Đánh giá kết quả của thuốc tra mắt bésifloxacin 0,6% (besivance) trong điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn

Trong nhiều năm gần đây các tác giả trong và ngoài nước đã có những nghiên cứu về tác nhân gây bệnh, hình thái lâm sàng và kết quả điều trị đối với viêm loét giác mạc do vi khuẩn.. Các n

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh viêm loét giác mạc là một trong những bệnh phổ biến trong bệnh về mắt, đặc biệt ở các nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam, để lại hậu quả rất nghiêm trọng gây mờ đục giác mạc, thị lực giảm có thể dẫn đến

mù lòa [1],[4]

Rất nhiều nguyên nhân gây ra bệnh viêm loét giác mạc như nấm, vi rút,

vi khuẩn, trong đó đặc biệt viêm loét giác mạc do vi khuẩn chiếm một tỷ lệ khá cao: 42,11% [4] Theo Hoàng Thị Phúc (1996) [15] bệnh viêm loét giác mạc do vi khuẩn chiếm tỷ lệ 32,7% trong tổng số bệnh nhân điều trị tại khoa kết - giác mạc bệnh viện mắt Trung Ương

Viêm loét giác mạc do vi khuẩn thường diễn biến nhanh dẫn đến hậu quả hết sức nặng nề Trong nhiều năm gần đây các tác giả trong và ngoài nước đã có những nghiên cứu về tác nhân gây bệnh, hình thái lâm sàng và kết quả điều trị đối với viêm loét giác mạc do vi khuẩn Việt Nam chúng ta viêm loét giác mạc do vi khuẩn là bệnh khá nặng nề vì nhận thức của nhân dân còn hạn chế Đặc biệt ở các tuyến xã, huyện, tỉnh nơi điểm khởi đầu tiếp nhận bệnh nhân thì việc điều trị chưa được triệt để, thậm chí dùng kháng sinh lạm dụng và nguy hiểm hơn còn dùng cả corticoid Do vậy nhiều bệnh nhân chuyển lên tuyến trung ương có bệnh cảnh lâm sàng hết sức nặng nề phức tạp như: áp xe, hoại tử toàn bộ giác mạc, có nguy cơ thủng giác mạc, làm giảm hoặc mất chức năng thị giác Việc sử dụng kháng sinh kịp thời dựa trên kết quả chẩn đoán lâm sàng và xét nghiệm rất là cần thiết để loại trừ tác nhân gây bệnh, bảo vệ tổ chức khỏi sự hủy hoại, tổn thương giác mạc ở mức thấp nhất

Vấn đề điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn với việc sử dụng kháng sinh mới phổ rộng chống lại cả vi khuẩn gram (-) và vi khuẩn gram (+) là cần thiết để hạn chế đến mức thấp nhất biến chứng

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng của Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là một fluoroquinolone thế hệ IV tác dụng tốt hơn những kháng sinh Quinolon thế hệ trước chống lại vi khuẩn gram (+) trong khi vẫn duy trì hiệu quả chống lại vi khuẩn gram (-) và vi khuẩn không điển hình [46].

Có một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng dung dịch nhỏ mắt Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%), có độ an toàn cao và độ dung nạp tốt

Những kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả của Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) trong điều trị dự phòng trước phẫu thuật và điều trị nhiễm trùng gây đe dọa thị lực như: viêm loét giác mạc, viêm nội nhãn,

Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là dung dịch nhỏ mắt vô trùng, là Fluoroquinolon 8-chloride được sử dụng để điều trị trong nhãn khoa

Ở Việt Nam chưa có tài liệu nào nghiên cứu sử dụng thuốc này ở bệnh nhân viêm loét giác mạc do vi khuẩn Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

này: “Đánh giá kết quả của thuốc tra mắt Bésifloxacin 0,6% (Besivance)

trong điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn” nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn của Bésifloxacin 0,6% (Besivance).

2 Nhận xét một số yếu tố đến kết quả điều trị trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Giải phẫu và cấu trúc mô học giác mạc.

Hình 1.1 Sơ đồ các thành phần tổ chức học giác mạc bình thường[48]

Giác mạc chiếm 1/5 trước vỏ ngoài của nhãn cầu Giác mạc là một màng trong suốt gồm 5 lớp đi từ ngoài vào trong

trung gian và lớp tế bào đáy Lớp tế bào đáy là nơi diễn ra quá trình gián phân Khi diễn ra sự phân chia tế bào, các tế bào con chuyển về phía bề mặt giác mạc và ngày càng trở nên khác biệt hơn Cuối cùng các tế bào bề mặt thoái hóa và bong ra khỏi bề mặt giác mạc.

1.1.2 Màng Bowman

Đây là một màng trong suốt, đồng nhất, có tính đàn hồi, không có tế bào, dày 12µm Mặt trước có giới hạn rõ rệt, mặt sau khó phân cách với lớp nhu mô giác mạc Khi bị tổn thương sẽ bị tế bào xơ xâm nhập làm cho giác mạc mất tính trong suốt

1.1.4 Màng Descemet

Đây là một màng đai và đàn hồi, mặc dù chỉ dày xấp xỉ 1/2 màng Bowman (6µm) Trong trường hợp loét giác mạc sâu làm mất tổ chức 3 lớp trên, dưới áp lực của thủy dịch, màng Descemet có thể bị đẩy phồng ra phía trước

1.1.5 Nội mô

Gồm một lớp tế bào bao phủ mặt sau của giác mạc Các tế bào có hình

6 cạnh sắp xếp sát nhau ở mặt trong của màng Descemet Nội mô có tầm quan trọng đặc biệt bảo vệ tính trong suốt của giác mạc

Quá trình dinh dưỡng cho giác mạc hầu hết được cung cấp bởi thủy dịch Các nhánh thần kinh của giác mạc đến từ nhiều nơi nhưng chủ yếu từ các nhánh thần kinh mi dài Các nhánh thần kinh này đều xuất phát từ dây thần kinh VI của dây thần kinh sinh ba

Ngoài ra giác mạc còn có đám rối thần kinh dồi dào nằm dưới biểu mô

và các dây thần kinh đan xem nhau giữa các tế bào biểu mô giác mạc, giúp giác mạc bảo vệ tổ chức nhãn cầu nhưng không làm ảnh hưởng đến sự trong suốt của giác mạc

1.2 Bệnh viêm loét giác mạc do vi khuẩn.

1.2.1 Đặc điểm chung

Loét giác mạc do vi khuẩn thường mang tính chất cấp tính, có triệu chứng lâm sàng rầm rộ, gây tổn thương nặng để lại hậu quả nghiêm trọng là giảm sút thị lực, có thể mất chức năng thị giác

1.2.2 Nguyên nhân

Viêm loét giác mạc thường xuất hiện trên những mắt có một số tổn thương giác mạc trước đó Các nguyên nhân có thể là biến chứng của bệnh mắt hột (lông xiêu, lông quặm), khô mắt do thiếu Vitamin A, chấn thương trong nông nghiệp, công nghiệp, tổn thương thần kinh (liệt thần kinh VII gây nhắm mắt không kín)

Viêm loét giác mạc do vi khuẩn thường do liên cầu, tụ cầu vàng, tụ cầu epidermidis, phế cầu, trực khuẩn mủ xanh, mycobacteria Trên thế giới các loại vi khuẩn gây bệnh thường gặp là: Tụ cầu vàng, tụ cầu epidermidis, phế cầu và các liên cầu khác, trực khuẩn mủ xanh, Enterobacteria Tác nhân hiếm gặp: Neisseria, Moraxella, Mycobacteria, Nicardia, vi khuẩn hiếm khi không sinh bào tử [4], [5], [6], [7], [8]

Ở Việt Nam, theo Nguyễn Hiền (1957 - 1977) [3] các loại vi khuẩn tìm thấy trong bệnh loét giác mạc là tụ cầu, liên cầu, trực khuẩn mủ xanh, moraxella, một số vi khuẩn khác Gần đây, khi phân lập các tác nhân gây loét giác mạc (1991 - 1996), Lê Hồng Nga và cộng sự đã đưa ra kết quả là

trong tổng số 5771 bệnh phẩm của bệnh nhân được nuôi cấy thì có 2255 mẫu (39,08%) có vi khuẩn hoặc nấm mọc Đặc biệt trong đó có 1060 mẫu vi khuẩn gây bệnh (18,37%), trực khuẩn mủ xanh chiếm 13,05% (91 mẫu), [12]

Khi nghiên cứu tình hình điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn tại Bệnh viện Mắt trung ương năm 1996, Hoàng Thị Phúc và cộng sự đã chỉ ra vi khuẩn chính gây loét giác mạc là (dựa vào kết quả soi tươi và soi trực tiếp trong số 351 mắt loét giác mạc do vi khuẩn) (có những trường hợp nhiễm cả Gram (+) và Gram (-) [15]:

- Vi khuẩn Gram (+): 285 mawts (91,2%)

là 20,7%, Moraxella là 6,9%) [9], [16]

1.2.3 Đặc điểm của vi khuẩn thường gây viêm loét giác mạc

Các loại vi khuẩn gây viêm loét giác mạc thường gặp là: Trực khuẩn

mủ xanh, tụ cầu, liên cầu

1.2.3.1 Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginose)

Trực khuẩn mủ xanh thuộc họ pseudomonadaceae được Schroeter mô

tả năm 1872, tác giả đã phát hiện ra một loại vi khuẩn Gram âm khi soi mủ có màu xanh ri đồng và đã đặt tên cho trực khuẩn Gram âm này là Bacterium aeruginnosum Năm 1882, Gessard đã phân lập được vi khuẩn này Năm

1894, Migula xếp vi khuẩn này vào giống Pseudomonas và gọi là Pseudomonas pyocyanin Năm 1952, vi khuẩn này được đặt tên và có danh

pháp thống nhất là Pseudomonas aeruginosa Trực khuẩn mủ xanh sống trong thiên nhiên và thường có mặt ở môi trường ẩm ướt trong bệnh viện Trực khuẩn mủ xanh có thể sống và phát triển tự do trong các thuốc nhỏ mắt như: corticoid, fluorescein hoặc các thuốc khác, ở trong dụng cụ y tế hoặc kính tiếp xúc nếu không được rửa sạch sẽ và hấp sấy kỹ.

Trực khuẩn mủ xanh là trực khuẩn Gr (-), di động, hình gậy, kích thước 0.6µm - 2µm

Trực khuẩn mủ xanh mọc tốt trong các môi trường nuôi cấy thông thường, ở nhiệt độ 37 - 42°C Trực khuẩn mủ xanh sinh ra chất thơm như: mùi táo và có sắc tố Có hai loại sắc tố chính là Pryocyanin có mầu xanh lam, tan trong nước, làm cho môi trường nuôi cấy và khuẩn lạc có màu xanh lá mạ

và Pyoverdis là sắc tố huỳnh quang, phát màu xanh khi chiếu tia cực tím có bước sóng 450n.m Tính chất hóa sinh của trực khuẩn mủ xanh là có phản ứng oxydase, catalase dương tính, phân giải Gluxit bằng hình thức ôxy hóa

Trực khuẩn mủ xanh sinh ra các men ngoài tế bào ngoài tế bào gồm elastase, Proteinase, 2 enzym tan máu là phospholipase C không bền vững với nhiệt và glycolipase bền vững với nhiệt, men tiêu collagen gọi là collagenase Trực khuẩn mủ xanh tạo ra độc tố exotoxin A gây hoại tử mô và gây chết súc vật

Trực khuẩn mủ xanh sống ký sinh trong túi kết mạc nhưng không làm ảnh hưởng đến tổ chức giác mạc còn nguyên vẹn

Khi bề mặt biểu mô của giác mạc bị tổn thương, trực khuẩn mủ xanh xâm nhập biểu mô gây tổn thương bằng những sợi lông ở bề mặt của vi khuẩn, các enzym và độc tố gây viêm giác mạc, hoại tử giác mạc, áp xe giác mạc, ổ loét thường bắt đầu ở một khu vực trung tâm, kích thước nhỏ và lan ra một cách nhanh chóng, nếu không được điều trị kịp thời thường gây ra thủng giác mạc và mất nhãn cầu trong vòng 48h

Nhiễm khuẩn do trực khuẩn mủ xanh hết sức nghiêm trọng, phá hủy tổ chức giác mạc và gây biến chứng nặng nề, do đó khi đã phất hiện nhiễm khuẩn

do trực khuẩn mủ xanh phải điều trị sớm và tích cực [2], [10], [11], [12]

1.2.3.2 Tụ cầu (Staphylococcus)

Tụ cầu là một trong những vi khuẩn đứng hàng đầu gây nên những nhiễm khuẩn ở mắt Tụ cầu có nhiều loại, thường gặp là tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và tụ cầu kí sinh ở trên da, niêm mạc không gây bệnh gọi là tụ cầu da Staphylococcus Epidermidis), nhưng khi gặp điều kiện thuận lợi có thể trở thành tụ cầu gây bệnh Tụ cầu là những cầu khuẩn Gr(+), đường kính 1µm, thường sắp xếp thành từng đám như chùm nho, chúng không di động, không sinh nha bào và thường không có vỏ [13] Khuẩn lạc có mầu vàng da cam, vàng sẫm hay mầu trắng Tụ cầu phát triển tốt trong các môi trường nuôi cấy thông thường Các ngoại độc tố của tụ cầu là exotoxin gây hoại tử tổ chức, leucoeidin gây phá hủy bạch cầu, exfoliativetoxin làm khô bong vẩy da Các enzym của tụ cầu gồm: Catalase gây phá hủy nước ôxy, colagenase gây lạnh đông huyết tương và các enzym khác như lipase, proteinase Đặc điểm tổn thương gây ra do tụ cầu là tạo các ổ áp xe

Ở mắt, tụ cầu thường ở trong túi kết mạc, bình thường chúng có thể gây bệnh cho từng bộ phận của nhãn cầu hoặc các bộ phận phụ thuộc Tụ cầu thường gây ra các ổ áp xe, loét gần rìa, bệnh nặng hơn lan rộng vào nhu mô giác mạc, có thể gây viêm toàn nhãn Bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu không tự giới hạn và điều trị khó khăn trong những trường hợp mạn tính và có biến chứng Vì vậy việc điều trị sớm ngay từ lúc mới nhiễm bệnh là rất quan trọng Bệnh nhân bị nhiễm tụ cầu bệnh thường hay tái phát

1.2.3.3 Liên cầu (Streptococcus)

Liên cầu gây bệnh được T.Blooth phát hiện năm 1978, sau đó được Pasteur phát hiện vào năm 1880 và phân lập được vi khuẩn này ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết Liên cầu là những cầu khuẩn xếp thành đôi hay từng chuỗi, uốn khúc dài ngắn khác nhau hình bầu dục bắt mầu Gr(+), đường kính

là 0,6 - 1µm, bên ngoài vỏ có nhiều lông giúp vi khuẩn dễ dàng xâm nhập vào biểu mô giác mạc, liên cầu mọc trong môi trường giàu dinh dưỡng Liên cầu

có thể gây tổn thương ở nhiều bộ phận trên người gây viêm họng, viêm da, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm khớp Liên cầu thường gây bệnh ở nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể con người gây biến chứng nặng nên cần điều trị sớm

Tại mắt: gây viêm bờ mi, loét bờ mi, viêm da mi có quầng tím Có thể gây phù kết mạc, xuất huyết có giả mạc hoặc viêm kết mạc có mủ Trên giác mạc làm giảm cảm giác của giác mạc, gây loét giác mạc và gây thẩm lậu rộng

Liên cầu có thể là nguyên nhân gây viêm thị thần kinh, viêm tuyến lệ, viêm mi, nặng hơn có thể viêm toàn nhãn Liên cầu là một tác nhân gây bệnh nguy hiểm đối với con người, bệnh do liên cầu thường xuất hiện như một bệnh dịch [14]

1.2.3.4 Quá trình nhiễm khuẩn:

Trong cơ thể người và động vật có một lượng lớn các loại vi khuẩn mà bình thường không gây bệnh cho vật chủ Sự cân bằng giữa vi khuẩn và vật chủ đảm bảo cho sự sống sót và phát triển của vật chủ và vi khuẩn

Quá trình nhiễm khuẩn xảy ra khi cơ thể vật chủ bị tổn thương và giảm sức đề kháng, khi đó vi khuẩn sẽ tấn công hoặc kết dính với tế bào vật chủ, thông thường là tế bào biểu mô Sau khi đã tạo được sơ nhiễm ban đầu vi khuẩn

sẽ lan rộng trực tiếp vào tổ chức hoặc theo đường hệ thống bạch huyết đến mạch máu Quá trình nhiễm khuẩn này có thể mất đi hoặc phát triển mạnh lên Dòng máu mang vi khuẩn cho phép chúng đi khắp nơi trong cơ thể và xâm nhập vào các tổ chức đặc biệt thích hợp với sự sinh sản và phát triển của chúng [15]

1.2.4 Điều kiện thuận lợi và yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ thường gặp viêm loét giác mạc do vi khuẩn đó là chấn thương nông nghiệp, công nghiệp, dị vật giác mạc, các phương pháp điều trị phản khoa học, các biến chứng của bệnh mắt hột: lông quặm, lông xiêu Viêm loét giác mạc nói chung và do vi khuẩn nói riêng có thể phát triển trên những người thường xuyên đeo kính tiếp xúc Người ta ước tính tỷ lệ viêm loét giác mạc do vi khuẩn ở người đeo kính tiếp xúc là 0,21% Tỷ lệ này tăng gấp 10 lần ở người đeo kính tiếp xúc qua đêm [16],[17], [20]

Các biến đổi cấu trúc, dị dạng mi mắt bẩm sinh hoặc mắc phải, viêm lệ đạo cũng có thể gây loét giác mạc Viêm loét giác mạc còn liên quan đến bệnh toàn thân (bệnh basedow ), bệnh thần kinh (liệt dây TK VII )

1.2.5 Triệu chứng lâm sàng

1.2.5.1 Triệu chứng cơ năng.

Bệnh nhân sau khi bị nhiễm bệnh thường có cảm giác chói, cộm, đau nhức mắt, chảy nước mắt, nhìn mờ hoặc mất hẳn thị lực Toàn thân có thể sốt nhẹ, kém ăn, kém ngủ

1.2.5.2 Dấu hiệu thực thể

Dấu hiệu thực thể bắt đầu là đỏ và phù mi Kết mạc có tiết tố, có thể có xuất huyết, phù, cương tụ kết mạc và cương tụ rìa Giác mạc phù, mờ đục do thâm nhiễm của tế bào viêm Bề mặt giác mạc gồ ghề, nhuộm fluorescein bắt màu (+) Ổ loét giác mạc có thể ở vùng rìa, cạnh trung tâm, trung tâm hoặc toàn bộ giác mạc Hình thái ổ loét: tròn, oval hoặc không có hình thù rõ rệt Kích thước ổ loét có thể nhỏ từ 1 đến 2mm, có thể 4 đến 5 mm hoặc rộng hơn chiếm toàn bộ bề mặt giác mạc [7], [18], [19]

Giác mạc có thể có tủa ở mặt sau, thủy dịch có thể đục (dấu hiệu tyndal (+), có thể có mủ tiền phòng, dính mống mắt vào mặt sau giác mạc hoặc mặt trước thủy tinh thể Dựa vào các tổn thương ở giác mạc, viêm loét giác, mạc được chia thành ba mức độ ” [48]:

Mức độ Đường kính ở loét Mức độ thẩm lậu Độ sâu ổ loét

Nhẹ < 3mm Độ I: còn nhìn rõ các chi tiết

mống mắt, diện đồng tử

< 1/3 bè dày giác mạc

Vừa 3mm-6mm Độ II: Nhìn không rõ các chi

tiết mống mắt, diện đồng tử

Từ 1/3 - 2/3 bê dày giác mạc, không có nguy

cơ dọa thủng

Nặng > 6mm

Độ III Không nhìn được các chi tiết mống mắt, diện đồng tử

> 2/3 bê dày giác mạc, có nguy cơ dọa thủng giác mạc

1.2.6 Quá trình liền sẹo của giác mạc

1.2.6.1 Quá trình liền biểu mô giác mạc.

Biểu mô giác mạc được duy trì bởi chu trình cân bằng của số lượng các

tế bào bề mặt giác mạc bong ra và tăng số lượng tế bào ở màng đáy Biểu mô giác mạc cũng được duy trì bằng sự di cư chậm về phía trung tâm giác mạc của tế bào đáy Ở giác mạc, bình thường tốc độ của các tế bào đáy di cư vào khoảng 123µm trong một tuần Nguồn cung cấp tế bào đáy mới là biểu mô vùng rìa, đó là một dải tế bào rộng 0,5 - lµm Tại vùng rìa tập trung các tế bào nguồn, các tế bào nguồn phân chia vào trong màng đáy và di cư về phía trên giác mạc và tạo ra tế bào mới một cách hằng định để cung cấp cho màng dày Các tế bào nguồn nằm tại vùng đáy của vùng rìa giác mạc Các dữ kiện này đã ủng hộ cho giả thuyết của Richard Thoft: giả thuyết x, y, z của sự duy trì biểu

mô giác mạc: Biểu mô giác mạc được duy trì bằng sự cân bằng giữa tế bào

bong ra ở bề mặt giác mạc, sự phân chia tế bào đáy và sự di cư hướng tâm của các tế bào từ vùng rìa giác mạc Biểu mô giác mạc sẽ bị tổn thương khi mất

sự cân bằng đó dưới tác động của bệnh tật hoặc chấn động giác mạc gây nên Khi có sự tổn hại của biểu mô, giác mạc cần có một đáp ứng liền sẹo để bao phủ màng đáy bằng các tế bào Ngay sau khi tổn thương, quá trình phân bào ngừng lại và các tế bào tại rìa vết thương rút lại, dầy lên và mất nửa cầu nối gian bào kết dính với màng đáy Các tế bào trương lên và lá biểu mô bắt đầu

di cư để che phủ vùng tổn thương bằng chuyển động amip Rìa của màng tế bào xù lên và đưa ra ngoài các chân giả, dạng như lá mỏng hướng về phía tổn thương Vùng tổn thương sẽ được bao phủ bằng nhiều lớp tế bào đáy và tế bào vẩy Sau khi liền sẹo vết thương, quá trình phân bào lại tiếp tục xảy ra để phục hồi lại hình thể bình thường của biểu mô Trên thực nghiệm, một tổn thương biểu mô có đường kính 6µm được liền sẹo lại trong vòng 48h và tốc

độ di chuyển của tế bào biểu mô khoảng từ 60 - 80 µm/giờ Trong quá trình liền sẹo của giác mạc, nối tiếp với sự liền vết thương một quy trình chuyển đổi khác nhau của sinh hóa và hình thái học diễn ra cùng với việc mất đi của các tế bào có chân và thành lập biểu mô giác mạc [22], [48], [57]

Sơ đồ giả thiết sự toàn vẹn của biểu mô giác mạc

X + Y = Z

X = Tế bào đáy mới được tạo ra

Y = Các tế bào di chuyển hướng tâm của vùng rìa

z = Các tế bào bề mặt bong ra

1.2.6.2 Quá trình liền tổn thương nhu mô:

Quá trình liền vết thương nhu mô liên quan tới sự phục hồi và trao đổi chéo của các sợi collagen Sự thay đổi trong quá trình tổng hợp glucoprotein dẫn đến sự liền vết thương xảy ra một cách từ từ và đưa đến sự duy trì tính dai bền của sợi collagen Ở vết thương thủng giác mạc trong vòng các tế bào bạch cầu hạt xuất hiện quanh các tế bào tổn thương, theo sau là các bạch cầu đơn

nhân Các tế bào giác mạc cạnh tổn thương trải qua một quá tình trao đổi dẫn đến sự tích tụ các tế bào sợi Các tế bào nhu mô giác mạc tạo ra các hợp bào

và các đám tế bào này bắt đầu mất đi liên kết bên trong và đi đến những biến đổi hình thái Một vài tế bào khác phình to ra, tăng nhanh số lượng và nối lại những liên kết hổng Các sợi collgen mới được tạo ra có thể cài vào các sợi collgen cũ ở sẹo giác mạc [15], [22]

Người ta thấy rằng trong phẫu thuật các đường rạch giác mạc ở xa vùng rìa không có mạch máu liền chậm hơn các đường rạch ở vùng rìa hoặc ở giác mạc viêm mạn tính có tân mạch Sử dụng corticoid mạnh tại chỗ sau phẫu thuật có thẻ làm trì hoãn sự liền sẹo sớm của tổn thương giác mạc

Trong ổ loét giác mạc do vi khuẩn xảy ra sự kết dính, xâm nhập và sinh sản của vi khuẩn Các protein của vi khuẩn hướng sự di chuyển của bạch cầu theo cơ chế hóa ứng động Các độc tố của vi khuẩn gây thoái hóa chất collgen

và glycosaminoglycan của nhu mô giác mạc, làm vỡ các mảng tế bào như (collagenase, proteoglycanase và elastase) và các peptit khác ức chế sự sinh sản của vi khuẩn và góp phần vào sự tiêu mô tại chỗ Tất cả các quá trình này ảnh hưởng đến thời gian và tốc độ của quá trình liền sẹo giác mạc

1.2.7 Sự ngấm thuốc của giác mạc

1.2.7.1 Các yếu tổ ảnh hưởng đến sự ngấm của thuốc.

- Dung tích của film nước mắt của người trưởng thành là từ 7 - 9 µm

và dung lượng tối đa của dịch chứa trong túi kết mạc có thể duy trì từ 20 -

30µm Như vậy, với dung tích của thuốc tra tại chỗ trung bình là 50µm sẽ bị tràn ra ngoài ngay sau khi tra mắt và phần còn lại bị hòa tan bởi nước mắt

- Sự kích thích của thuốc và dịch ưu trương sẽ là kết quả của việc tăng nhanh hiện tượng hòa tan của nước mắt

- Việc gia tăng nồng độ tập trung protein trong mắt viêm nhiễm có thể

làm giảm sút khả năng tác dụng của thuốc.

- Biểu mô giác mạc là hàng rào đầu tiên hạn chế sự hấp thu của các chất ưa nước, các ion hóa, nhưng cho phép thấm được các chất tan trong lipid

Sự mất chất của biểu mô giác mạc sẽ làm tăng sự thấm của các chất ưa nước, các loại thuốc hòa tan trong nước Kích thước phân tử quyết định tới sự thấm của thuốc qua nội mô giác mạc Sự ngấm của thước còn phụ thuộc vào sự bền vững của việc tiếp xúc của thuốc và bề mặt giác mạc Một số chất bảo quản như benzalkonium chlorid làm tăng khả năng thấm của thuốc qua hàng rào biểu mô giác mạc [23], [26]

1.2.7.2 Các ảnh hưởng của chất bảo quản

Trong thành phần của các thuốc tra mắt tại chỗ có các chất bảo quản như benzalkonium chlorid, chlorhexidin digluconat và thimcrosal Chúng có tác dụng ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn bằng cách phá vỡ vỏ tế bào của

vi khuẩn nhưng nó cũng làm ảnh hưởng đến cấu trúc của biểu mô và nội mô giác mạc khi sử dụng Chất bảo quản gây phá vỡ liên kết các tế bào bề mặt và làm bong ra lớp tế bào ngoài cùng, nếu kéo dài sử dụng có thể làm bong ra lớp tiếp theo làm ảnh hưởng tới lớp tế bào trung gian của biểu mô giác mạc Benzalkonium chlorid thậm chí còn gây cản trở quá trình liền sẹo của biểu mô giác mạc ở một số bệnh nhân, đặc biệt những người bị khô mắt không nên dùng thuốc có chất bảo quản Các chất bảo quản làm thoái hóa tế bào nội mô

và phù giác mạc nên không dùng trực tiếp đưa vào tiền phòng của mắt [26]

1.3 Điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn

1.3.1 Trên thế giới

Các phương pháp chuẩn đoán sớm và sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm loét giác mạc đã được giới thiệu Các thuốc kháng sinh nhỏ mắt tại chỗ

có nồng độ tập trung cao đã được sử dụng

Tình trạng nhiễm khuẩn gây chậm quá trình biểu mô hóa giác mạc Nếu

quá trình tái tạo biểu mô không diễn ra sẽ ảnh hưởng đến thị lực Giảm thị lực có thể phòng được nếu xác định sớm nguyên nhân và điều tri kháng sinh phù hợp

Do vi khuẩn Gr(-) và Gr(+) có thể gây nên tình trạng viêm nhiễm giác mạc nặng

nề nên bệnh nhân cần được điều trị bằng một loại kháng sinh phổ rộng

Trước đây, thầy thuốc thường chỉ định điều trị một loại kháng sinh chống vi khuẩn Gr(+) phối hợp với một loại khác diệt vi khuẩn Gr(-) Công thức điều trị chuẩn thường có sự kết hợp giữa: cephalosporin (cephazolin) và aminoglycosid (gentamycin hoặc tobramycin) [12] Tuy nhiên, các tác giả có nhận định rằng sự kết hợp này không đủ để diệt vi khuẩn trên giác mạc; và để diệt được vi khuẩn trên giác mạc, cần những loại thuốc có phổ tác dụng rộng hơn và có nồng độ cao hơn Vì vậy, các tác giả đã kết hợp một nhóm cephalosporin với một nhóm aminoglycoside mạnh [33]

Tuy nhiên công thức điều trị chuẩn còn có nhiều hạn chế Việc tính toán sai dẫn đến sai về liều lượng, tăng tác dụng không mong muốn do sử dụng nhiều loại thuốc tác dụng mạnh khác nhau Cũng có những báo cáo nói rằng, loại vi khuẩn thường gây viêm loét giác mạc đang gia tăng tình trạng kháng với công thức điều trị chuẩn

Năm 1980, Thomas E.C đã làm kháng sinh đồ thấy trực khuẩn mủ xanh nhạy cảm với Gentamycin là 98%, Cebemycil là 91%, Neomycin là 62%, Chloramfenicol 33% [58]

Theo Davis S.D [27], và Hyndiuk R.A [35] dùng kết hợp 2 kháng sinh nồng độ cao là cefazolin và tobramycin để điều trị 164 bệnh nhân loét giác mạc

do vi khuẩn cho tỷ lệ thành công là 8,2% và tác dụng không mong muốn gây khó chịu ở mắt xảy ra ở tỷ lệ 13,4% Cũng theo tác giả này điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn bằng CiproAoxacin tỷ lệ thành công cao là 91,6%, tác dụng không mong muốn gây khó chịu ở mắt là 5,7% Theo Leibowitz [40] khi dùng 2 kháng sinh cefazolin và gentamycin với nồng độ cao để điều trị 103 bệnh

nhân loét giác mạc do vi khuẩn đạt tỷ lệ thành công là 88,2% Cũng theo tác giả này tỷ lệ thành công đối với trực khuẩn mủ xanh là 75%; đối với tụ cầu là 89%.

Theo tác giả Hessburg báo cáo 5 ca bị viêm loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh được tra mắt nhỏ giọt dung dịch Polymycin và Colistin vào cùng đồ từ 6-8 giọt/phút kéo dài trong 14 ngày đạt kết quả tốt [33] cả 5 ca đều tăng thị lực

Louis A Wilson (1990) [42] đã điều trị 7 trường hợp loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh bằng Gentamycin, Carbenicillin, Neomycin và Polymycin B đạt kết quả tốt: 6 trường hợp tăng thị lực, 1 trường hợp không tăng thị lực nhưng ổ loét đã biểu mô hoàn toàn

Theo Masco Ocumoto, Peter Laibson [44] tỷ lệ thành công khi dùng Gentamycin trong điều trị 25 bệnh nhân viêm phần trước nhãn cầu do vi khuẩn

là 82% Cũng theo tác giả này tỷ lệ thành công đối với Tobramicin là 83%

Gần đây, trên thế giới một số tác giả đã nghiên cứu trên lâm sàng và thực nghiệm điều trị viêm loét giác mạc do vi khuẩn bằng kháng sinh nhóm Quinolon

và cho thấy kết quả rất khả quan Theo Leibowitz tỷ lệ thành công khi dùng kháng sinh nhóm này điều trị các viêm loét giác mạc do vi khuẩn là 91,9%[35]

Nhóm kháng sinh Fluoroquinolon với phổ tác dụng rộng cả trên vi khuẩn gram (+) và gram (-), ít tai biến khi sử dụng đã được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là một kháng sinh thuộc nhóm fluorquinolon thế hệ IV với khả năng diệt khuẩn mạnh đã được các tác giả trên thế giới sử dụng vào điều trị các bệnh nhiễm trùng ở mắt và cho kết quả khả quan [28]

Katz và cộng sự [37] nghiên cứu điều tri cho 544 bệnh nhân trên 1 tháng tuổi bị viêm kết mạc do vi khuẩn: bệnh nhân được chia thành hai nhóm: một nhóm được tra (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%), một nhóm dùng Placebo hàng ngày với liều 3 lần/ngày Đánh giá kết quả sau 9 ngày điều

trị: trong nhóm được điều trị bằng (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%), kết quả tốt đạt 82,0% so với 67% của nhóm dùng Placebo Đặc biệt

ở nhóm được điều trị bằng (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) thì kết quả tốt được biểu hiện rất rõ ở ngày điều trị thứ 3 Theo tác giả, (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) có tác dụng diệt tụ cầu trắng, phế cầu, tụ cầu vàng cũng như những chủng kháng Quinolon các thế hệ trước đó Những ghi nhận về tính an toàn của (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) chỉ ra rằng thuốc được chấp nhận sử dụng 3 lần/ngày ữong 4 ngày cho những đối tượng trên 1 tuổi

Kowalski và cộng sự [38] đã nghiên cứu trên thực nghiệm gây viêm nội nhãn cho 20 mắt của 20 con thỏ bằng cách tiêm vào tiền phòng 0.025ml canh thang chứa khoảng 5 x 104 chủng phân lập tụ cầu vàng gây viêm nội nhãn Trước khi gây bệnh 10 mắt được tra (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) 1 giọt 15 phút/lần và 10 mắt chỉ tra nước muối Sau khi gây bệnh 24 giờ, bằng máy sinh hiển vi kiểm tra tình trạng kết - giác mạc, mống mắt, thể

mi, tiền phòng, dịch kính và đánh giá mức độ tổn thương theo các mức: 0, 0.5, 1, 2, 3 Sau đó dịch tiền phòng và hậu phòng được đem đi nuôi cấy Kết quả cho thấy tỷ lệ viêm nội nhãn chỉ gặp ở nhóm dùng nước muối Kết quả nuôi cấy dịch tiền phòng và hậu phòng: tụ cầu vàng chỉ xuất hiện ở nhóm tra nước muối (50% ở tiền phòng và 30% ở hậu phòng) Từ đó tác giả đã đưa ra kết luận: “Trong mẫu thỏ nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy sử dụng kháng sinh tại chỗ trước và sau khi tiêm vi khuẩn nội nhãn có thể phòng được viêm nội nhãn do vi khuẩn”

Schlecthe.B.A và cộng sự (2002) [55] điều trị cho 53 bệnh nhân viêm kết mạc do vi khuẩn bằng dung dịch nhỏ mắt Besivance trong 3 ngày thì 43 bệnh nhân (81%) khỏi Dung dịch nhỏ mắt Besivance đã tiêu diệt 100% Staphylococcus epidermidis và cô lập Staphylococcus aureus, thậm chí cả

những đặc tính đơn lẻ của Pseudomonas aerruginosa cũng bị tiêu diệt.

Về hiệu quả của Besivance 0,6% trong điều trị viêm loét giác mạc mới chỉ có những công trình nghiên cứu trên thực nghiệm: Kowalski R.P và cộng

sự [55] đã nghiên cứu hiệu qủa của Besivance trong điều trị viêm loét giác mạc do tụ cầu vàng ở mắt thỏ (gây bệnh thực nghiệm) và đưa ra nhận xét rằng fluoroquinolon thế hệ 4 có nhiều ưu điểm vượt trội so với kháng sinh nhóm fluoroquinolon thế hệ khác Elias Aliprandis và cộng sự [29] đã nghiên cứu trên thực nghiệm và so sánh điều trị viêm loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh trên mắt thỏ bằng dung dịch Besivance và dung dịch ciprofloxacin 0.3%

và đưa ra kết luận rằng cả 2 loại kháng sinh này đều có tác dụng tốt trong điều trị viêm loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh

1.3.2 Tại Việt Nam

Các công trình nghiên cứu thường tập trung theo 2 hướng chính:

Điều trị nội khoa: Điều trị bằng thuốc các viêm loét giác mạc do vi khuẩn là biện pháp tích cực để loại bỏ tác nhân gây bệnh:

+ Cù Nhân Nại và Phan Khiết [11] đã sử dụng là diếp cá trong điều trị 37 bệnh nhân loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh đạt tỷ lệ thành công là 74,4%

+ Trần Thuấn Điền (1976) đã điều trị loét giác mạc do trục khuẩn mủ xanh cho 8 bệnh nhân bằng Gentamycin đạt tỷ lệ thành công là 75% [2]

+ Đinh Thị Khánh (1986) đã sử dụng Dekamycin trong điều trị loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh cho 13 bệnh nhân, 10 bệnh nhân khỏi bệnh chiếm tỷ lệ 76,9% [8]

+ Trần Tất Thắng (1999) điều trị kháng sinh nhóm Fluoroquinolon thế hệ

II cho 124 bệnh nhân, kết quả khỏi bệnh là 106 trường hợp chiếm 85% [18]

+ Hoàng Thị Phúc [15], Nguyễn Văn Vui, (1999) [19] điều trị viêm loét giác mạc do trực khuẩn mủ xanh bằng tiêm gentamycin + Okacin tra mắt và

uống L.Cystin cho 58 bệnh nhân, 40 bệnh nhân đạt kết quả tốt chiếm tỷ lệ 69%, 16 trường hợp đạt kết quả vừa (27,6%), kết quả xấu 2 trường hợp (3,4%) Tỷ lệ khỏi là 96,6%.

Điều trị phẫu thuật:

Trong trường hợp bệnh nhân viêm loét giác mạc do vi khuẩn không đáp ứng với điều trị thuốc (ổ loét giác mạc nặng hơn, có nguy cơ thủng giác mạc ) thì các tác giả đã sử dụng một số phương pháp phẫu thuật

Phan Dần (1963): Ghép niêm mạc môi điều trị loét giác mạc do vi khuẩn cho 35 bệnh nhân, kết quả tốt: 18 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 51,4% bệnh nhân, loét kéo dài trên 20 ngày là 17 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 48,6% [1]

Nguyễn Trọng Nhân (1965 - 1975) ghép giác mạc điều trị cho 32 bệnh nhân, thì có 12/32 bệnh nhân đạt kết quả tốt với tỷ lệ là 37,8% [10]

Hoàng Thị Minh Châu và cộng sự đã ghép giác mạc xuyên cho những bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng Theo dõi sau khi ra viện trong số 90 mắt được ghép có 49 mắt đạt kết quả tốt (54,44%), còn 41 mắt không tốt (45,56%) [19]

1.4 Đặc điểm kháng sinh nhóm Fluoroquinolon

- Không chứa benzolkonium cholorid

- Dễ chịu khi tra vào mắt

- Không gây độc cho mô, tổ chức

Sự phát triển của các chủng vi khuẩn để kháng làm giảm tác dụng của nhiều thuốc kháng sinh vì vậy nhóm quinolon đã trở thành nhóm thuốc chiếm

ưu thế Nhưng thậm chí những thuốc quinolon gần đây (ciprofloxacin,

ofloxacin) cũng bị giảm tác dụng do sự kháng sinh này của các vi khuẩn [30], [31], [32], [33], [34], [39].

Theo tác giả Callegan M.c Ramier.R kháng sinh nhỏ mắt lý tưởng phải

có phổ tác dụng rộng đối với cả những vi khuẩn không điển hình Những tác nhân gây bệnh này có khả năng gây nên những bệnh nhiễm trùng nguy hiểm tại mắt như: Viêm loét giác mạc, viêm nội nhãn và có thể xảy ra sau phẫu thuật và chấn thương Những nhiễm trùng này đòi hỏi phải điều trị kháng sinh chống vi khuẩn liều tấn công, đặc biệt bằng những kháng sinh thế hệ mới [24]

Quan tâm đến tất cả các đặc điểm của một kháng sinh tra mắt lý tưởng, dung dịch nhỏ mắt Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là thuốc được lựa chọn để điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn ở mắt

1.4.2 Besivance (bésifloxacinm ophthalmic suspension, 0.6%)

Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là một fluoroquinolone thế hệ IV tác dụng tốt hơn những kháng sinh Quinolon thế hệ trước chống lại

vi khuẩn gram (+) trong khi vẫn duy trì hiệu quả chống lại vi khuẩn gram (-)

và vi khuẩn không điển hình [46]

Có một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng dung dịch nhỏ mắt Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) có hiệu quả cao chống lại nhiều loại vi khuẩn, có độ an toàn cao và độ dung nạp tốt

Những kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả của Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) trong điều trị dự phòng trước phẫu thuật và điều trị nhiễm trùng gây đe dọa thị lực như: viêm loét giác mạc, viêm nội nhãn,

Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) là dung dịch nhỏ mắt vô trùng, là Fluoroquinolon 8-chloride được sử dụng để điều trị trong nhãn khoa

Công thức hóa học:

- Thành phần:

+ Hóa chất: Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) + Tá dược: chứa DutaSite® - là hệ thống phân phối thuốc độc đáo của Besivance

- Là chất polymer liên kết chéo Bao gồm: Polycarbophil, sodium chloride, disodium edetate, sodium hydroxide và nước

- Làm tăng tác dụng của thuốc trên bề mặt giác mạc

- Giảm thiểu mất thuốc ra ngoài do chớp mắt

- Kéo dài thời gian tác dụng của thuốc

Thuốc cũng có thể chứa Axit clohiđric/Natri hiđroxit để điều chỉnh PH xấp xỉ 6.8 [21], [29]

1.4.2.1 Dược động học:

Nồng độ Besivance được đo trong huyết tương ở đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh được tra Besivance (bésifloxacin ophthalmic suspension, 0.6%) 3 lần/ngày Nồng độ lớn nhất ở trạng thái không thay đổi là 2,7mg/ml và giá trị thấp hơn 1000 lần - 1600 lần so với Cmax trung bình sau khi dùng Besivance đường uống Thời gian bán thải của Besivance khoảng 13h [41], [43], [52], [54]

1.4.2.2 Cơ chế tác dụng:

Besivance là fluoroquinolon 8 _ chloride có chuỗi bên Aminoazopinyl với cấu trúc chuỗi bên độc đáo ở vị trí C7 Với cấu trúc này Besivance có khả năng chống lại enzyme DNA gyracc, topoisomerase IV của vi khuẩn [45]

Theo nghiên cứu của Callegan M.c [24], Ramier R nồng độ ức chế tối thiểu MICs (Minimum Inhibitory Concentrations) của Besivance đối với vi khuẩn gram (+) là 0,008 - 0,57 mg/ml, đối với vi khuẩn gram (-) là 0,25 mg/ml

Theo Katz và cộng sự nồng độ Besivance thấm vào thủy dịch đạt

>lµg/ml sau 15 phút tra thuốc [37]

Theo Epstein A.B và cộng sự khi nghiên cứu về nồng độ Besivance

ngấm vào kết mạc so với kháng sinh khác thuộc nhóm quinolon đã đưa ra nhận xét rằng dung dịch nhỏ mắt Besivance đạt được nồng độ cao trong kết mạc gấp 13,8 lần so với ofloxacin và 7,7 lần so với Levofloxacin [30].

Solomon R và cộng sự khi nghiên cứu so sánh nồng độ của Besivance

và Gatifloxacin 0,3% trong thủy dịch so với ciprofloxacin và nhận thấy rằng Besivance và Gatifloxacin đều thấm vào thủy dịch cao hơn nồng độ Ciprofloxacin (P<0,05), đặc biệt nồng độ Besivance (1.31 µg/ml ± 0,46) trong thủy dịch cũng cao hơn nhiều nồng độ Gatifloxacin (0.63 µg/ml) [56]

Besivance đạt nồng độ tối đa trong thủy dịch sau khi được tra nhỏ vào mắt cao hơn xấp xỉ 30 lần MICs đối với vi khuẩn s epidermidic và 25 lần MICs với vi khuẩn s aureus Tác dụng diệt vi khuẩn của Besivance là do ức chế men topoi - somerase II (DNA gyrase) và topoi - seomerase IV.DNA gyrase là enzym cần thiết cho sự tái tạo sao chép và sửa chữa DNA của vi khuẩn Topoi - somerase IV là enzym giữ vai trò chủ yếu trong sự phân chia của DNA trong sự phân chia tế bào vi khuẩn [57]

Besivance có hiệu quả chống lại nhiều chủng vi sinh vật cả trên nghiên cứu trong ống nghiệm và trên lâm sàng: Vi khuẩn gram (+) ưa khí, vi khuẩn gram (-) ưa khí, vi khuẩn kỵ khí

Cơ chế tác dụng của Besivance khác với nhóm Macrolid Aminoglycosid hay tetracyclin Do đó Besivance có thể có hiệu quả với các tác nhân gây bệnh đã kháng với những kháng sinh này

Không có sự đề kháng chéo giữa bésifloxacin ophthalmic suspension và các kháng sinh trên Tuy nhiên, người ta lại thấy có sự đề kháng chéo khi dùng Besivance đường toàn thân với một vài kháng sinh nhóm Quinolon khác

Sự đề kháng của Besivance trên nghiên cứu trong thực nghiệm phát triển qua sự biến đổi nhiều bước Sự đề kháng của Besivance xảy ra trong ống nghiệm có tần suất khoảng l,8xl0-9 → 1.10-11 đối với trực khuẩn gram (+)

Besivance có hiệu quả chống lại nhiều chủng vi sinh vật cả trên nghiên cứu trong ống nghiệm và trên lâm sàng vi khuẩn gram (+) ưa khí, vi khuẩn gram (-) ưa khí, vi khuẩn kỵ khí [59].

Theo tác giả Callegan M.c, Ramier, kháng sinh nhỏ mắt lý tưởng phải có phổ tác dụng rộng đối với vi khuẩn không điển hình, những tác nhân gây bệnh này có khả năng gây nên những bệnh nhiễm trùng nguy hiểm tại mắt như: viêm loét giác mạc, viêm nội nhãn và có thể xảy ra sau phẫu thuật và chấn thương Những nhiễm trùng này đòi hỏi phải điều trị kháng sinh chống vi khuẩn liều tấn công (Đặc biệt bằng những kháng sinh chống vi khuẩn liều tấn công), đặc biệt bằng những kháng sinh thế hệ mới Trong nghiên cứu các tác giả đã xác định được nồng độ ức chế tối thiểu của Besivance trong ống nghiệm chống lại các vi khuẩn phân lập được từ những trường hợp viêm loét giác mạc do vi khuẩn và viêm nội nhãn gồm có 7 vi khuẩn gram (+), 4 vi khuẩn gram (-) và 3

vi khuẩn không điển hình Besivance có tác dụng với 6 vi khuẩn gram (+) bao gồm: tụ cầu, liên cầu, nồng độ tối thiểu đối với những loài vi khuẩn này có giới hạn từ 0,08 - 0,57 µg/ml Đối với vi khuẩn gram âm là 0,26 µg/ml [24]

- Tiền sử nhạy cảm với Besivance hoặc các Quinolon khác, hoặc với bất

kỳ thành phần nào của thuốc

- Không dùng thuốc cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ dưới 1 tuổi[58]

1.4.2.4 Tác dụng không mong muốn:

Các số liệu được mô tả dưới đây phản ánh tác dụng không mong muốn gặp phải khi điều trị với Besivance® trên tổng số khoảng 1.000 bệnh nhân tuổi từ

1 – 98 với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của viêm loét giác mạc do vi khuẩn thường thấy nhất là đỏ kết mạc 2% bệnh nhân Các tác dụng phụ khác: nhìn mờ, đau mắt, kích ứng mắt, ngứa mắt, đau đầu xảy ra 1 – 2% bệnh nhân [47], [48], [49]

1.4.2.5 Tương tác thuốc.

Vẫn chưa có nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc được thực hiện Xong các kết quả nghiên cứu chuyển hóa trên vitro và in vivo đã chứng minh rằng phạm vi chuyển hóa toàn phần của bésifloxacin là rất thấp Khi điều trị với besifloxavin theo đường nhỏ mắt, ít có nguy cơ xảy ra tương tác với thuốc theo dược động học toàn thân do hấp thụ toàn thân của bésifloxacin trên người sau khi dùng tại chỗ là không đáng kể [50]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân viêm loét giác mạc do vi khuẩn

- Điều trị tại khoa khám bệnh, điều trị ngoại trú Bệnh viện Mắt Trung ương

- Từ tháng 5/2013 đến tháng 9/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân viêm loét giác mạc do vi khuẩn ở mức độ nhẹ và trung bình

- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệp soi tươi, soi trực tiếp bệnh phẩm lấy

từ ổ loét có kết quả (+)

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Viêm nội nhãn

- Những trường hợp bỏ điều trị

- Những trường hợp trong kết quả soi tươi có nấm kèm theo

- Dị ứng với thuốc bésifloxacin ophthalmic supension

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, không có đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu

Số lượng bệnh nhân được tính theo công thức:

Z1- α /2 (Hệ số tin cậy) = 1,96 Khi α = 0,05

+ Thuốc tra mắt dung dịch Besivance 0,6%

+ Thuốc kháng viêm (dung dịch Indochollyre 0,1%)

+ Thuốc giãn đồng tử dung dịch Atropin 0,5%

+ Thuốc tăng cường dinh dưỡng tái tạo biểu mô (CB2, Vitamin A, Sanlein)

- Quá trình điều trị và kết quả trước khi vào viện

- Tiền sử các bệnh về mắt và toàn thân

2.3.2 Khám lâm sàng

- Đo thị lực

- Thời gian điều trị trước khi vào viện

- Hỏi xác định các triệu chứng cơ năng (đau nhức mắt, chói, cộm, sợ ánh sáng, chảy nước mắt, nhìn mờ)

- Khám xác định các dấu hiệu thực thể

+ Mi mắt (cương tụ, phù nề)

+ Kết mạc (cường kết mạc và cương tụ rìa)

+ Giác mạc (thâm nhiễm của tế bào viêm, phù, loét giác mạc; vị trí, kích thước, độ sâu, bờ và đáy ổ loét, tính chất hoại tử)

+ Tiền phong: mủ (ít, nhiều, loãng, đặc)

+ Tổn thương phối hợp tại mắt (lông quặm, tắc lệ đạo )

+ Trung bình: Đường kính ổ loét nằm trong khoảng 3 đến 6 mm; độ sâu của ổ loét từ 1/3 đến 2/3 bề dày giác mạc, có thẩm lậu trong nhu mô, có thể có phản ứng màng bồ đào, tiền phòng mủ ≤ 2mm

+ Nặng: Đường kính ổ loét giác mạc > 6mm, áp xe hoại tử tổ chức giác mạc

rõ, mủ vàng đặc, sâu ≥ 2/3 bề dày giác mạc, phản ứng mảng bồ đào rầm rộ, xuất tiết diện đồng tử, tiền phòng có mủ ≥ 2mm phồng màng descemet dọa thủng

2.3.3 Phác đồ điều trị

Tra tại mắt:

- Dung dịch Besivance 0,6% x 10 lần/ngày Trong 5-7 ngày không đỡ chuyển hướng điều trị

- Dung dịch Indocollyre 0,1% x 4 lần/ngày: chống viêm

- Dung dịch Atropin 1% x 2 lần/ngày: chống dính

- Dinh dưỡng giác mạc (Vitamin A, Sanlein)

2.3.4 Các tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị:

- Đánh giá thị lực: mức thị lực trước vào viện và sau khi ra viện

- Đánh giá tổn thương giác mạc bằng sự biểu mô hóa giác mạc

- Đánh giá tiền phòng

- Đánh giá đồng tử

2.3.5 Kết quả điều trị

- Đánh giá tình trạng mi, kết mạc: mức độ phù, cương tụ

- Đường kính ổ loét: Thu gọn, không đổi, nặng thêm

- Mức độ thẩm lậu: Rút bớt, không thay đổi, nặng thêm

- Phản ứng màng bồ đào: nhẹ, nặng

- Đánh giá thời gian khỏi bệnh

- Sau khi tra thuốc 5-7 ngày không đỡ, sẽ đánh giá kết quả điều trị và chuyển nhóm khác

- Kết quả chung được đánh giá theo ba mức độ:

* Tốt: Giác mạc biểu mô hoàn toàn, hết dấu hiệu nhiễm trùng

* Trung bình: Giác mạc biểu mô hóa hoàn toàn, nhưng còn phù và còn thẩm lậu

* Xấu: Ổ loét giác mạc không thay đổi hoặc nặng hơn

- Kết quả tốt và trung bình được coi là điều trị thành công, kết quả xấu được coi là điều trị thất bại

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học theo chương trình SPSS 16.0

2.4 Xét một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

- Tuổi

- Vị trí ổ loét

- Tác nhân gây bệnh

- Thời gian điều trị

- Dùng thuốc kháng sinh, corticoid trước khi đến khám và điều trị

2.5 Đạo đức nghiên cứu

- Không phân biệt đối xử với tất cả bệnh nhân

- Bệnh nhân sau khi phát hiện có bệnh được giải thích cặn kẽ tình trạng bệnh, được điều trị và tư vấn chu đáo, hướng dẫn cách sử dụng thuốc, cách chăm sóc vệ sinh mắt tận tình, tỉ mỉ

- Bệnh nhân tình nguyện tham gia vào nghiên cứu và có thể rút ra khỏi nghiên cứu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 5/2013 đến tháng 9/2014, tại khoa Khám bệnh, Điều trị ngoại trú Bệnh viện mắt Trung ương, chúng tôi tiến hành khám

và điều trị cho 35 bệnh nhân (35 mắt) được chuẩn đoán xác định viêm loét giác mạc do vi khuẩn ở mức độ nhẹ và trung bình

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi.

Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy độ tuổi thấp nhất là 21 tuổi và tuổi cao nhất là 85

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 51,4 ± 12,6

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới:

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới

Nhận xét:

Tỉ lệ phân bố ở cả 2 giới không đồng đều 11 bệnh nhân nam chiếm tỷ

lệ 31,4%, 24 bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ 68,6%

3.1.3 Phân bố theo nghề nghiệp

Biểu đồ 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp

Nhận xét:

Qua bảng 3 thấy rằng số bệnh nhân là nông dân chiếm tỷ lệ cao 68,6%, số bệnh nhân là học sinh – sinh viên và cán bộ hưu trí chiếm tỷ lệ thấp nhất là 5,7%

3.1.4 Phân bố theo địa dư

Bảng 3.2 Phân bố theo địa dư.

3.1.5 Yếu tố thuận lợi.

Biểu đồ 3.3 Yếu tố thuận lợi.

Nhận xét:

Trong số bệnh nhân chúng tôi nghiên cứu có 24 bệnh nhân thấy rõ yếu

tố thuận lợi gây bệnh chiếm tỷ lệ 68,6%, còn lại 8 bệnh nhân không rõ yếu tố thuận lợi chiếm tỷ lệ 22,9%

Chấn thương sinh hoạt chiếm tỷ lệ cao nhất 28,6% (10 bệnh nhân) Chấn thương nông nghiệp 4 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 11,4% Số bệnh nhân có lông quặm-lông xiêu có 5 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 14,2% Chấn thương công nghiệp có 1 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 2,9% bệnh nhân dùng corticoid có 4 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 11,4%

3.1.6 Thời gian từ khi mắc bệnh đến khi vào viện.

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh.

Nhận xét:

Bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chủ yếu đến điều trị tại viện ở thời gian 7 ngày đến 4 tuần sau khi mắc bệnh là 21 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 60% số bệnh nhân đến viện dưới 7 ngày là 6 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 17,1% Bệnh nhân đến viện sau 4 tuần là 8 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 22,9%

3.1.7 Thuốc điều trị trước khi vào viện.

Biểu đồ 3.5 Tình hình bệnh nhân có dùng thuốc và không dùng thuốc

trước khi vào viện

Nhận xét:

Trong số 35 bệnh nhân chúng tôi tiến hành điều trị thì có 31 bệnh nhân

đã được dùng thuốc tra và uống chiếm tỷ lệ 88,6%, có 4 bệnh nhân chưa sử dụng bất cứ loại thuốc uống hoặc tra nào chiếm tỷ lệ 11,4%

Qua bảng 8 thấy rằng phần lớn bệnh nhân được dùng thuốc kháng sinh trước khi đến điều trị tại khoa khám bệnh và điều trị ngoại trú là 27 bệnh nhân (77,1%)

Số bệnh nhân không dùng thuốc có 4 bệnh nhân 11,4% Có 1 bệnh nhân dùng corticoid 2,9%, 3 bệnh nhân tự ý mua dexa và kháng sinh không rõ loại để điều trị chiếm 8,6%

3.1.8 Đặc điểm lâm sàng.

3.1.8.1 Triệu chứng cơ năng.

Bảng 3.3: Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng cơ năng Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

3.1.8.2: Thị thực được đo với bảng Snellen

3.1.8.3 Mức độ lâm sàng.

Biểu đồ 3.7 Mức độ lâm sàng khi vào viện.

Nhận xét:

Theo tiêu chuẩn phân loại có 17 trường hợp nhẹ chiếm tỷ lệ 48,6% , có

18 trường hợp ở mức độ trung bình chiếm tỷ lệ 51,4%

Bảng 3.4 Mức độ lâm sàng theo giới

Bảng 3.5: Mức độ lâm sàng theo nhóm tuổi

Bảng 3.7 Mức độ lâm sàng của nhóm có dùng và không dùng kháng sinh

trước khi điều trị

Tổng số 17 18 35

Nhận xét:

Trong số 35 bệnh nhân được chúng tôi tiến hành điều trị có 30 bệnh nhân trước khi đến viện đã được dùng kháng sinh chiếm tỷ lệ là 83,3% có 5 bệnh nhân không dùng kháng sinh trước khi được điều trị chiếm tỷ lệ 16,7%

Số bệnh nhân ở mức độ nhẹ và trung bình là tương đương nhau ở cả nhóm có

và không dùng kháng sinh trước khi nhập viện

Bảng 3.8 Mức độ lâm sàng theo thời gian mắc bệnh.

nhân tương ứng).

3.1.9 Cận lâm sàng

3.1.9.1: Soi tươi: Kết quả soi tươi được trình bày ở bảng sau:

Bảng 3.10 Kết quả xét nghiệm soi tươi tìm vi khuẩn.

là tương tự nhau

3.1.9.2 Kết quả xét nghiệm soi nhuộm gram.

Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm soi nhuộm gram.

Kết quả soi nhuộm Gram cho thấy tác nhân gây bệnh là vi khuẩn

Cầu khuẩn Gr (+) 12 trường hợp chiếm tỷ lệ cao (34,2%) Có 15 trường hợp (42,9%) có tác nhân gây bệnh là cầu khuẩn và trực khuẩn Gr(+),

5 trường hợp có cả cầu khuẩn Gr(+) và trực khuẩn Gr(-)