Tìm hiểu về thụ thể insulin và mối tương quan của nó với bệnh tiểu đường

Tìm hiểu về thụ thể insulin và mối tương quan của nó với bệnh tiểu đường

BÀI KIỂM TRA A2

ĐỀ BÀI: TÌM HIỂU VỀ THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH

TIỂU ĐƯỜNG

BÀI LÀM

A INSULIN

I.THỤ THỂ INSULIN LÀ GÌ?

Là 1 hormone được tiết ra bởi tế bào beta trong đảo Langerhans của tuyến tụy khi động vật tiêu thụ thức

ăn, đây là hormone quan trọng nhất cho quá trình lưu trữ, sử dụng đường, acid amin và acid béo, duy trì lượng đường trong máu

• Công thức cua insulin:

•Hormone insulin có công thức hóa học: C257H383O77N65S6; trọng lượng phân tử 5808; là 1 nhóm polipeptid, gồm một chuỗi A với 21 acid amin và một chuỗi B với 30 acid amin, có một cầu nối disulfua (S─S) trong chuỗi A và 2 cầu nối disulfua giữa 2 chuỗi A và B

Ở hầu hết các loài, chuỗi A bao gồm 21 amino acid còn chuỗi B có 30 amino acid Mặc dù trình tự amino acid của Insulin khác nhau giữa các loài nhưng một số đoạn nhất định của phân tử lại có tính bảo tồn cao, các đoạn đó có chứa vị trí của 3 cầu disunfua, cả 2 đầu của chuỗi A và nhánh bên của của đầu cacboxyl (-COOH) của chuỗi B Sự tương đồng trong trình tự amino acid dẫn đến cấu trúc 3 chiều của Insulin ở các loài khác nhau rất giống nhau Insulin tách chiết từ một động vật có khả năng hoạt động sinh học cao trong nhiều loài khác

Các phân tử Insulin có xu hướng tạo thành dạng dime trong dung dịch do hình thành các liên kết hidro giữa các đầu cacboxyl của các chuỗi B Ngoài ra, khi có mặt các ion kẽm, các dime Insulin liên kết tạo thành hexame Các mối tương tác này có ý nghĩa rất quan trọng trong điều trị Dạng monomer và dạng dime dễ dàng khuếch tán vào máu, trong khi đó dạng hexame khuếch tán rất kém Do đó sự hấp thụ các thuốc chứa hàm lượng hexame cao thường bị chậm và ngưng hẳn Vấn đề này đã thúc đẩy sự ra

đời của một số loại Insulin giả tái tổ hợp Loại chất đầu tiên như thế được bán trên thị trường là Insulin lispro, phân tử chất này có trật tự Lysin và Prolin trên đầu cacboxyl của chuỗi B bị đảo ngược Sự cải biến

đó không làm mất khả năng gán với thụ thể của Insulin nhưng làm giảm tối đa khuynh hướng hình thành dạng dime và hexame

II Vai trò sinh học của Insulin

1 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa Hydratcacbon

Glucose được giải phóng từ tinh bột, saccharose, v.v nhờ thủy phân khi tiêu hóa thức ăn, sau đó được hấp thu vào máu ở ruột non Nồng độ glucose cao trong máu kích hoạt sự giải phóng Insulin và Insulin hoạt động trong các tế bào khắp cơ thể nhằm thúc đẩy sự hấp thu, sử dụng và dự trữ glucose Tác động của Insulin lên trao đổi glucose thay đổi tùy theo mô đích

Các phân tử Insulin tuần hoàn trong dòng máu cho tới khi chúng gắn với thụ thể của chúng trên màng tế bào Khi đó phức hệ thụ thể - Insulin khởi phát một chuỗi truyền tín hiệu mang thông tin được phát ra bởi Insulin: chuyển glucose ra khỏi huyết tương Trong một loạt các đáp ứng tế bào do sự hoạt hóa của Insulin gây ra thì chìa khóa trong trao đổi chất glucose là bước làm tăng sự hoạt động của protein vận chuyển glucose GLUT4 glucose transporter Nhờ sự vận chuyển thuận lợi glucose vào trong tế bào, các GLUT4 đã loại glucose ra khỏi dòng máu một cách hiệu quả Những thay đổi như vậy kéo dài từ vài phút đến vài giờ GLUT4 có mặt trên màng tế bào của nhiều loại mô trong cơ thể như mô cơ xương (đốt cháy glucose làm năng lượng), mô mỡ (chuyển glucose thành triglycerit để dự trữ) và mô gan

* Làm tăng dự trữ Glycogen ở cơ Nếu sau bữa ăn mà cơ không vận động thì glucose vẫn được chuyển vào tế bào cơ Lượng glucose

mà không được sử dụng sẽ được tích lũy dự trữ dưới dạng glycogen để được dùng khi cơ thể cần thiết

* Làm tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan Một trong những tác dụng quan trọng nhất của Insulin là làm cho hầu hết glucose được hấp thụ

từ ruột vào máu sau bữa ăn trở thành glycogen dự trữ Sau đó khi đói thì nồng độ glucose trong máu giảm xuống, tuyến tụy dẽ giảm sự bài tiết Insulin Lúc này glycogen ở gan sẽ được phân giải thành glucose và làm cho nồng độ glucose trong máu tăng lên Cơ chế của Insulin với sự làm tăng thu nhập, dự trữ

g ở gan như sau: Insulin sẽ làm mất hoạt tính của phosphorylase của gan là enzyme phân giải glycogen thành glucose Insulin làm tăng hoạt tính của enzyme glucokinaza là enzyme phát động sự phosphoryl hóa glucose trong tế bào gan Khi glucose đã được phosphoryl hóa thì không khuếch tán qua màng để trở lại máu Vì vậy, Insulin đã làm tăng thu nhập glucose vào tế bào gan Insulin làm tăng hoạt

tính của các enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp glycogen ở gan

Khi lượng glucose được đưa vào tế bào gan quá nhiều thì chúng sẽ được dự trữ lại dưới dạng glycogen như đã nói ở trên hoặc là dưới tác dụng của Insulin thì lượng glucose thừa sẽ được chuyển thành acid béo và được chuyển đến các mô lipid để dự trữ lại

* Làm tăng sự thoái hóa glucose ở cơ Màng ở tế bào bình thường chỉ cho glucose khuếch tán qua nhưng rất ít (trừ khi có tác dụng của Insulin) Ngoài bữa ăn ra lượng Insulin được bài tiết ra rất ít nên glucose khó được khuếch tán qua màng

tế bào cơ Khi lao động nặng nhọc, tế bào cơ đã sử dụng một lượng lớn glucose mà không cần một lượng Insulin tương ứng (lý do của nó thì chưa được rõ ràng) Khi tế bào cơ đã sử dụng nhiều glucose

(vài giờ sau bữa ăn) lúc này nồng độ của glucozo trong máu sẽ tăng lên cao, Insulin sẽ được bài tiêt nhiều hơn để làm tăng sự vận chuyển glucozo vào tê bào cơ

* Làm ức chế quá trình tạo ra các loại đường mới

Insulin đã có tác dụng làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzyme đã tham gia vào quá trình tạo ra các loại đường mới

Insulin đã có tác dụng làm giảm sự giải phóng các amino acid từ các tế bào cơ va từ các mô khác để vào gan Do vậy đã làm giảm các nguyên liệu của các quá trình tạo ra các đường mới Nhờ có tác dụng

đó mà Insulin đã có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu

2 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa lipid

* Làm tăng sự tổng hợp triglycerit từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ, Insulin có 2 tác dụng sau đây: Insulin sẽ ức chế enzyme xúc tác phản ứng phân giải triglycerit là dạng dự trữ lipid ở mô mỡ Do vậy đã làm giảm sự giải phóng acid béo vào máu

Insulin có tác dụng tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào để vào tế bào lipid theo một cơ chế tương tự như vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ

* Làm tăng sự tổng hợp triglycerit từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ ,Insulin có 2 tác dụng sau đây: Insulin sẽ ức chế enzyme xúc tác phản ứng phân giải triglycerit là dạng dự trữ lipid ở mô mỡ Do vậy đã làm giảm sự giải phóng acid béo vào máu

Insulin có tác dụng tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào để vào tế bào lipid theo một cơ chế tương tự như vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ

1.2.3 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa protein

* Lên quá trình tổng hợp và dự trữ protein Vài giờ sau khi ăn lượng các chất dinh dưỡng được tăng lên cao trong máu Do vậy, những glucose, acid béo và cả protein cũng được dự trữ ở mô, do đó Insulin là rất cần thiết cho quá trình này Cơ chế của Insulin với sự làm tăng dự trữ protein còn chưa được rõ rang như glucose hoặc lipid Tuy vậy, người

ta đã cho rằng Insulin có các tác dụng chủ yếu sau đây:

Insulin làm tăng sự vận chuyển tích cực nhiều amino acid vào trong tế bào (valin, leucin, thyroxin ), sau đó cùng với hormone GH, Insulin đã làm tăng khả năng thu nhập amino acid vào tế bào

Insulin đã có tác dụng lên ribosome để làm tăng sự dịch mã RNA thông tin, sau đó tạo thành các phân tử protein mới

Insulin còn làm tăng sự sao chép có chọn lọc phân tử DNA ở nhân của tế bào đích để từ đó tạo thành một lượng lớn RNA thông tin cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp các phân tử protein mới

* Ức chế sự thoái hóa của protein

Do vậy đã làm giảm tốc độ giải phóng amino acid ra khỏi tế bào

* Tác dụng lên sự phát triển hình thể

Vì Insulin có tác dụng là làm tăng sự tổng hợp protein nên có tác dụng tham gia vào quá trình phát triển hình thể

III Tổng hợp Insulin trong cơ thể

Insulin được tổng hợp bởi các tế bào tuyến tụy beta Các tế bào beta sắp xếp thành các bó gọi là các đảo Langerhan trong tụy insulin được tạo ra từ một phần của một protein lớn hơn để đảm bảo sự gấp nếp đúng

ANRm tiến hành dịch mã một protein gọi là preproinsulin Preproinsulin bao gồm một trình tự tín hiệu đầu amin giúp tiền chất hoocmon này đi qua màng lưới nội chất tham gia vào quá trình sau dịch mã Tại quá trình sau dịch mã, trình tự tín hiệu đầu amin không cần thiết nên preproinsulin bị thủy phân tạo thành proinsulin Sau khi hình thành 3 cầu nối disunfua một số peptitdase sẽ phân cắt proinsulin tạo insulin hoàn chỉnh và hoạt động

IV Điều hòa tổng hợp Insulin

Bằng cơ chế thần kinh và thể dịch

* Cơ chế thần kinh

Dưới tác dụng của những điều kiện nhất định kích thích vào thần kinh giao cảm và phó giao cảm có thể làm tăng sự bài tiết Insulin Tuy vậy hệ thần kinh thực vật ít có tác dụng trong việc điều hòa bài tiết Insulin trong trường hợp bình thường

* Cơ chế thể dịch

Với nồng độ của glucose: Nếu nồng độ glucose trong máu tăng lên cao đột ngột gấp từ 2 đến 3 lần so với mức bình thường thì Insulin sẽ được bài tiết nhiều hơn và do đó sẽ làm tăng vận chuyển glucose vào gan và cơ cùng các mô khác để làm giảm nồng độ glucose trở về mức bình thường

Với nồng độ của amino acid: Một số amino acid (arginin, lysine ) cũng có tác dụng đến bài tiết Insulin Nếu nồng độ của các amino acid này được tăng lên thì Insulin cũng được bài tiết ra nhiều hơn Tuy vậy, nếu chỉ đơn thuần là amino acid thì tác dụng để kích thích bài tiết Insulin yếu hơn so với tác dụng của glucose hay phối hợp với glucose

Một vài hormone tại chỗ: Do thành của ống tiêu hóa bài tiết ra như gastrin, secretin cũng có tác dụng kích thích tổng hợp Insulin

B MỐI QUAN HỆ GIỮA INSULIN VÀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên, đặc trưng của bệnh là tăng đường máu mạn tính cùng với rối loạn chuyển hoá carbonhydrate (chất đường), lipid (chất béo), protein (chất đạm).

Nguyên nhân của bệnh do thiếu insulin có kèm hoặc không kèm kháng insulin với các mức độ khác nhau Hệ quả của tăng đường máu mạn tính là tổn thương nhiều cơ quan như: mắt, thận, thần kinh

Như vậy có thể thấy rằng khắc phục sự thiếu insulin và giảm đề kháng insulin là mấu chốt cực kỳ quan trọng trong phòng và điều trị bệnh ĐTĐ

Phân loại đái tháo đường

Chia ra làm 2 loại chính: bệnh đái tháo đường loại 1 do tụy tạng không tiết insulin (đái tháo đường phụ thuộc insulin), bệnh đái tháo đường loại 2 do tiết giảm và đề kháng insulin

• Đái tháo đường loại 1: khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân đái tháo đường thuộc loại 1, phần lớn xảy ra ở trẻ em

và người trẻ tuổi (<30 tuổi) Các triệu chứng khởi phát đột ngột và tiến triển nhanh nếu không điều trị Giai đoạn toàn phát có tình trạng thiếu insulin tuyệt đối gây tăng đường huyết và nhiễm Ceton Những triệu chứng

điển hình của bệnh đái tháo đường loại 1 là tiểu nhiều, uống nhiều, đôi khi ăn nhiều, mờ mắt, dị cảm và sụt cân, trẻ em chậm phát triển và dễ bị nhiễm trùng

• Đái tháo đường loại 2: chiếm khoảng 90-95% trong tổng số bệnh nhân bệnh đái tháo đường, thường gặp ở lứa

tuổi trên 40, nhưng gần đây xuất hiện ngày càng nhiều ở lứa tuổi 30, thậm chí cả lứa tuổi thanh thiếu niên Bệnh nhân thường ít có triệu chứng và thường chỉ được phát hiện bởi các triệu chứng của biến chứng, hoặc chỉ được phát hiện tình cờ khi đi xét nghiệm máu trước khi mổ hoặc khi có biến chứng như nhồi máu cơ tim, tai biến mặc máu não, khi bị nhiễm trùng da kéo dài, bệnh nhân nữ ngứa vùng do nhiễm nấm âm hộ, bệnh nhân nam liệt dương

• Bệnh đái tháo đường do thai nghén: tỷ lệ bệnh đái tháo đường trong thai kỳ chiếm 3-5% số thai nghén; phát

hiện lần đầu tiên trong thai kỳ

Các triệu chứng thường thấy là tiểu nhiều, ăn nhiều, sụt cân nhanh là các triệu chứng thấy ở cả hai loại Lượng nước tiểu thường từ 3-4 lít hoặc hơn trong 24 giờ, nước trong, khi khô thường để lại vết bẩn hoặc mãng trắng Tiểu dầm ban đêm do đa niệu có thể là dấu hiệu khởi phát đái tháo đường ở trẻ nhỏ

Với bệnh nhân đái tháo đường loại 2 thường không có bất kỳ triệu chứng nào ở giai đoạn đầu và vì vậy, bệnh thường chẩn đoán muộn khoảng 7-10 năm (chỉ có cách kiểm tra đường máu cho phép chẩn đoán được ở giai đoạn này)

Các bệnh nhân bị bệnh tiểu đường typ II đối kháng insulin vẫn tiết insulin bình thường nhưng các mô của chúng không trả lời đối với insulin của bản thân hoặc đối với insulin được tiêm vào cơ thể Ở những người mắc bệnh này vùng hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin đã bị đột biến Insulin vẫn liên kết bình thường với thụ thể đã đột biến nhưng vùng tyrosine kinase của thụ thể bị bất hoạt và hậu quả liên kết của insulin không xảy ra theo hướng bình thường

Lượng glucose bình thường trong cơ thể là 12 mg/l (khoảng 6mM) Khi lượng glucose trong máu tăng lên thì nó được tích luỹ dưới dạng glycogen, nằm chủ yếu trong gan, cơ và một phần trong thận và ruột Glycogen ở cơ gấp 2 lần ở thận Glycogen ở cơ không thể có sẵn để cung cấp cho các mô vì cơ thiếu enzyme glucose-6-phosphatase Glycogen tích luỹ ở gan được xem là chất dự trữ chính của đường trong máu

Khi cơ thể mệt mỏi, dấu hiệu của sự thiếu glucose, thì glycogen sẽ bị phân giải Sự điều hoà lượng đường trong máu được thực hiện thông qua 2 con đường chính là phân giải và tổng hợp glycogen

I Điều hoà phân giải glycogen

Quá trình phân giải glycogen được thực hiện nhờ enzyme glycogen phosphorylase Nó là một enzyme đồng nhị chuỗi, có 2 dạng đồng phân là mạch thẳng T và dạng hoạt động R Khi ở dạng R, chúng có thể liên kết với glycogen Cấu trúc R này được tăng cường nhờ sự liên kết của ATP và bị ức chế bởi việc liên kết với ATP hoặc glucose-6-phosphate Nhờ quá trình phosphoryl hoá mà enzyme này thực hiện quá trình biến đổi hoá trị như một cách để điều hoà hoạt tính của nó Hoạt tính tương đối của enzyme phosphorylase không bị cải biến tạo ra glucose-1-phosphate, xâm nhập vào quá trình phân giải glycogen, cung cấp ATP để duy trì sự sống Khi lượng đường trong máu thấp, tuyến tuỵ tiết ra glucagon, một polypeptit dài 29 acid amin, liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào gan và một vài tế bào khác, làm hoạt hoá adenylate cyclase Việc hoạt hoá này đã dẫn tới việc tăng cường sự hình thành cAMP Khi cAMP liên kết với các tiểu đơn vị điều hoà của PKA sẽ dẫn tới việc giải phóng và hoạt hoá tiếp của các tiểu đơn vị có chức năng xúc tác Các tiểu đơn vị sau đó sẽ bị phosphoryl hoá một số protein chứa gốc Serine và Threonine Sự phosphoryl hoá của enzyme PKA sẽ hoạt hoá enzyme này rồi bản thân nó sẽ

phosphoryl hoá enzyme phosphorylase-a bất hoạt thành dạng phosphorylase -b Ezyme phosphorylase b sau đó tăng hoạt tính và tiến hành phân huỷ glycogen tương tự, nhưng đồng thời cũng gây ra sự bất hoạt enzym tổng hợp glycogen là glycogen sythase bằng một cơ chế phosphoryl hoá enzym này

Sự điều hoà hoạt tính PK (kinase của phosphorylase) còn chịu ảnh hưởng của hai cơ chế khác nhau, liên quan đến ion Ca2+ Một là thông qua hoạt động chức năng của một tiểu tiểu đơn vị của PK là

Calmodulin mà Ca2+ có thể điều hoà được enzyme này Khi calmodulin liên kết với Ca2+ ,nó có tác dụng làm tăng hoạt tính xúc tác của PK đối với cơ chất của nó, (phosphorylase b) Do sự phân giải glycogen trong các tế bào cơ được tăng cường khi có sự kích thích co cơ nhờ acetylcholine Khi acetylcholine được giải phóng từ các synap cơ thần kinh, nó sẽ khử cực tế bào cơ, dẫn tới việc tăng cường phóng thích Ca2+ của tế bào cơ, qua đó hoạt hoá PK Vì vậy, khi Ca2+ nội bào tăng lên sẽ làm tăng tỷ lệ co

cơ, tăng sự phân giải glycogen, giải phóng ATP Con đường thứ hai là con đường trung gian thông qua sự hoạt hoá của adrenalin đối với các thụ thể α-adrenergic

Thụ thể α-adrenergic ghép cặp thông qua protein G để hoạt hoá PLC-γ, qua đó làm tăng sự thuỷ phân

của PIP2 màng tế bào, tạo ra sản phẩm là IP3 và DAG DAG liên kết và hoạt hoá PKC (Protein kinase C), một enzyme phosphoryl hoá nhiều cơ chất Một trong những enzyme được phosphoryl hoá nhờ PKC là glycogen synthase Khi IP3 liên kết với thụ thể trên bề mặt của lưới nội chất, sẽ giải phóng ra

Ca2+ Ca2+ sau đó sẽ tương tác với các tiểu đơn vị calmodulin của PK (kinase của phosphorylase) rồi hoạt hoá PK Ca2+ cũng hoạt hoá PKC khi liên kết với DAG Để kết thúc hoạt động của enzyme hoạt hoá glycogen phosphorylase cần phải có quá trình loại bỏ nhóm phosphate để cho enzyme đã hoạt hoá trở về dạng enzyme bất hoạt Trong trường hợp Ca2+ cảm ứng sự hoạt hoá thì nồng độ Ca2+ giải phóng ra từ tế bào

cơ phải được kết thúc khi các tín hiệu thần kinh ngừng lại Sự loại bỏ nhóm phosphate của PK đối với phosphorylase b được thực hiện nhờ enzym phosphoprotein phosphatase (PP-1) Đây là enzym phân giải tách gốc phosphate của các phospho - protein Hoạt tính của PP1 cần phải được điều hoà khi các gốc phosphate định vị trên các enzyme đó được loại bỏ ngay Điều này sẽ được hoàn thành khi PP1 liên kết với chất ức chế PPI-1 PPI chỉ liên kết được với PP1 khi nó bị phosphoryl hoá bởi PKA Đồng thời, nó cũng bị khử phosphoryl hoá nhờ PP1

II Sự điều hoà tổng hợp glycogen

Glycogen synthase là enzyme tổng hợp glycogen, tồn tại ở dạng tetremer và có 4 tiểu đơn vị giống nhau Sự phosphoryl hoá các gốc Serine của các tiểu đơn vị này sẽ điều hoà hoạt tính của glycogen synthase Ở trạng thái không phosphoryl hoá, enzyme có hoạt tính và không cần glucose-6-phosphate như một chất hoạt hoá

và ngược lại Hai dạng enzyme này là đồng nhất bởi cùng một hệ danh pháp khi được sử dụng cho glycogen phosphorylase Dạng hoạt động không bị phosphoryl hoá là synthase-a, còn dạng phụ thuộc vào glucose-6-phosphate là synthase-b là dạng đãbị phosphoryl hóa (đã gắn phosphat) là dạng bất hoạt Sự phosphoryl hoá synthase xảy ra để trả lời lại sự hoạt hoá hormon của PKA Kinase của synthase phosphorylase cũng là enzyme phosphoryl hoá glycogen phosphorylase Có ít nhất 5 enzyme phosphoryl hoá trực tiếp glycogen synthase Trong số đó có PKA, một enzyme phosphoryl hoá glycogen synthase quan trọng, hoạt động độc lập với việc tăng nồng độ cAMP là GSK-3 Sự phosphoryl hoá của mỗi enzyme xảy ra ở các gốc Serine khác nhau

Glycogen synthase b dạng bất hoạt (-ve) là dạng đã được phosphoryl hóa

Hoạt tính của glycogen synthase cũng có thể bị ảnh hưởng khi epinephrine liên kết với các thụ thể α-adrenergic thông qua con đường điều hoà glycogen phosphorylase