóa tự động AU640, AU680 của hãngOlympus - Nhật bản

- Xét nghiệm công thức máu: được thực hiện trên máy phân tích công thứcmáu LH780 của hãng Olympus - Nhật bản

- Xét nghiệm HCG bằng que thử quickstick của hãng Phamatech

b Thăm dò chẩn đoán hình ảnh:

Thực hiện tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Nội tiết Trungương, do bác sỹ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh thực hiện.

- Điện tâm đồ:

+ Loại máy: máy điện tâm đồ 6 cần ECG 1250K

+ Đánh giá: tần số tim, tính chất nhịp tim: đều, không đều, ngoại tâm thu,rung nhĩ, cuồng nhĩ, ngoại tâm thu nhĩ, block nhánh

- Siêu âm tuyến giáp, siêu âm doppler mạch tuyến giáp, siêu âm thai:

+ Loại máy: prosound α 7 của hãng Philips

+ Loại đầu dò: đầu dò phẳng 7,5 MHz

+ Siêu âm tuyến giáp: siêu âm cả 2 thùy và thùy eo của tuyến giáp để đánhgiá mật độ tuyến giáp và thể tích tuyến giáp trên siêu âm

+ Siêu âm mạch tuyến giáp tại động mạch giáp trên và động mạch giáp dưới 2thùy tuyến giáp để đánh giá tốc độ dòng chảy của 2 thùy tuyến giáp và sốđốm mạch/cm tuyến giáp

2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

< 80

< 85

85 - 89Tăng huyết áp

Giai đoạn 1 (độ I)

Giai đoạn 2 (độ II)

Giai đoạn 3 (độ III)

140 - 159

160 - 179

≥ 180

Và/hoặcVà/hoặcVà/hoặc

90 - 99

100 - 109

≥ 110

* Phân độ bướu cổ theo WHO/UNICEP/IDD:

Bảng 2.2 Phân độ bướu cổ theo WHO/UNICEP/IDD [12],[21],