Tiếp tục công trình nghiên cứu trước [3], trong khoá luận tốt nghiệp này chúng tôi tiến hành nghiên cứu thuốc hấp thu qua da trèn đối tượng dược chất là natri diclofenac với các mục tiêu
Trang 1B ộ Y T E TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
- -
-NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược VÀ CHẤT LÀM TẢNG HẤP THU ĐẾN KHẢ NĂNG GlẢl PHÓNG VÀ HẤP THU CỦA NATRI D1CL0FENAC
DƯỚI DẠNG THUỐC QUA DA
KHOÁ 1995 - 2000
Sinh viển thực hiện : PHẠM TH Ị LAiN
Giáo viên hướng dẫn : TS NGUYÊN VÃN LONG
DS NGUYỄN ĐẢNG HOÀ
-TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HN
Thời gian thực hiện : 01/3 - 20/5/2000
HÀ NỘI THÁNG 5-2000
Trang 2LỜI CẢM ƠN
Cho phép em được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tói:
TS: Nguyễn Văn Long DS: Nguyễn Đăng Hoà
là những người thầy đã hết lòng tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ em thực hiện
và hoàn thành tốt khoá luận tốt nghiệp này
Em xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các thầy giáo, cô giáo và các cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, gia đình và bạn bè đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành khoá luận./
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2000
Sinh viên
PHẠM THỊ LAN
Trang 31.10 Một số dạnq thuốc chứa natri diclofenac 6
dược chát dưới dạng thuốc qua da.
2.1 Ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý tới sự hấp thu thuốc qua da.
2.3 Anh hưởng của cảu trúc hoá lý và loại tá dược 62.4 Ánh hưởng của các chất thêm vào công thức thuốc mỡ 7
2.5 Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu. 8
Trang 4công thức thuốc mỡ khác nhau.
2.1 Đường chuẩn biểu thị môi tương quan giữa nồng dộ natri 20
diclofenac và mật độ quang.
2.2 Kết quả nghiên cứu ảnh của các công thức khác nhau dến natri 21
diclofenac qua màng giải phóng.
với tá dược thân dầu
tá dược thân nước
nhũ tương
2.2.1.4 So sánh khả năng giải phóng natri diclofenac ra khỏi các 25
thuốc mỡ chế với các tá dược khác nhau.
phóng natri diclofenac từ thuốc mỡ.
2.3 Kết quả nghiên cứu sự hấp thu natri diclofenac từ các thuốc 33
mỡ khác nhau qua da chuột cống bằng phương pháp thử tác
Trang 6PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ
80-^0?-Trong những năm gần đây, số công trình nghiên cứu về thuốc hấp thu qua da,
số chế phẩm, sản lượng thuốc sản xuất cũng như sử dụng trong điều trị ngày càng tăng
Thuốc hấp thu qua da dùng với mục đích điều trị tại chỗ hoặc toàn thân Các nhóm dược chất dùng dưới dạng thuốc này khá đa dạng và phong phú Trong số đó, các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được sử dụng ngày càng nhiều, do dạng thuốc này có khả năng hạn chế được nhiều tác dụng không mong muốn so với khi dùng qua đường uống
Tuy vậy, tác dụng điều trị của dạng thuốc hấp thu qua da bị ánh hưởng bới rất nhiều yếu tố, đặc biệt là các yếu tố công thức và kỹ thuật bào chế
Tiếp tục công trình nghiên cứu trước [3], trong khoá luận tốt nghiệp này chúng tôi tiến hành nghiên cứu thuốc hấp thu qua da trèn đối tượng dược chất là natri diclofenac với các mục tiêu sau:
- Nghiên cứu sự ảnh hưởng của 1-menthol và acid oleic đến khá năng siai phóng natri diclofenac
- Bước đầu nghiên cứu sự hấp thu natri diclofenac qua da chuột cống trăng, theo mô hình gây viêm thực nghiệm
Trang 7PHẦN 2: TỔNG QUAN
1 VÀI NÉT VỂ NATRI DICLOFENAC
1.1 Công thức cấu tạo [11].
Công thức:
Công thức phân tử: NaC14H10Cl2NO2
Khối lượng phân tử: 318,13
Tên khoa học : 2-(2,6- dicloroanilino) phenyl acetat natri
1.2 Tính chất [11]:
Natri diclofenac là bột kết tinh hay tinh thể trắng hay trắng ngà Dễ tan tronơ methanol và ethanol, ít tan trong nước và acid acetic băng, thực tế khôns; tan trong ether
Dưới đây là bảng độ tan của NaD trong nước theo pH của môi trường hoà tan
Độ tan của natri diclofenac theo pH.
Trang 8- Dung dịch natri diclofenac trong methanol cho một hấp thụ cực đại ở bước
Natri diclofenac cũng được hấp thu qua da Mức độ hấp thu qua da đạt khoảns 6% so với liều tương ứng khi dùng qua đường uống
1.3.2 Phản bế:
ơ nồng độ điều trị, hơn 99,7% dược chất liên kết với protein huyết tương
Natri diclofenac được phân bố nhiều ở dịch khớp sau khi uống thuốc khoảng 2-
4 giờ Nồng độ này được duy trì không đối trong 9 giờ tiếp theo
1.3.3 Chuyển hoá:
Natri diclofenac bị chuyển hoá chủ yếu ở gan thành 4-hydroxy diclofenac; 5- hvdroxy diclofenac; 3'- hydroxv diclofenac; 4'5-hydroxy diclofenac và thải trừ dưới dạng liên hợp glucoronic sulfat
Khi bôi thoa ngoài da, NaD được hấp thu trực tiếp vào máu nên tránh được chuyển hoá lần đầu ở gan
Trang 9+ úc chế sinh tổng hợp prostaglandin, ức chế cycloxygenase làm giảm tổng hợp prostaglandin E2 và F la là những chất trung gian hoá học của phản ứng viêm.+ Úc chế tác nhân làm biến đổi protein, biến đổi màng.
+ Ở ổ viêm trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom làm tăng thêm quá trình viêm Do làm bền vững màng lysosom, các NSAID ngăn cản việc giải phóng các enzym gây viêm, do đó có tác dụng ức chế quá trình viêm
+ Đối kháng tác dụng của histamin, serotonin, brandikinin
+ Huỷ fibrin: Khi viêm khớp, fibrinogen máu tăng và lắng đọng nhiều ở nơiviêm
+ Ngoài ra có thể do một số cơ chế khác như: úc chế sự di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên-kháng thể, đối lập và làm mất tác dụng của men hyaluronidase, là men do vi khuẩn tiết ra để thuỷ phân acid hyaluronic có tác dụng liên kết và gây ra viêm
1.5 Chỉ định [4], [5]:
Diclofenac được sử dụng dưới dạng muối natri và diethylamoni để ơiám đau và viêm như: Thấp khớp, viêm xương khớp, viêm cứng đốt sống, viêm thận, bệnh sút cấp và giảm đau sau phẫu thuật
Ngoài ra còn được áp dụng trong những trường hợp sau:
- Nhỏ mắt trong viêm phù nề sau mổ đục nhân mắt
- Giảm đau trong đau thận, mật
- Hạ sốt
- Viêm cầu thận, nhưng chức năng thận vẫn bình thường
1.6 Liều lượng và cách dùng [4], [5]:
- Liều uống: Người lớn: 75-150mg/ngày, chia làm 2-4 lần.
Trẻ em: l-3mg/kg thể trọng/ngày Chia làm nhiều lần
- Dùns bôi ngoài da: Bôi thuốc và thoa nhẹ mỗi lần 2-4 gam thuốc mỡ, hay cream có 1 % dược chất, 2-4 lần/24 giờ
4
Trang 10- Hen hoặc dị ứng với dẫn chất salicylic.
- Dùng thuốc chống đông (thuốc tiêm)
1.8 Tương tác thuốc [5].
- Diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin, lithium máu (gây độc), làm tăng độc tính của methotrexat (liều cao)
- Dùng diclofenac với triemteren hay cyỉosporin làm giảm chức năn? thận
- Dùng diclofenac kéo dài phải định kỳ kiểm tra công thức máu
- Thận trọng với bệnh nhân rối loạn chuyển hoá porphyrin
- Không phối hợp với các chống viêm không Steroid khác (do tăng nguy cơ ơàv loét và chảy máu đường tiêu hoá)
- Thận: Hoại tử thận, hội chứng thận hư, đái ra máu (hiếm gặp)
- Gan: Tăng amino tranfenase trong huyết tương, hiếm gây viêm gan kịch phát
- Da: Mẩn ngứa, phát ban, viêm da nốt phồng, xuất huyết
- Mẫn cảm: Những người mẫn cảm vổd aspirin cũng có phản ứng tương tự với diclofenac, sốc phản vệ
Trang 11sau 24 giờ tăng lên 207 lần [10] Kết quả thu được tương tự như acyclovir với nồng
độ acid oleic là 1% và 5%, tỷ lệ tăng hấp thu từ 9-144 và 55-166 [7]
Người ta cũng nhận thấy rằng loại acid béo, tỷ lệ dùng, dung môi phối hợp, dược chất áp dụng và loại da có ảnh hưởng tới mức độ làm tàng tính thấm của dược chất qua da [12], [14], [17], [19]
Trong một số trường hợp, acid béo làm tăng tính thấm qua da mạnh hơn một
số chất làm tăng tính thấm khác B J Aungst và cộng sự đã chứng minh rằng tính
thấm qua da của naloxon khi dùng acid béo trong PG vói tỷ lệ 10% cao hơn so với
các chất khác với cùng tỷ lệ như: Natri laurylsulfat, DMSO, azon và alkyl pyrolydon kết quả thu được tương tự khi nghiên cứu ảnh hưởng của các chất làm tăng tính thấm qua da người đối với 5-fluorouracin và estradiol
sánh tác dụng làm tăng tính thấm của acid oleic đối với 5- fluorouracin trèn hai [oại
da: da người và da chuột cạo lông, kết quả là với tỷ lệ acid oleic sử dụns là 5% trons
PG, tính thấm của 5- fluorouracin qua da người tăng 8 lần, còn qua da chuột cao lông tăng 33 lán
đến tác dụng làm tăng tính thấm của acid béo B J Aungst và cộng sự đã so sánh vai trò của một số dung môi khi nghiên cứu sử dụng acicỉ lauric 10% để làm tăng tính thấm của naloxon, kết quả cho thấy: Tốt nhất là PG, tiếp đó là PEG 400 dầu parafin, isopropanol và isopropylmyristat Nhiều công trình nghiên cứu khác cũng cho kết luận tương tự Bản thân PG cũng có tác dụng làm tâng tính thấm qua da do làm tăng sự phân bố của dược chất vào trong da, làm tăng độ tan, tốc độ tan cúa dược chất ít tan Do đó có tác dụng hiệp đồng với acid oleic để làm tăng tính thấm qua da Người ta nhận thấy rằng nồng độ có tác dụng tốt nhất của acid oleic khi dùng với dung môi PG là từ 5-10%
11
Trang 12Ảnh hưởng của các acid béo trên tính thấm qua da cũng khác nhau Do các acid béo khác nhau có độ dài mạch hydrocarbon, mạch nhánh, nhóm thế, số lượng,
vị trị và cấu hình của dây nối đôi khác nhau
Nhìn chung, acid béo có mạch hydrocarbon trung bình, có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hơn là các acid béo có mạch hydrocarbon dài hoặc quá ngắn, vì mạch hydro carbon của acid béo càng dài thì độ chảy cao hơn, do đó độ tan trong dung môi PG thấp hơn Một số tác giả đã chứng minh rằng với các acid béo no tác dụng làm tăng tính thấm qua da của naloxon lớn nhất khi có số carbon
là 10 hoặc 12
Các acid béo không no có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hơn các acid béo no Ví dụ acid oleic (18C và một dây nối đôi) làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó acid stearic (18C) lại không có tác dụng làm tăng tính thấm qua da
cũng có ảnh hưởng tới khả năng làm tăng tính thấm của các dược chất qua da Một
số tác giả đã chứng minh rằng khi số lượng dây nối đôi trong phân tử acid béo tâng lên thì tác dụng làm tăng tính thấm qua da cũng tăng theo
Golden và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của vị trí và cấu hình của dây nối đôi trong phân tử acid béo tới khả năng làm tăng tính thấm qua da và đi tới kết luận đồng phân cis có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid salicylic và naloxon tốt hơn đồng phân trans
Tóm lại: Việc sử dụng các dung môi trơ, các chất diện hoạt, các chất làm tăng hấp thu đã cải thiện đáng kể MĐ Và TĐ giải phóng cũng như MĐ Và TĐ hấp thu qua da của nhiều dược chất ít hấp thu Tức là làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất có sinh khả dụng hạn chế khi dùng thuốc theo đường hấp thu qua da Việc nghiên cứu lựa chọn các chất phụ thích hợp áp dụng cho từng loại dược chất, dùng với tỷ lệ nào là tối ưu cần phải được nghiên cứu một cách kỹ lưỡng, để đảm bảo và nâng cao tác dụng điều trị của các chế phẩm hấp thu qua da
Trang 13PHẦN 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
1 NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu.
1.1 Nguyên vật liệu
1.1.1 Hoá chất:
Trang 141.1.2 Súc vật thí nghiệm.
Chuột cống trắng, thuần chủng cả hai giống, cân nặng từ 140-180g
1.2 Thiết bị, máy móc.
Các thiết bị và máy móc đã được dùng trong quá trình thực nghiệm:
bố trí theo sơ đồ sau:
- Dụng cụ đo thể tích chân chuột (tự thiết kế)
- Máy quang phổ hấp thu tử ngoại UV-VIS 752 (Trung Quốc)
1.3 Phương pháp nghiên cứu.
1.3.1 Điều chẻ thuốc mỡ natri diclofenac.
Đã điều chế 32 công thức thuốc mỡ NaD dùng đế nghiên cứu sự ảnh hưởng của công thức đến khả năng giải phóng dược chất trên invitro
Các công thức có thành phần và được điều chế như sau:
/.5.7.7 Với cốt tá dược thản dầu.
Đã điều chế 3 công thức thuốc mỡ có thành phần như ghi ở bảng l
Bảng 1: Công thức thuốc mỡ NaD ch ế với cốt tá dược thản dầu.
Trang 151.10 Một sô dạng thuốc chứa natri diclofenac [4], [5].
- Viên nén bao tan ở ruột: 25 mg, 50 mg, 75 mg và 100 mg
- Viên giải phóng chậm bao tan ở ruột: 75 mg và 100 mg
- Mức độ hydrat hoá của lớp sừng
2.2 Ánh hưỏng của dược chất:
Các yếu tô thuộc về dược chất có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng và hấp thu dược chất qua da bao gồm:
- Độ tan
- Hệ sô khuếch tán, pH, mức độ ion hoá, hệ sô phân bố (dầu/nước)
- Nồng độ dược chất
- Dẫn chất
2.3 Ảnh hưởng của cấu trúc hoá lý và loại tá dược [2], [15].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tói sự giải phóng và hấp thu của một sô dược chất, Lippold đã có nhận xét: Dược chất được phân tán trong tá dược ở mức độ phân tử (dạng dung dịch) có khả năng hấp thu tốt hơn so với thuốc mỡ mà dược chất được phân tán dưới dạng các tiểu phân rắn (kiểu hỗn dịch )
6
Trang 16Tsai và Naito qua nghiên cứu sự hấp thu của phenylbutazon qua da từ các thuốc mỡ chế với các tá dược khác nhau đã đi đến kết luận: Phenylbutazon được điều chế dưới dạng thuốc mỡ kiểu dung dịch trong tá dược gel cho nồng độ dược chất trong máu cao hơn so với tá dược thân dầu cũng như các tá dược khác có cấu trúc kiểu hỗn dịch.
2.4 Ảnh hưởng của các chất thêm vào công thức thuốc mỡ.
2.4.1 Ảnh hưởng của chất diện hoạt:
Trong các công thức thuốc mỡ, cream v.v các chất diện hoạt thường được thêm vào thành phần của thuốc nhằm làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm tác nhân nhũ hoá và làm tăng hấp thu dược chất qua da và niêm mạc Các chất diện hoạt khác nhau có tác động khác nhau đến các khả năng trên
* Các chất diện hoạt không ion hoá:
Sự hấp thu dược chất qua da cũng như tính thấm qua da của dược chất tăns lèn khi sử dụng các chất diện hoạt không ion hoá riêng rẽ hay kết hợp với nhau ờ một nồng độ và tỷ lệ thích hợp
phospholipid hydrogel hoá dưới dạng gel thân nước vói nồng độ thích hợp có rác
dược chất là ibuprofen [16]
Một số chất diện hoạt không ion hoá hay được dùng trong các dạng thuốc hấp thu qua da: Poloxamer (132,182,184); Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80, 85), Tween (20, 40, 60, 80), Mirj (45, 51, 52), các muối mật: Natri cholat; acid desoxycholic, muối natri của acid taurocholic , các phospholipid tự nhiên như lecithin
* Các chất diện hoạt ion hoá
Nói chung, các chất diện hoạt anionic có khuynh hướng làm tăng tác dụng nhiều hơn là các chất diện hoạt cationic hoặc không ion hoá [2],
Trang 17Một số chất hay dùng:
- Anionic: Natri laurat, natri laurylsulfat
- Cationic: Benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid
2.4.2 Ả nh hưởng của dung môi:
Một số dung môi hữu cơ đã được sử dụng như là chất mang đối với các dược chất khác nhau, do nó có thể mang thuốc qua da vào tới hộ tuần hoàn Có thê do dung môi làm giảm tính đối kháng của da bằng cách hoà tan các lipid trên bề mặt
da, làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá của da Ngoài ra, các dung môi còn làm tăng độ tan của các dược chất ít tan Do đó, làm tăng cả MĐ và TĐ giải phóng dược chất từ dạng thuốc cũng như MĐ và TĐ hấp thu dược chất qua da
Các dung môi hay dùng nhất hiện Iiay là:
* Nhóm các ưlkyl sulfoxid
- Dimethylsulfoxid (DMSO).
- N,N-dimethyl acetamid (DMA)
- N,N-dimethyl formamid (DMF)
* Nhóm Polyol: PG, glycerin, PEG 300, 400.
* Nhóm este của acid béo: Isoporopyl miristal (IPM).
2.5 Ánh hưởng của các chất làm tăng hấp thu khác.
Sử dụng chất làm tăng tính thấm qua da là một trong những khuynh hướng có nhiều triển vọng nhất để có thể cải thiện khả năng hấp thu của các dược chất ít được hấp thu qua da như các corticosteroid, các thuốc chống viêm không steroid Một chất làm tăng tính thấm lý tưởng phải đáp ứng được các yêu cầu:
- Không độc và không kích ứng da và niêm mạc
- Phải tương đối trơ về mặt vật lý, hoá học, vi sinh vật và không có tác dụng dược lý riêng
- Làm tăng hấp thu ở nồng độ tương đối thấp
8
Trang 18- Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác có trong chế phẩm.
Tuy nhiên khó có thể tìm được một chất nào đáp ứng được đầy đủ các yêu cầu trên, nhất là các chất tổng hợp Chính vì vậy, xu hướng sử dụng các chất thiên nhiên đang rất được quan tâm, do các chất này vừa có tính chất làm tăng hấp thu đồng thời lại tránh được một số tác dụng phụ Trong số đó, các acid béo được phân lập từ dầu,
mỡ, sáp và các terpen có trong thành phần của các tinh dầu lấy từ hoa, quả và lá cây được dùng nhiều Trước đây người ta thường sử dụng các hợp chất terpen làm hương liệu trong mỹ phẩm và dược phẩm với mục đích tạo mùi thơm dễ chịu Nhưng hiện nay đã có rất nhiều công trình nghiên cứu chứng minh rằng các terpen còn có tác dụng làm tăng tính thấm của nhiều dược chất qua da [12]
2.5.1 Anh hưởng của terpen tới tính thấm qua da của dược chất.
Gần đây người ta cho rằng terpen và tinh dầu có khả năng làm tăng tính thấm qua da của các dược chất hấp thu kém Ban đầu, người ta dùng tinh dầu như là các chất làm tăng tính thấm Ví dụ dịch chiết aceton hạt bạch đậu khấu có chứa terpineol và acetyl terpineol đã được dùng làm tănơ tính thấm qua da cua prednisolon và nhận thấy tác dụng làm tăng tính thấm còn cao hơn cả azon [12] Một số tinh dầu khác như: Tinh dầu giun, chàm, hồi, cũng được Williams và Barry nçhièn cứu để làm tăng tính thấm của một số dược chất qua da nsười [20] Có tác dụng tốt nhất là tinh dầu tràm và tinh dầu giun chứa chủ yếu là 1,8 - cineol và ascaridon Gần đây, một số tác giả Trung Quốc cũng sử dụng cineol và tinh dầu
thấy tác dụng làm tăng tính thấm của tinh dầu kém hon là terpen chiết từ tinh dáu
đó Chính vì thế hàng loạt terpen đã được nghiên cứu sử dụng làm tăng tính thấm của nhiều dược chất Okabe và cộng sự đã thử nghiệm 10 monoterpen vòng để làm tăng tính thấm qua da chuột cống của indomethacin [13] Kết quả nghiên cứu invivo cho thấy sự hấp thu của indomethacin từ gel tăng lên do terpen hydrocarbon như d- Iimonen, nhưng các terpen chứa oxy lại không có tác dụng Tác giả kết luận rằng: Các monoterpen vòng có chỉ số thân dầu >0 có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt nhất đối với indomethacin Mặt khác, các terpen alcol hoặc ceton tác dụng kém hơn đối với các dược chất thân dầu như diazepam và estradion [13]
Trang 19Obata và cộng sự cũng đã chứng minh rằng sự hấp thu của NaD (thân nước) tăng lên khi có thêm 1-menthol và dl-menthon, nhưng không tăng khi có thêm d- limonen và p-menthan Rõ ràng là tác dụng của các terpen vòng phụ thuộc rất nhiều vào tính chất lý hoá của dược chất Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với dược chất thân dầu, còn các terpen chứa oxy lại chỉ có tác dụng đối với dược chất thân nước [18].
Trong số các terpen oxid, tác dụng làm tăng tính thấm của terpen có cầu oxy ở
vị trí 1,2 (epoxid) kém hơn so với các terpen có cầu oxy lớn (các ether vòng) chảng hạn như 1,8 - cineol Một số tác giả có nhận xét rằng tính thân dầu của các chất làm tăng hấp thu có liên quan tới tác dụng của chúng, bởi vì các chất này giúp cho dược chất vượt qua da một cách dễ dàng hơn Với nhóm terpen ceton và epoxid, người ta quan sát thấy có sự tương quan tuyến tính giữa tỷ ỉộ tăng hấp thu của 5-fluorouracin
hệ số phân bố octanol- nước của nó (biểu thị dưới dạng logarit)
Takayma và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm của monoterpen, sesquiterpen và diterpen và đã phát hiện thấy rằng các terpen có chỉ sô thân dầu tương đối cao tác dụng làm tăng hấp thu qua da tốt hơn, nhưng chỉ sô này quá cao thì tác dụng lại giảm Một vài tác giả cho rằng sở dĩ có sự khác nhau về tác dụng làm tăng hấp thu của các terpen là do chúng khác nhau về hoạt độ nhiệt độnẹ trong dung môi
2.5.2 A nh hưởng của acid béo.
Khả năng làm tăng tính thấm qua da của acid béo và các muối của nó hoặc xà phòng đã được biết từ năm 1961 khi Bettley phát hiện ra kali oleat làm tăng tính thám qua biểu bì v ề sau, có nhiếu công trình nghiên cứu tới khả năng làm tàng tính thấm qua da của các acid béo, đặc biệt là khi nghiên cứu các hệ điều trị qua da
Các acid béo làm tăng tính thấm qua da do cải thiện mức độ xuyên thấm qua
da và giải phóng dược chất từ thuốc
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid béo đối với dược chất Niazy và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic đến sự hấp thu của dihydroergotamin qua da thỏ và đã nhận thấy rằng khi phối
hợp acid oleic vói PG nồng độ 6% thì sự tích lũy của dihydroergotamin trong da thỏ
10
Trang 20* Tiến hành:Đun chảy các hỗn hợp tá dược, lọc, để nguội Nghiền mịn NaD và phối hợp với tá dược theo nguyên tắc đồng lượng để thu được thuốc mỡ đồng nhất, đóng vào lọ thuỷ tinh sạch, khô.
Ị 3.1.2 Với tá dược thân nước.
* Tá dược PEG:
Các thuốc mỡ được điều chế với thành phần theo công thức như ghi ở bảng 2
Bảng 2: Công thức thuốc mỡ NaD ch ế với tá dược PEG.
I Í
* Tiến hành: Đun chảy hỗn hợp PEG, thêm acid oleic hoặc 1-menthol, khuấy
đều Cho tiếp NaD, khuấy và làm lạnh nhanh bằng nước đá, được thuốc mỡ đốns nhất, đóng vào lọ thuỷ tinh sạch, khô
* Tứ dược ẹel:
Các thuốc mỡ được điều chế với thành phần công thức như ahi ở bảng 3
Bảng 3: Công thức thuốc mỡ NaD chế vói tá dược gel
Trang 21- Phối hợp (1) và (2), khuấy trộn để thu được gel đồng nhất.
- Đóng vào lọ thuỷ tinh sạch, khô
ỉ 3.1.3 Với tả dược nhũ tương.
Các thuốc mỡ được điều chế với thành phần công thức như ghi ở bảng 4
Bảng 4: Công thức m ỡNaD ch ế với tá dược nhũ tương
