Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm natri phenobarbital 20%

Dë gôp phân xây dung công thUc thuôc tiêm natri phénobarbital on dinh, trong pham vi cüa khoâ luân tôt nghiêp này, chüng tôi chon dê tài: “Nghiên cu*u bào ché thuôc tiêm natri phénobarbi

g j — ■■■ m

BÔ Y TÊ'TRl/ÔNG DAI HOC IH OC HÀ NÔI

(KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP Dl/OC SÎ KHOÂ 1998 - 2003)

Ngitùi hit&ng dân: PGS.TS NGUYÊN VÀN LONG

DS DINH THUŸ DUONG

Noi thuc hiên: BÔ MON BÀO CHÊ

Thài gian thuc hiên: 8/2001 - 4/2003

>?\

v t i m y

HÀ NÔI, 05 - 2003

1 U A

L d i cà m Ont

Vâi long biê't an sâu sac, em xin trân trong güi ldi câm an tâi :

PGS TS Nguyên Van Long

TS Nguyên Dâng Hoà

DS Dinh Thuy Duang

dâ tân tînh giûp dâ em hoàn thành khoâ luân tôt nghiêp này Duôi su hiïàng dân cüa câc thây, em dâ cô dieu kiên duac hoc hôi thêm rat nhiéu dieu trong hoc tâp, nghiên cüu cüng nhif trong cuôc song.

Em cüng xin bày tô long biê't an den câc thây cô giâo, ky thuât viên cüa bô mon Bào chedâ tao dieu kiên cho em trong thài gian nghiên cüu thuc nghiêm.

Hà Nôi, thâng 5 - 2003

Sinh viên Nguyên Thi Tû

MUC LUC

Trang

DAT VAN DE 1

PHAN 1 - TÔNG QUAN 2

1.1 Dai cuong vê phénobarbital 2

1.1.1 Câu truc hoâ h o c 2

1.1.2 Tfnh châ't vât lÿ 2

1.1.3 Dô on dinh và bien phâp làm tâng do on dinh 2

1.1.4 Câc phufüng phâp dinh luong 5

1.1.5 Dâc tfnh diroc dông hoc 6

1.1.6 Tac dung diroc lÿ và co ché 7

1.1.7 Chi dinh, lieu luong, câch dùng 7

1.1.8 Tac dung không mong muôn 8

1.1.9 Ché phàm 8

1.2 Câc yéu to ânh huang dén dô on dinh cüa thuoc tiêm chura duçfc chat dê bi thùy phân 8

1.2.1 Câc yéu to ânh huông dén dô on dinh cüa dung dich thuôc tiêm 8

1.2.2 Mot sô duoc chat dê bi thüy phân 11

PHAN 2 - THITC NGHIÊM VÀ KET QUÂ 13

2.1 Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm 13

2.1.1 Nguyên vât lieu 13

2.1.2 Phuong tien thuc nghiêm 13

2.1.3 Nôi dung nghiên cüu 14

2.1.4 Phuong phâp thuc nghiêm 14

2.2 Két quâ thuc nghiêm và nhân x ét 18

2.2.1 Xây dung công thuc thuoc tiêm 18

2.2.2 Nghiên cüru dô én dinh cüa thuôc tiêm 29

PHAN 3 - KÉT LUÂN VÀ DE XUAT 35

3.1 Két luân 35

3.1.1 Vê phirang phâp dinh luang thuoc tiêm natri phénobarbital 35

3.1.2 Ành huông cüa dung môi, p H 35

3.1.3 Vê xây dung công thü’c thuoc tiêm 35

3.2 Dê xuât 35

TÀI LIEU THAM KHÂO

HPLC Sàc kÿ long hiêu nâng cao

Do dâc diém cüa thuôc tiêm là thuôc diroc tiêm truc tiép vào câc mô, bô qua câc hàng rào bào vê tir nhiên cüa co thé nhu da và niêm mac nên thuôc tiêm dôi hôi nghiêm ngât vê mât châ't lirçmg, phâi tuyêt dôi vô khuan, cô dô on dinh và dô tinh khiêt cao, an toàn và hiêu quà.

Phénobarbital là mot dân châ't cüa acid barbituric cô tâc dung an thân và chông co giât duoc sü dung rông râi trong lâm sàng Tuy nhiên, dung dich tiêm kém on dinh, duoc chat dë bi thuÿ phân Dë gôp phân xây dung công thUc thuôc tiêm natri phénobarbital on dinh, trong pham vi cüa khoâ luân tôt nghiêp này, chüng tôi chon dê tài: “Nghiên cu*u bào ché thuôc tiêm natri phénobarbital 20%” vôi mue tiêu:

>Dânh giâ ânh hiïdng cüa ty le dung môi, pH toi dô on dinh cüa dung dich tiêm natri phénobarbital 20% tfr dô xây dung công thu'e dung dich thuoc tiêm natri phénobarbital

-1-PIIAN 1 - TONG QUAN

1.1 DAI ClTONG VÊ PHENOBARBITAL

1.1.1 Câu truc hoâ hoc [1,16,8]:

-Tên khoa hoc:

1 6

2 ^NH— CO 5 / C 2H5 Acid 5-ethyl-5-phenylbarbituric

° ~ C \ N H - G O / CX S ) ~Công thûc phân tu: C 12H 12N 20 3.

-Khoi lirçmg phân tir: 232,24

1.1.2 Tînh chat vât Iÿ [12,14,18]:

- Phénobarbital à dang bot két tinh màu trâng hoàc dang tinh thé không

màu, không mùi, ben vîîng ngoài không khi Tan rat ft trong nirac (1/1000), ît tan trong cloroform (l/40ml), ît tan trong ether (l/40ml), tan trong ethanol (l/10ml) Tan trong dung dich kiêm, carbonat và dung dich nuac amoniac

- Nhiêt dô nông chây: khoâng 174°C-178°C, khoâng giüa nhiêt dô bât dàu nông chây den khi két thuc không quâ 2°C

- pH: Dung dich bâo hoâ cüa phénobarbital trong nuôc cô pH khoâng 5,

pH cüa dung dich thuoc tiêm natri phénobarbital 10% không quâ 10,2 pH cüa dung dich thuoc tiêm natri phénobarbital 20% trong khoâng tir 10,0 déni 1,0

- Hàng so phân ly: pKa=7,4 (25°)

1.1.3 Dô on dinh và bien phâp làm tâng dô on dinh [11,17,20]:

- Ânh huô'ng cüa pH: Phénobarbital cô thé bi két tüa lai tù dung dich natri phénobarbital, phu thuôc vào nông dô và pH môi trirông

Bàng 1 : Anh huâng cüa pH dén dô on dinh cüa phénobarbital

Nông dô (mg/ml) pH xây ra kê't tua

- Phénobarbital on dinh trong không khi nhung lai bi thuÿ phân trong

dung dich, dâc biêt à pH cao dân toi m6 vèng acid barbituric tai vi tri 1,2 hoàc

vi tri 1,6 thành diamid hoàc ureid Hai chât này co thë phân hüy tiép tao thành

câc chat khâc

HCH3CH2

CkyO' N ^ oCH3CH2J I

O

- Ô nhiêt dô 20°C, toc dô phân huÿ cüa dung dich natri phénobarbital 10% nhu sau: 3%-4% trong 15 ngày, 6%- 8% trong 30 ngây, khoâng 15% sau

90 ngày

- Hâng sô toc dô phân irng bâc mot cüa phân ûng phân huÿ

phénobarbital nông dô 2mg/ml à nhiêt dô 80°C trong dung dich nuôc vôi hê

dêm natri hydroxid 0,1M (pH 11,5) hoâc vôi hê dêm natri hydroxid 0,033M (pH 10,99) tuong rïng là 3 x 10'4/s và 1,5 x 10'4/s

r- Dang thuôc long:

Dô on dinh cüa natri phénobarbital trong câc dang thuôc long phu thuôc vào tâ duoc long So vôi dô on dinh cüa phénobarbital trong dung dich nuôc, dung dich natri phénobarbital nông dô 0,5 mg/ml cô dô on dinh cao nhât trong ethanol, tiép sau dô là propylen glycol và glycerol Üôc tînh Tl/2 (tai 50°C,

pH khoâng 8) là 78, 95, 109 và 127 ngày tuong ütig vôi dung dich trong nuôc

và trong câc dung dich nuôc cô thêm 20% glycerol, propylen glycol, ethanol Ành h uông cüa hê dêm phosphat và lue ion là không dâng kë

Mot sô tâc giâ sü dung phuong phâp HPLC và dâ chrïng minh ràng phénobarbital (nông dô 4 mg/ml) on dinh trong :

U6

- Nhü Wang (chûa cholesterol, Span 85, dâu ngô, hê dêm Sorensen pH 5, propylen glycol và Tween 85).

- Dung dich propylen glycol (hê dêm Sorensen pH 5, propylen glycol)

- Elixir (Lilly, USA)

Tuy nhiên, phénobarbital lai không 6n dinh trong dung dich nuée Giâ tri Tl/2 cûa phân lîng phân huÿ bâc mot là 693 (± 240), 990 (± 163), 770 (± 27),

130 (± 11) tuàn tuong üng vôi nhü tuong propylen glycol, elixir, dung dich propylen glycol và dung dich trong nuôc

Su phân hüy do thüy phân cüa dung dich natri phénobarbital 10%, pH 9,8

hoàc 9,9 là không dâng kë khi bâo quân à nhiêt dô lanh - 25°C trong 8 tuàn Tuy nhiên, nêu bào quân à 20°C thî sau 4 tuân, nông dô con lai ban dâu cüa

phénobarbital là 93%

Thuôc tiêm natri phénobarbital (nông dô 65 mg/ml), pha loâng thành 10 mg/ml bàng dung dich natri clorid 0,9% duoc chumg minh bàng HPLC là on

dinh khi bào quàn à 4°C trong 4 tuàn không càn diêu chînh pH Dung dich pha

loâng này rat thich hop khi dùng cho trê em

Dë làm tàng dô on dinh cüa dung dich tiêm natri phénobarbital, mot sô tac giâ sü dung hôn hop dung môi nuoc vôi propylen glycol, PEG 400, ethanol

và glycerin

1.1.4 Câc phuong phâp dinh luong

> Phuong phâp do bac [15]:

Cân 2g ché phâm vào 30ml nuôc dâ hoà tan 3g Na2C 03, khuây cho tan hoàn toàn và dinh luçmg bàng dung dich AgN03 0,1M, làc dêu, manh dén khi xuât hiên tüa tràng nhin trên nên giây den 1ml AgN03 tuong üng vôi 25,42

mg Cl2HnN2Na03

y Phuong phâp sac ky long hiêu nâng cao (HPLC) [19]:

Chuân bi: Hê dêm pH 4,5; pha dông; dung dich chuân nôi và hê sâc kÿ.

Hê dêm pH 4,5:

Hoà tan khoâng 6,6g natri acetat trihydrat và 3,0ml acid acetic bâng bàng nuôc tinh khiét thành 1000ml, néu cân cô thé dieu chînh bâng acid acetic bâng tôi pH 4,5 ±0,1.

Pha dông: Loc và loai khi hôn hop hê dêm pH 4,5 và methanol (3:2).

Dung dich chuân nôi: Hoà tan mot so luçmg chmh xâc cafein trong hôn

hop hê dêm pH 4,5 và methanol (1:1) dé dat duoc nông dô khoâng 125|ig/l ml

Dung dich chuan:

Cân chmh xâc khoâng 15mg phénobarbital chuân, cho vào bïnh dinh mire 50ml, thêm 25 ml pha dông, néu cân cô thé lâc siêu âm de hoà tan Thêm 15,0 ml dung dich chuân nôi, pha loâng bàng pha dông dén vach, lâc dêu dén khi duoc dung dich cô nông dô khoâng 0,3 mg/ml

Dung dich thû:

Lâ'y mot thë tich chmh xâc dung dich thuoc tiêm tuong duong vôi khoâng 65mg natri phénobarbital, cho vào bînh dinh mut dung tich 100ml, pha loâng bâng pha dông tôi vach và lâc dêu Lây 25,0ml dung dich này cho vào binh dinh mue dung tich 50ml, thêm 15,0ml dung dich chuân nôi, pha loâng bàng pha dông tôi vach và lâc dêu

Diéu kiên:

- Detector UV, buôc sông 254nm

- Côt L,, kfch thuôc 4mmx25cm

- Toc dô dông: 2ml/phüt

1.1.5 Dâc tmh Dirac Dông Hoc [13]:

'> Hap thu

Mue dô hâp thu cüa phénobarbital khâc nhau theo dudng uô'ng, ducmg dât truc tràng và dudng tiêm, dang muôi hâp thu nhanh hün dang acid

Phénobarbital co tâc dung kéo dài khi dùng theo duông uong, tâc dung manh trong vong 1 giô dàu, kéo dài tâc dung trong khoâng tù 10-12h.

^ Phân bo

Duoc hâp thu, phân bo nhanh toi câc mô, dich long cüa co thé và dat nông dô cao trong dich nâo tuÿ, gan và thân T1/2 cüa phénobarbital trong

huyét tuong à nguôi lôn nâm trong khoâng tù 53-118h (nghîa là 79 giô) Dôi

vôi trê em: T1/2 = 60-180h (nghîa là 110 giô) Giâ tri T1/2 duoc xâc dinh cho tré

> Tâc dung [7]:

- Chông co giât, dông kinh eue bô và dông kinh con nhô Phông tâi phât

co giât do sot cao à trê so sinh Uu tu dàc biêt do roi loan chûc nâng và do

biëu hiên co thë mât ngü An thân

> Co che tâc dung [8]:

- Liêu dièu tri barbituric tâc dung lên nâo dôi, gây giâc ngü Liêu cao

hon së tâc dung lên vô nâo và liêu rat cao sê ûc ché hê thân kinh trung uong.

1.1.7 Chî dinh, liêu luong, câch dùng [6,131:

- Chông co giât (tri con dông kinh, con ho uôn vân, ngô dôc strychnin)

Ngudi lân: An thân, uong 30-120mg chia 2-3 làn Gây ngü:

100-320mg/làn Chông co giât: 50-100mg/làn, 2-3 làn/ngày Liêu thuông dùng 30-600mg/ngày

Tré em; Uong: An thân 2mg/kg, 3 làn/ ngày Gây ngu: phân liêu theo

kinh nghiêm cûa bâc sÿ Chong co giât: 3-5 mg/kg/ngày cho dén khi dat nông

dô 10-15 mg/ml mâu

1.1.8 Tac dung không mong muon [13]:

Thiéu mâu dai hông càu do thiéu acid folie, dau khap, nhuyên xuang, coi xuang trê em, roi loan tâm thân

1.1.9 Ché phâm [6,13,22]:

Elixir phénobarbital 20mg/5ml Viên nén: 15mg; 30mg; 60mg vàlOOmg Thuô'c tiêm natri phénobarbital: 30mg/ml; 60mg/ml; 65mg/ml; 130mg/ml Thuôc tiêm dông khô 40 mg/2 ml; 200 mg/4 ml

1.2 CAC YÉU TÔ ÂNH CÂC Hl/ÔNG DEN DÔ ÔN DINH CÛA THUÔC TIÊM

CHÛA DITOC CHAT DÊ BI THÛY PHÂN.

1.2.1 Câc yéu to ânh hiromg dén dô on dinh cüa dung dich thuôc

pH rông thï trong công thuc cô thé lua chon pH dua vâo nhiêu yéu tô khâc nhu: khâ nâng hoà tan và hoat tfnh cüa thuôc, khà nâng dung nap tai vi tri tiêm

và dô on dinh, dô tan cüa tâ duac

Dôi vôi dang thuôc uông và tiêm, truôc tiên quan tâm dén dô tan cüa duac chât và tâ duac tai giâ tri pH on dinh nhât Néu tai giâ tri pH dô duac chat không tan, nên dùng câc phuong phâp làm tâng dô tan nhu : sü dung hôn hap dung môi, dùng chât trung gian tao phü’c dê tan hoâc dùng chât diên hoat Vôi nhüng phuong phâp làm tâng dô tan này, cô thë làm thay doi ânh huông cüa

pH dên tôi phàn rïng thuÿ phân và két quâ làm thay doi tuoi tho cùa thuoc Néu bào ché thuoc tiêm dung dich không dàm bào dô on dinh, cô thé chuyën sang dang tiêm dông khô Vôi câc ché phâm dông khô, viêc chon pH cùa dung dich de dông khô cô thé ành huông dén dô on dinh cùa ché phâm

b) Hê dêm [5,10,21]

Hê dêm thich hop dùng cho thuoc tiêm phâi không dôc và duoc lua chon sao cho duy tri duoc pH dé dung dich on dinh nhât Tiêu chuân lua chon hê dêm là khoâng pH và dung luong dêm

Bàng 2: Nhîtng hê dêm thu&ng sü dung trong công thûc thuoc tiêm

Dung luong dêm cô thé tâng khi sir dung nông dô hê dêm cao Tuy nhiên, phàn irng thùy phân cûa duoc chât cô thë tâng bôi hê dêm Mât khâc, dôi vôi câc ché' phâm thuôc tiêm, dung lirçmg dêm cao dân tôi không thë diêu chînh duoc pH sinh lÿ cüa co thé Do vây, cô thë gây kfch utng manh noi tiêm.

Hôn hop dung môi, chât diên hoat và chât trung gian hoà tan cô thë ânh huông dén dung luong dêm và pH cüa dung dich thuôc do su thay dôi pKa cûa

hê dêm hoâc tuong tâc truc tiép vôi câc thành phân cüa hê dêm Vi vây, pH và dung luong dêm càn duoc tmh toân câ su ânh huông tôi dô ôn dinh và tuôi tho cüa ché phâm Trong truông hop cô tuong tâc bât loi, nên thay doi hê dêm thîch hop hon

c) Dông gôi:

y Vât liêu:

Bao bî dung thuôc tiêm cô thë là thùy tinh, chât dêo cô vai trô bào vê, duy tri dô vô khuan cüa thuôc, tao diêu kiên thuân loi cho quâ trînh vân chuyén, bào quân và sü dung thuôc Dôi vôi câc ché phâm dë bi thüy phân, bao bi dông gôi cô ành huông dén on dinh thuôc Truôc tiên, càn xem xét luong hoi nuôc cô sân trong bao bî và trong dang thuôc cüng nhu toc dô thâm hoi nuôc thâm qua thành bao gôi Dôi vôi câ dang thuôc long và rân, cô thë dông gôi duôi diêu kiên dô âm thâp dë giâm tôi da dô àm cô sân trong bao bi Toc dô thâm hoi nuôc qua bao bï phu thuôc vào nguyên liêu ché tao Bàng 3 liêt kê toc dô thâm hoi nuôc qua mot sô nguyên liêu sü dung làm bao bi Rô ràng là, chi cô thüy tinh và kim loai là hàng rào tôt ngàn càn su xâm nhâp cüa hoi nuôc

Bàng 3: Toc dơ thâm hoi nitâc âợ vơi mot sopolyme dùng chê tao bao bi

1.2.2 Mot so diroc chat dê bi thüy phân

Mot sơ nhơm chiỵc cơ dơ nhay câm dâc biêt vơi thüy phân và sir cơ mât cüa chüng cơ thé dân dén tmh khơng 6n dinh do phàn ung thüy phân, thâm chi ngay câ khi khơng cơ châ't xüc tac Câc nhơm dure này là: acetal, ketal, hemi- acetal, hemi-ketal, imin, ester phosphat, ester sulfat Cơ râ't nhiêu yéu tơ lien quan dén câu truc hoa hoc cüa duoc chat, vi vây nên xem xét kÿ van dé thüy phân trong quâ trïnh thuc nghiêm

Bâng 4: Mot sô vi du vê khâ nâng thüy phân duoc chât

Lactam Penicillin G (khâng sinh P-lactam)

Ester carbamic Loratadin, pipazetat

Mot so phân üng thüy phân xây ra eue châm, nhung do yêu eau cûa ngành duoc doi hoi cao vé dô tinh khiét nên mâc dù toc dô phàn üng rat châm cüng càn nghiêrt cün dày dü

Bâng 5: Hang so toc dô phân ûng thüy phân mot so duoc chât

Duoc chât Nhôm chûc T

Clorambucil Alkyl clorid 25 2 ~2x îcr5

Thuông thi toc dô phân ûng thüy phân khi không cô chât xüc tâc sê châm hon khi cô chât xüc tâc Dôi vôi ester và amid tripeptid, phàn üng thùy phân phâi cô xüc tâc hoâ hoc hoâc enzym, trong khi dôi vôi imid, phân üng thüy phân xây ra ngay câ khi không cô chât xüc tâc Thü tu khâ nâng phân üng thüy phân sâp xép nhu sau:

RC=NR > RC02C0R >RCOSR >RC02R >RCON2

l»HÂi\ 2 - TIII/C NGIIIÊM VÀ K Ê Ï (HJÂ.• •

2.1 Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm

2.1.1 Nguyên vât lieu

Bàng 6: Nguyên vât lieu sü dung trong quâ trinh thuc nghiêm

2.1.2 Phuong tien thuc nghiêm

- May do pH: MP220, Mettler Toledo

- May dong- hàn ong thuoc tiêm ROTA

- May loc nén SARTORIUS vôi màng loc cellulose acetat, lô xop 0,45|um

- May dông khô LSL SECFROID

- Câc dung eu thuÿ tinh dùng trong bào ché và phân tich

rri 9 /v'

- Tu am

-13 May sâc kÿ long hiêu nâng cao Thermo Finigan vôi hê thông bom cao âp bon bom P 4000, hê thông bom mâu tur dông và on dinh nhiêt dô côt AS 3000, detector UV 6000 LP Côt HYPURITY C l8, kich thuôc côt 150 x 4,6 mm, kîch thuôc hat 5(im Hê thông diêu hành vôi phân mêm Chrom Quest Vesion 2.51.

2.1.3 Nôi dung nghiên cthi

> Nghiên cûu ânh huâng cüa mot so yêu tô dén dô on dinh cüa natri phénobarbital trong dung dich

- Tÿ le PG trong hôn hop dung môi

- pH

- Nhiêt dô

> So sânh dô on dinh cüa dung dich thuoc tiêm natri phénobarbital 20% vôi thuoc tiêm dông khô natri phénobarbital

2.1.4 Phuong phâp thuc nghiêm

♦ Pha ché thuôc tiêm

> Bào chê dung dich tiêm natri phénobarbital 20% vâi hôn hop dung môi

Qua tham khâo tài lieu và dua trên câc két quâ nghiên cüu thâm dô công thü'c, chüng tôi dâ pha thuôc tiêm phénobarbital 20% cô thành phân nhu sau de thuc hiên nôi dung trên:

Tien hành pha ché theo câc buôc nhu mô tâ trong so dô 1 duoc âp dung cho tât câ câc công thûc nghiên cCru.

Hinh 1: Sodo câc giai âoan pha ché thuôc tiêm natri phénobarbital 20%

Mô ta: Hoà tan NaOH vào mot ît nuôc, hoà tan phénobarbital sau do thêm

propylen glycol, alcol benzylic, ethanol Thêm nuôc vùa dû thë tîch sau dô loc

và kiëm nghiêm ban thành phâm Dông thuôc vào ông tiêm dâ duoc xû lÿ, tiêt khuân, dan nhân và kiëm nghiêm thành phâm

> Bào ché thuoc tiêm dông khô natri phénobarbital

Qua qua trînh thü nghiêm chüng tôi dua ra công thüc du kiên sau:

- Dông lanh : thôi gian 2 giô, nhiêt dô - 40°C

- Dông khô : 20 giô, nhiêt dô dông tu - 44°C, p = 0,25 mbar

- Sây khô : 24 giô, nhiêt dô 35°C

• Xâc dinh dô dm thuôc tiêm dông khô natri phénobarbital: theo

phuong phâp 1, pl-98 [2]

Tien hành:

- Chén càn cô nâp mài làm bi dung mâu thû

- Làm khô bi trong 30 phüt

- Càn dë xâc dinh bi, duoc khôi luong m,

- Cân ngay vào bi mot luong chînh xâc mâu thû (sai sô ± 10%) duoc khôi luong m2

- Dàn mông khôi bot thành lôp cô dô dày < 5 mm

- Sây trong tü sây t°= 108°C trong 4 giô à âp suât thuông.

Sau khi sây, làm nguôi dén nhiêt dô phông trong binh hüt âm cô Silicagel, mang di cân, duoc khôi luong m3