Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô omeprazol

Dông khô là phuong phâp bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat khô tan trong nuôc và không bên vûng à dang dung dich nhu omeprazol, cô thë câi thiên duoc dô on dinh cüa duoc chât trong

MUC LUC

T rang

DAT VAN DE 1

PHAN I- TÔNG QUAN 2

1.1 DAI CUONG VÈ OMEPRAZOL 2

1.1.1 Câu truc hoâ hoc 2

1.1.2 Tfnh chat 2

1.1.3 Tac dung- liéu dùng- câch dùng 3

1.1.4 Câc ché phâm và dang bào ché 4

1.1.5 Câc phuong phâp dinh luong omeprazol 5

1.2 DAI CUONG VÈ DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ 5

1.2.1 Dai cuong vé phuong phâp dông khô 5

1.2.2 Câc yéu to ânh hucfng tôi chat luong thuôc tiêm dông khô 8

PHAN II- THl/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ 14 2.1 NGUYÊN LIEU, PHUÜNG TIEN VÀ PHUÜNG PHÂP NGHIÊN CÜU 14 2.1.1 Nguyên vât lieu 14

2.1.3^iiét bi 14

2.1.3 Nôi dung nghiên cuu 15

2.1.4 Phuc/ng phâp nghiên cuu 15

2.2 Két quâ thuc nghiêm và nhân xét 22

2.2.1 Két quâ nghiên cuu dinh luong omeprazol trong ché phâm thuôc tiêm dông khô bàng phuong phâp do quang 22

2.2.2 Két quâ nghiên ciru xây dung công thüc thuôc tiêm dông khô omeprazol 40 mg 24

2.2.3 Két quâ nghiên ctru so bô dô on dinh cüa thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg 35

2.2.4 Két quâ xây dirng tiêu chuan ca sà thuoc tiêm dông khô

omeprazol 40 mg 38

KÉT LUÂN VÀ DE XUAT 39

3.1 Kétluân 39

3.2 Dé xuât 40

TÀI LIEU THAM KHÂO

PHU LUC

DAT VAN DE

Loét da dày- ta tràng là mot bênh xuât hiên ngày càng pho bien và cô tôi trên 90% câc trucmg hop mâc bênh là do vi khuàn H- Pylori Trong câc phâc do diêu tri H- Pylori, ngoài câc khâng sinh và thuoc khâng acid, thuoc ire ché bom proton là nhôm thuoc pho bien duoc dùng phôi hop, trong do câc ché phâm co chira omeprazol duoc dùng nhièu hon câ

Câc ché phâm chura omeprazol trên thi truông chu yéu là dang viên nang chura pellet bao tan trong ruôt Tuy nhiên, do rat khô không ché duoc su tiép xüc giùa omeprazol vôi nhiêt dô, âm hay ânh sâng trong quâ trînh bào ché nên chat luong và dô on dinh cüa ché phâm co thé bi ành huông Hon nua, sinh khà dung cüa ché phâm chira omeprazol dùng theo duông uông là rat thâp (< 40%) do omeprazol dê bi phân huÿ trong môi truông acid cüa dich da dày

và bi chuyën hoâ lân dàu qua gan Vôi mue dfch nâng cao sinh khâ dung, mot

so dang bào ché khâc cüa omeprazol cüng dang duoc nghiên cùu và phât triën nhu: thuoc dât truc tràng, viên ngâm dàt du'di luôi, hôn dich tiêm và thuoc tiêm dông khô

Dông khô là phuong phâp bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat

khô tan trong nuôc và không bên vûng à dang dung dich nhu omeprazol, cô

thë câi thiên duoc dô on dinh cüa duoc chât trong câ quâ trinh tù sân xuât, bâo

quân dén su dung Dây là mot kÿ thuât con khâ mofi me à Viêt Nam và hiên

tai chua cô co sô sân xuât trong nuôc nào sân xuât thuoc tiêm dông khô

omeprazol Do vây, chüng tôi tien hành dê tài “Nghiên cüu bào ché thuoc tiêm dông khô omeprazol ” vôi mue tiêu:

• Xây dung công thüc và quy trînh bào ché thuoc tiêm dông khô omeprazol 40 mg/ lo

• Buôc dàu nghiên cüu dô on dinh và xây dung tiêu chuân co sô cho ché phâm

PHAN I: TÔNG QUAN1.1.DAI Cl/ONG VÊ OMEPRAZOL

1.1.1 Câu truc hoâ hoc

- Công thrïc câu tao [1], [15], [25], [36], [37]:

- Tên khoa hoc:

5 -methoxy-2- {[(4-methxy-3,5 -dimethyl-pyridin-2-yl)methyl] sulfinyl}-1H-

benzimidazol

- Công thurc phân tir: C17H19N30 3S

- Khôi lirçfng phân tir 345,4

- Nhiêt dô nông chây 155°C (kèm theo phân huÿ) [1]

- Omeprazol côn ton tai à 2 dang muôi natri và magnesi, trong dô dang

muô'i natri duoc dùng cho câc ché phâm tiêm Natri omeprazol hüt âm, tan tôt trong nuôc và alcol, tan trong PEG và rat ît tan trong dicloromethan Dung dich 2% muôi natri omeprazol trong nuôc cô pH=10,3- 11,3 [25]

- Omeprazol là mot base yéu cô pKat = 4,2 và pKa2= 9,0 [18], [34],

- Omeprazol rât nhay câm vôi nhiêt dô, âm và ânh sang [28], [29] Do vây, diêu kiên bâo quân nguyên lieu duoc quy dinh là trong bao bi km, trânh

ânh sang, nhiêt dô tir 2°C dén 8°C [15], [25], [26] và hàm âm cüa nguyên lieu phâi duôi 0,2% [15] Do dâc tmh không bên duôi tac dông cüa hai yéu tô là

nhiêt và am nên viêc bào ché omeprazol à dang thuôc dông khô giüp han ché

duoc sur phàn huÿ thuôc, nâng cao duoc dô on dinh cà trong quâ trinh bào ché lân trong quâ trinh bâo quàn

- Omeprazol bi phân huÿ nhanh trong môi trucmg acid tao 2 chat phàn huÿ chmh là dang vông sulfenamid và omeprazol dang dimer, mire dô và toc

dô phân huÿ phu thuôc vào pH môi trucmg [16], dung dich së chuyën sang màu tir ghi sâng dén tfm thâm [29], [34] Nông dô dung dich omeprazol côn

lai sau nhüng khoâng thoi gian nhâ't dinh trong môi trucmg dêm phosphat à

câc khoàng giâ tri pH khâc nhau là: pH 3-5 (sau 0,3h côn duôi 60%), pH 6 (sau lh nông dô con 86%), pH 6,8 (sau l,4h nông dô côn 95%), pH 7,2 (sau l,7h côn 98%), pH 8 (sau 15,7h nông dô côn 95,1%), [10]

- Ngoài ra, omeprazol côn nhay câm vôi mot sô dung môi hüu co, ion kim loai và mot sô tâ duoc bao màng mông [13], [28], [29]

1.1.3 Tac dung- Lieu dùng- Câch dùng

Tai té bào vièn cüa da dày, omeprazol bién doi thành dang sulfonamid

cô tâc dung vôi enzym H+/K+/ATPase tao thành phüc hop üc ché bom proton [9], [10], [11] Thuôc nhanh chông phât huy tâc dung và kiëm soât duoc luong acid da dày chî vôi mot lieu môi ngày

Dang thuôc tiêm duoc dùng thay cho dang uông trong truong hop loét

da dày- tâ tràng nàng, cap tmh và nguôi cô nhiêu o loét dé phông ngùa chây mâu [3], [34] Thuông tiêm tlnh mach châm liêu tuong duong 40mg omeprazol dang base trong 3 dén 5 phüt [3], [25] hoâc pha vôi 100ml dung dich natri clorid 0,9% hay dung dich glucose 5% de truyên tïnh mach trong vông 20 dén 30 phüt [25]

1.1.4 Câc ché phâm và dang bào ché

Câc ché phâm chrïa omeprazol hiên dang liru hành trên thi truông Viêt Nam duôi rat nhiêu câc tên biêt duoc khâc nhau [6]:

- Dang viên nén 20mg: Lomac (Cipla Ltd, India); Omeplus (Unimax Labs, India)

- Dang viên nang 20mg: Losec (Astra, Sweden); Lomac 20 (Cipla LBS); Orne vingt (Ternamyd, Canada); Omegast (Asia Pharm); 01it-20 (Cadila Pharm, India); viên nang chira hat tan trong ruôt Omizac (Torrent)

- Dang tiêm 40mg:

+ Bot pha tiêm: Lomez standard (Standard Chem& Pharm)

+ Dông khô: Losec (Astra, Sweden)

1.1.5 Câc phircmg phâp dinh ltftfng omeprazol

Dây là phuang phâp duac mô tâ nhiêu nhât trong câc duac diën và tài

lieu dùng dë dinh lugng omeprazol à dang nguyên lieu, trong câc dang bào

chévà trong câc dich sinh hoc [9], [10], [15], [18], [25], [33], [34], [36]

Phuang phâp duac tién hành duôi câc dièu kiên sau: côt HPLC C8

(5 |j.m), kich thuôc 4,6 mm x 150 mm, detector UV à buôc sông 280 nm, toc

dô dông: 1,0 ml/ phüt Pha dông là hôn hap acetonitril và dung dich dêm phosphat pH=7,6 (tÿ le 30: 70, tÿ le này cô thë thay doi tuÿ diêu kiên) So sânh diên tfch pic cûa dung dich thù và dung dich chuân, tir dô tînh duac hàm luang omeprazol

Do quang pho là phuang phâp dan giân, dë âp dung và linh hoat han câc phuang phâp khâc song han ché cüa phuang phâp này là không âp dung duoc vôi câc dich sinh hoc chira câ omeprazol và câc dang liên hop cûa nô Trong mot sô công trinh nghiên cuu, omeprazol duac dinh luang bàng do

quang truc tiép à buôc sông 300 nm trong dung dich methanol hoàc giân tiê'p

qua quang pho bâc 1 ô buôc song 313nm, quang pho bâc 2 ô 306,2 nm [18], [30], So sânh dô hâp thu cüa dung dich thü và dung dich chuân, tir dô tmh duoc hàm luçmg omeprazol.

Ngoài ra, mot sô tài lieu côn dê cap tôi câc phuong phâp dinh luong

omeprazol khâc nhu chuân dô do thê'[31], HPTLC, phôngxa [18]

1.2 DAI ClTONG VE DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ 1.2.1 Dai cuang vê phurang phâp dông khô

Dông khô là phuong phâp bào ché duoc âp dung chu yéu trong sân xuât thuoc tiêm, thuoc nhô mât, vaccin và ngoài ra côn duoc âp dung cho mot

sô dang bào ché dâc biêt khâc (viên nén râ nhanh, hê mang duoc chat dùng trong nhân khoa, bot vô khuân dùng cho duông hô hâp - khi dung) [4], [5], [8]

So vôi dang thuoc nuôc và thuoc bot, dây là dang bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat dê bi thuÿ phân, duoc chat it tan hay nhay càm vôi nhiêt

do rat nhiêu uu diêm dâ duoc biêt dén, noi bât nhât là han ché su phân huÿ duoc chat và cho phép hoà tan nhanh Ira lai trong dung môi thich hop truôc khi su dung, tien loi cho câc truông hop khan cap

Tuy côn mot vài han ché nhu: thôi gian tién hành kéo dài, giâ thành sân phâm cao, mot sô thuoc cô bân chat là protein dê bi phâ huÿ bôi quâ trînh dông lanh hoàc làm khô [4], [5], [8], [24], [26] song phuong phâp này dang ngày càng duoc chü y phât triën và üng dung rông râi hon

a, Khâi niêm vê dông khô

Dông khô là quâ trînh làm khô câc thuoc và ché phâm sinh hoc ô nhiêt

dô thâp, duôi câc diêu kiên cho phép, dé loai trù nuôc bàng câch thâng hoa (thay doi trang thâi tù thé rân sang thë hoi mà không qua thë long) [4], [7], [21]

Trong kÿ thuât dông khô, nuôc ban dàu ô thë long (thuông là dung môi cho duoc chat và tâ duoc) duoc làm lanh thành nuôc dâ bâng câch ha thâp nhiêt dô trong giai doan dông lanh, sau dô tiép tue ha âp suât và tâng nhiêt dô

dë nuôc thàng hoa và bi loai ra khôi ché phâm ô dang hoi

b, Câc giai doan trong quâ trinh dông khô

Câc sân phâm dông khô déu trài qua mot quâ trinh gôm 3 giai doan duoc tien hành theo thur tu: dông lanh, làm khô so câp và làm khô thü cap Môi giai doan dèu cô nhîrng ânh huông nhât dinh tôi chat luong sân phâm

• Giai doan dông lanh

Dây là giai doan dàu tiên cüa quâ trinh dông khô, nhiêt dô duoc ha thâp dén mire thich hop (duôi diëm dông dàc cüa hê), nuôc duoc tâch dan khôi

hê dung dich và dông bàng thành dâ Khi dô, phân dich dura câc chat tan (duoc chat và tâ duoc) ngày càng trô nên dam dàc cho dén khi chüng két tinh hoàc tàng dén dô nhôt thich hop de chuyën thành hê rân vô dinh hïnh chî chîra

khoâng 1% luong nuôc cô trong dung dich ban dâu [19], [26].

De dâm bào su két tinh hoàn toàn và câu truc bânh dông nhât, dông

lanh thuông tiên hành à nhiêt dô trên duôi -40°C, toc dô dông không quâ

1°C/ phüt Mire dô dông quâ cao sè tao nhiêu tinh thé dâ và ki'ch thuôc tinh thé rat nhô, làm tàng su cân trô quâ trinh thâng hoa, kéo dài thôi gian dông khô và cô thé làm tàng luong dung môi côn lai trong bânh khô Toc dô dông lanh nhanh dân dén dông lanh không dông déu trong mot lo và giüa câc lo ô

vi tri khâc nhau, nguoc lai néu dông châm cô thé xây ra su phân huÿ duoc chat khi ô dang long [5], [13], [26], [35]

• Giai doan làm khô s<y câp

Trong giai doan này, âp suât buông dông khô dtfçfc giàm xuông duôi

âp suât hoi cüa dâ và nhiêt dô khay sây duoc tàng lên dé cung câp nàng luong cho quâ trinh thâng hoa cüa nuôc dâ Nuôc dâ sau khi tâch khôi sân phâm sê tôi buông ngung và két tinh lai trên câc dïa lanh tai dây Két quâ là dô dày cüa lôp bâng giâm xuông côn dô dày cüa lôp sân phâm khô tàng lên [5], [26]

Toc dô thàng hoa nuôc dâ duoc tmh theo công thüc [19], [26], [27]:

dm Po - Pc

dt y 1 R

Trong do: + dm / dtlà toc dô thâng hoa [g/h].

+ P0 là âp suât hai cua nuôc tai nhiêt dô thâng hoa bê mât [torr].+ Pc là âp suât buông sây [torr]

+ER là tong trô khâng cûa sàn phâm khô, lo (nut) và buông [torr.h/g] trong dô trô khâng cûa sân phâm khô chiém tôi 90% [19]

Su chênh lêch vê âp suât là dông lue chlnh thüc dây quâ trinh thâng hoa Khi tàng nhiêt dô, P0 sê tâng theo dân dén làm tâng toc dô thâng hoa và rut ngân thoi gian dông khô sa câp Tuy nhiên, càn phâi không ché sao cho nhiêt dô sây luôn thâp han nhiêt dô phâ vô câu truc sân phâm de trânh sàn phâm bi chây và phâ vô câu truc, dân dén hiên tuang bânh thuôc bi co lai hoàc mât han câu truc bânh tuy mite dô [26] Diéu này dàc biêt quan trong vôi câc dich dàm dàc vô dinh hînh hînh thành sau quâ trinh dông lanh do nhiêt dô chuyën hoâ thuÿ tinh (T’g) cûa hê thuông thâp và rât gân vôi nhiêt dô phân huÿ sân phâm [24], [26]

Tai nhiêt dô sân phâm, âp suât buông phâi nhô han âp suât hai cûa dung môi dë tao thuân lai cho su thâng hoa song phâi dû cao dë dam bâo truyèn nhiêt dông dêu, thuông duac duy tri a 0,1- 0,2 Torr, tuang duang 0,133- 0,266 mbar (1 Torr= 1,33 mbar) [13], [17], [ 26], [27],

Thôi gian dông khô sa câp phu thuôc vào toc dô chuyën khôi cûa nuôc qua lôp bânh khô Bé dày cûa lôp bânh khô và dàc tmh két tinh cûa chât tan, duông kmh câc lô hô tao bôi quâ trinh thâng hoa dêu cô ânh huong tôi suc càn cûa lôp bânh khô vôi quâ trinh chuyën khôi

• Giai doan làm khô thû câp

Sau khi toàn bô nuôc dâ dâ thâng hoa hét, sân phâm buôc vào giai doan dông khô thu câp, nhiêt dô khay sây duac tâng lên dë loai bô luang nuôc không dông bâng ton tai trong pha vô dinh hinh Mue tiêu cûa giai doan này là làm giàm hàm âm côn lai tôi mire tôi uu (thuông tù 1- 3%) dë dâm bâo dô on dinh cûa sân phâm trong quâ trînh bâo quan [8], [26], [35],

Nhiêt dô và thôi gian sây càng tàng thi hàm âm càng giàm, thu'àng sây sân phâm ô nhiêt dô 25°C- 50°C tuÿ dô bén vôi nhiêt cüa sân phâm [8], [26], Hàm âm là yéu tô quan trong quyét dinh dén dô on dinh cüng nhu câc diéu kiên bâo quân ché phâm Cân dâc biêt chu y tôi câc hê ràn vô dinh hinh do hàm âm cao cô thë làm giàm nhiêt dô chyën hoâ thuÿ tinh Tg hoàc tàng toc dô phân huÿ duoc chat, dân dén làm giàm dô on dinh vé vât lÿ và hoâ hoc cüa ché phâm Dë trânh hiên tuong trên, câc ché phâm dông khô cân duoc bâo

quân à nhiêt dô thâp hon nhiêt dô chuyën trang thâi [5], [24], [26].

1.2.2 Câc yéu tô ânh huong toi chat luong thuoc tiêm dông khô

Thuoc tiêm dông khô là thuoc tiêm à dang bot vô khuân duoc pha

thành dung dich hay hôn dich ngay truôc khi tiêm, duoc bào ché bâng phuong phâp dông khô [5], [8], [21]

Mot ché phâm dông khô càn dat duoc mot sô yêu eau riêng nhu: ton

tai à dang bânh châp nhân duoc, thôi gian hoà tan lai ngàn, on dinh trong thôfi

gian dài và duy tri duoc câc dâc tinh ban dàu

Tuong tu nhûng dang thuoc khâc, cô rat nhiêu câc yéu tô ânh huông tôi chat luong cüa mot sân phâm dông khô Ngoài câc yéu tô vê kÿ thuât dâ duoc dê câp ô trên, mot sô yéu tô trong thành phàn công thû'c cô ânh huông tôi chat luong thuoc tiêm dông khô duoc xét dén nhu:

a, D uûc chat:

Duoc chat là thành phân chmh cüa thuoc tiêm cô tâc dung diêu tri hay phông bênh Duoc chat dùng dë pha thuoc tiêm phâi dat tiêu chuân Duoc diën quy dinh: là loai dùng dë pha thuoc tiêm, nghla là phâi cô dô tinh khiét vê mât vât lÿ- hoâ hoc- sinh hoc cao hon câc dang thuoc khâc [4]

Duoc chat trong thuoc tiêm dông khô thuông là câc chat kém bên vê lÿ- hoâ trong môi truông nuôc (dë bi thuÿ phân, ît tan hoâc tan châm, không bên vôi nhiêt ) [21], [26]

Khi thiét ké công thüc thuoc tiêm dông khô, cân chu ÿ tôi câc yéu tô nhu: dô tan, dô on dinh, câc dân chat khâc nhau cüa duoc chât [5], [21],

b,Dung môi

Dung môi lÿ tuông cho dông khô là dung môi cô âp suât hoi cao, diëm chây cao, dô nhôt cao và dôc tmh thâp [32] Dung môi chü yéu dùng de pha thuôc tiêm dông khô là nuôc cât pha tiêm Tuy nhiên,vôi câc duoc chat ît tan hay không on dinh trong môi trucmg nuôc thî cô thé sir dung mot sô dung môi dông tan vôi nuôc nhu: ethanol, alcol benzylic, DMSO, tert- butanol hoàc

hôn hop nuôc vôi câc dung môi trên à tî le thich hop de làm tàng dô tan và han

ché phân üng thuÿ phân duoc chat [4], [17], [19], [31]

Su dung câc dung môi dông tan vôi nuôc côn cô mot sô loi fch dôi vôi quâ trinh dông khô Mot sô dung môi cô khâ nâng làm tàng dô két tinh cüa

duoc chat nhu isopropanol (à nông dô 5%) làm tàng khà nâng két tinh cüa

natri cefazolin [13], [17] Ngoài ra, dung môi dông tan cüng cô thé làm thay dôi dàc tmh két tinh và kîch thuôc tinh thé dâ: vi du khi dùng tert-butanol (nông dô 3- 19%) thi dâ së két tinh hinh kim, khi thàng hoa së tao ra câu truc nhiéu lô xôp và ducmg kînh trung binh lô xôp tàng lên, làm giâm su cân trô cüa lôp bânh khô tôi viêc chuyën khôi hoi nuôc và tàng diên tich bé màt cüa sân phâm khô, dân dén làm giâm thôi gian hoà tan lai ché phâm Câc dung môi này cüng cô âp suât hoi cao hcfn âp suât hoi cüa nuôc nên cô thë thüc dây quâ trinh thâng hoa, dân dén làm giâm thôi gian sây khô giüp han ché su phân huÿ sân phâm [17], [19], [23], [33], [35], [42],

Tuy nhiên, ngoài nhuoc diëm là giâ thành cao cüng cân quan tâm tôi khâ nâng chây nô (liên quan dén dô an toàn cho nguôi pha ché) và dôc tmh cüa dung môi (liên quan tôi luong dung môi côn lai trong sân phâm cuôi cùng

và an toàn cho nguôi sü dung) Bên canh dô, câc dung môi dê bay hoi nên cô

thë ngung tu à trên lo thuôc và hinh thành mot dông dung môi chây nguoc trô

lai dung dich, câc chat hoà tan trong dung dich cô thë khuéch tân vào và dë lai vêt trên cô lo sau quâ trinh dông khô, ânh huông dén hinh thüc sân phâm [19]

Hôn hop dung môi tert- butanol và nuôc thuông duoc sü dung trong kÿ thuât dông khô dë tàng nhanh toc dô hoà tan trô lai cüa bôt dông khô Ngoài

ra, tert- butanol cô tfôc tmh thâp và cô tac dung sât khuân giüp dâm bâo dô vô khuân cho thuôc tiêm dông khô (tac dung này cüng thây ô mot sô dung môi

khâc nhu ethanol và isopropanol à nông dô trên 20%) Vf du diën hinh

mot sân phâm hiên cô mât trên thi truông duoc dông khô tir hê dung môi tert- butanol và nuôc (20: 80) là biêt duoc CAVERJECT ® sterile Powder, hê dung môi này làm tâng diên tfch bê mât cüa bânh thuôc lên khoâng 5 làn so vôi dùng dung môi nuôc don thuàn và luang tert- butanol côn lai trong ché

phâm sau dông khô chï à mute 1- 2% [19] Mot sô ché phâm dông khô

khâc cüng su dung hê dung môi nhu: aldipin, natri amoxicillin, liposom (tert-butanol/ nuôc tî lê khâc nhau), natri cephalothin (ethanol/ nuôc hoàc isopropanol/nuôc) [19], [23]

c, Câc tâ duac

Ngoài duoc chât và dung môi, thành phân cüa thuôc tiêm dông khô côn

cô thêm mot sô tâ duoc khâc vôi mue dich cài thiên hinh thurc, dô tan, tmh an toàn và hiêu quâ dièu tri, dàc biêt là dâm bâo dô on dinh cüa ché phâm dông khô (vê K- hoa- sinh hoc) trong suôt quâ trinh bào ché, bào quan và sü dung

Câc tâ duoc cüng cô thë tuang tâc vôi duoc chât, gây phân huÿ duac chât, làm giâm dô an toàn và hiêu quâ dieu tri Tâ duoc cô thë chî là câc chât xüc tâc phân huÿ hoàc là tâc nhân truc tiê'p tham gia vào phân irng phân huÿ duoc chât Vf du: HP-P-cyclodextrin, PVP- K30 hoàc lactose cô thë tuang tâc vôi gabapentin và làm giâm tâc dung phâ vô vông lactam cüa thuôc Do vây, càn càn nhàc khi lua chon tâ duac dë xây dung công thüc dông khô [12]

Ngoài ra, dô on dinh cüa thuôc à trang thâi ràn thuông phu thuôc vào trang thâi vât lÿ cüa sân phâm do su phân huÿ xây ra dë dàng à dang vô dinh

hînh han là dang két tinh Néu chât tan ton tai ô dang vô dinh hinh và dang này không on dinh thï së không tao duac sân phâm nhu mong muôn Ngay câ khi chât tan két tinh sau dông lanh thï vân không dâm bâo duac trong sân

phâm cuôi cüng vân à dang két tinh do cô thë xây ra su dehydrat hoa trong quâ trinh làm khô Vi du: natri cephazolin két tinh à dang ngâm 5 phân tü H20

khi dông lanh nhimg quâ trînh làm khô co thë dân dén su dehydrat hoâ tao thành dang vô dinh hînh Hiên tuong này co thë khâc phuc bàng viêc dùng

thêm mot ta duoc là glycin [13], [26] Dông thôi, glycin à nông dô 5% së két

M

tinh trong quâ trînh dông lanh, làm giàm nhiêt dô két tinh cûa natri cephazolin

và tao thuân loi cho su két tinh cüa natri cephazolin ô dang tinh thë [13] Diêu này cüng cho thâ'y câc tâ duoc dông vai trô không nhô quyét dinh trang thâi ton tai vât K cüa hê trong moi giai doan cüa quâ trînh dông khô và ânh huông truc tiép tôi chat luong sân phâm

- Tâ duoc don: do duoc chat thuong duoc dùng vôi luong râ't nhô, không dü dë

tao thành bânh dông khô cô hînh dang xâc dinh nên phâi dùng câc tâ duoc don dë tao khuôn cho duoc chat phân tân vào dô [13] Câc tâ duoc don thuông dùng là: manitol, lactose, glucose, glycin, cyclodextrin và dân chat

Su dung tâ duoc don trong dông khô ngoài vai trô tao khôi côn cô mot

sô loi îch khâc nhu: tao bânh cô hînh thüc dep, dê sây khô, dê hoà tan trô lai

do tao mang tinh thë mang duoc chat ton tai ô dang vô dinh hînh (manitol, glycin) hay làm tàng dô tan cüa duoc chat it tan (cyclodextrin và dân chat) [13], [26]

Manitol là tâ duoc don khi dông lanh cô thë két tinh à dang tinh thë

4 hay vô dinh hînh Ô nong dô lôn hon 10%, manitol két tinh dang tinh thë

(anhydro manitol) và hînh thành hôn hop eutectic vôi dâ cô nhiêt dô chây eutectic cao (-1,5°C) [41] nên cô thë dê dàng làm khô ô nhiêt dô cao, rut ngàn

thôi gian dông khô, câc duoc chat ô dang vô dinh hînh cüng cô thë bao à bên

ngoài câc tinh thë manitol giüp cho thuôc on dinh hon [13], [26] Nguoc lai, néu manitol két tinh không hoàn toàn thî khi tàng nhiêt dô sân phâm ô giai doan dàu dông khô so cap, dang vô dinh hînh (manitol hydrat) cô thë bi két tinh lai gây ra nüt vô lo [7], [26] hoàc giai phông nuôc liên két vôi pha vô dinh hînh, tù dô cô thë tuong tac vôi câc thành phân trong công thüc gây ra su phân huÿ duoc châ't, làm thuôc kém on dinh [24], [39], [41]

Cyclodextrin là câc oligosaccarid dang vông Cô 3 dang cyclodextrin

là alpha, beta và gama [20], [22], trong dô dang alpha và beta ràt hay duoc su dung vôi vai trô làm tàng dô tan , dang alpha dë tan trong nuôc hün và dê két hop vôi nhiêu duoc chat hon dang beta Üu diëm cüa câc cyclodextrin là duoc chat cô thë phân tân dông nhât trong dung dich cyclodextrin, làm tàng dô tan cüa duoc chat so nuôc, tàng dô on dinh hoâ hoc và tàng dô hâp thu cüa thuôc [42] Nghiên cûu cüa M.J.Arias et al.(2000) cho thây trong phuong phâp dông khô, khi két hop omeprazol vôi y-cyclodextrin (1:2 mol) thî 100% omeprazol duoc giâi phông hoàn toàn khôi dang thuôc sau 60 phüt hoà tan ché phâm, so vôi dùng riêng omeprazol chî giâi phông duoc 25,44% trong cùng thôi gian dô [28] Mot sô duoc chat khâc cüng duoc két hop vôi cyclodextrin trong dông khô vôi mue dich tuong tu nhu: alprostadil vô a-cyclodextrin [38] hay scutellarin vôi P-cyclodextrin [20]

- Hê dêm: dùng dë on dinh pH cüa ché phâm dông khô Tuy nhiên, viêc lua

chon hê dêm trong phuong phâp dông khô cân duoc cân nhàc do mot sô dêm (vi du dêm phosphat, nhât là Na2HP04.2H20) cô thë bi két tinh trong giai doan dông lanh làm thay doi pH dâng kë Dë han ché hiên tuong này cân dùng

hê dêm vôi nông dô thâp (duôi 100 mM), khi dô nhiêt dô két tinh cüa dêm së thâp xuông kéo theo pH bién doi vùa phâi hon Cüng cô thë dùng thêm mot tâ duoc (vf du manitol, saccarose hoàc trehalose) dë cân trô hê dêm két tinh hoàc dùng câc hê dêm cô pH thay doi không dâng kë trong quâ trînh dông khô nhu dêm citrat và histidin [5], [24], [26]

- Chat chô'ng oxy hoâ: trong kÿ thuât dông khô, toàn bô quâ trînh làm khô và

dông nüt dêu duoc thuc hiên trong chân không hoàc khi tro nên dâ giâm thiëu duoc su tiép xüc vôi oxy không khi so vôi câc dang bào ché khâc, song vân không thë loai trù duoc hoàn toàn su cô mât cüa oxy tù khi côn ô dang dung dich Do vây trong mot sô truông hop cô thë sü dung câc chat chông oxy hoa nhu: acid ascorrbic, chât tao phûc vôi ion kim loai EDTA [5], [8], [26]

- Ngoài ra, trong mot sô truông hop côn dùng thêm mot sô chât khâc nhu chât bâo vê (câc duông dôi, duông ba không khù) dë duy tri dô on dinh vé câu truc

và hoat tmh protein trong câc ché phâm dông khô cô duoc chât là protein; chât dang truang (natri clorid, manitol, saccarose ) trong câc thuôc tiêm càn dang

truong [26]

d, Bao bi dông thuôc tiêm dông khô

Bao bi gôm cô : Lo thuÿ tinh (2ml, 3ml, 5ml hoàc 10ml), nüt cao su xê rânh, nüt nhôm và ong dung dung môi kèm theo

Ban chât, kich thuôc, hînh dang lo, loai nüt dông, chiéu cao dung dich dông vào lo déu cô ânh huông dén dô on dinh cüa ché phâm dông khô, dàc biêt là thuôc tiêm cô duoc chât dê bi thuÿ phân Càn lua chon bao bî cô toc dô thâm hoi nuôc càng nhô càng tôt (thuông su dung là thuÿ tinh) Nüt càng km thï càng han ché su tiép xüc cüa thuôc vôi môi truông bên ngoài nên thuôc së

on dinh hün (dông lo bàng nüt duoc tràng Silicon cho thây viêc dông nüt së dê han và km han so vôi nüt chua duac xü li bàng Silicon Tuy nhiên, dung môi

cô thé hoà tan hoàc chiét dàu Silicon khôi thành phân bao bï, làm giâm khâ nàng hoà tan lai hoàc dung dich sau pha không dat chî tiêu vê dô trong [19] Mot sô thành phân trong nüt cao su nhu chât hoâ dêo, chât chông oxy hoà cüng cô thë tuang tâc bât loi vôi thành phân duoc chât [40]) Toc dô làm khô phu thuôc vào kîch thuôc lo và thë tfch dung dich dông vào lo Toc dô thàng

hoa tù dich dông lanh tî le thuân vôi diên tich lô hong à miêng lo và tî le

nghich vôi su cân trô luu thông hai nuôc cüa lôp sân phâm khô, khi chiêu cao cüa dung dich dông vào lo càng lôn và hàm luçmg chât rân càng cao thï su cân trô thoât hai nuôc cüng càng lôn [26]

Hiên nay trên thi truông, thuôc tiêm dông khô côn duoc dông trong ong thuÿ tinh hàn km kèm theo ong dung môi Câch dông gôi này thuân tien

và dê su dung han, dông thôi cô thë giàm thiëu duac su thâm khi và hai âm vào sân phâm qua nüt cao su cüng nhu nhüng tuang tâc cô thë xây ra giua nüt cao su và câc thành phân thuôc trong quâ trïnh bâo quân, ânh huông dén chât luang sân phâm

PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ 2.1 NGUYÊN LIEU, PHI/ONG TIEN VÀ PHÜONG PHÂP NGHIÊN CÜtJ 2.1.1 Nguyên vât lieu

Bâng 2.1 Nguyên vât lieu südung trong quâ trînh nghiên cûu, thuc nghiêm

STT Nguyên liêu- hoâ chat Nguôn gôc Tiêu chuân

11 Dung môi sô 1 Hâng Merck- Dut Nhà sân xuât

15 Dinatri hydrophosphat Trung Quôc Tinh khiét hoa hoc

16 Kali dihydrophosphat Trung Quôc Tinh khiét hoa hoc

17 Lo thuÿ tinh, nüt cao su, nüt

nhôm

2.1.2 Thiét bi

- May dông khô LSL SECFROID

- May loc màng SATORIUS

- May do pH: pH Mettler Toledo, Eutech 510

- Tü sày và câc dung eu thuÿ tinh dùng trong bào ché và phân tich

- Tü vi khi hâu CLIMACELL

- May quang pho HITACHI U1800

2.1.3 Nôi dung nghiên cïhi

• Xây dung công thirc và qui trinh bào ché (ô quy mô phông thî nghiêm) thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg

• Du thâo tiêu chuàn co sô cho ché phâm

• Buôc dàu nghiên cuu dô on dinh cüa ché phâm

2.1.4 Phuong phâp nghiên ciru

a, Xây dung công thûc và qui trinh bào chê

Bào ché thuôc tiêm dông khô omeprazol vôi su thay doi câc yéu tô trong công thüc và câc thông sô kÿ thuât trong qui trinh dông khô dë tim ra công thtre và qui trinh bào ché thich hop

Câc yéu tô thuôc vë công thirc: Câc véu tô thuôc vë kv thuât:

- Dung môi - Nhiêt dô và thôi gian dông lanh

- Tâ duoc don - Nhiêt dô buông ngung và âp suât

- Bao bi dông gôi truc tiép - Nhiêt dô và thôi gian sây

* Thành phân 1 lo:

+ Omeprazol 40 mg+ Tâ duoc vùa dü

* Qui trïnh pha ché

- Xü ly lo thuÿ tinh, mit cao su, nüt nhôm

Truô'c khi pha ché, phâi tién hành xü lÿ bao bi gôm lo thuÿ tinh, nüt cao su, nüt nhôm theo câc buôc trong so dô sau:

Rüa nuôc cât 2 làn dâ loc Sây khô

qua màng 0,45 fim

160°C/3 giô Rüa nuôc cât 2 làn dâ loc

qua màng 0,45(im

Luôc soi vôi nuôc cât 2 làn

trong 30phütSây khô 110 °C/ 3giô

Hînh 2.1 Sa do xü ly lo thuÿ tinh, nût cao su, nüt nhôm

- Câc biïâc pha ché

Hoà tan duoc chat vào dd NaOH vira dû

Phôi hop 2 dung dich

l

-Dông lanh

i

Làm khôDông nütGhi nhân thành phâm

Kiëm nghiêm ban thành phâm

KL A U ^

dung môi côn lai vira dü Tiêt khuan dung dich thu duoc bàng câch loc qua màng loc cô kich thuôc lô xôp 0,20 |um.

+ Dông chmh xâc 1,5 ml dung dich trên vào môi lo thuÿ tinh dâ qua

xü lÿ, dây hô bàng nüt cao su cô xê rânh ô phàn duôi cüa nut, câc lo duoc dàt trên khay inox dâ duoc làm lanh tü truôc

+ Chuyën khay vào buông dông lanh cüa thiet bi dông khô de dông bàng ô -40°C trong 2 giô dë dung dich dông ràn hoàn toàn

+ Chuyën sân phâm dâ dông ràn vào buông dông khô, hüt chân không

dë giâm âp suât buông xuông âp suât mong muôn và cung câp nhiêt cho giâ

dë tao nâng luong cân thiët cho su thâng hoa Khi dô, phàn lôn dung môi së bi loai di, tao ra bânh thuôc khô, xôp

+ Tiëp theo, cung câp nhiêt dë tiëp tue làm khô bânh thuôc ô nhiêt dô thich hop dë tôi hàm âm quy dinh

+ Khi sân phâm dâ khô hoàn toàn, dùng bô phân nén thuÿ lue dë dây

km nüt cao su, dông km câc lo thuôc ngay trong buông dông khô

+ Cuôi cùng lây sân phâm ra khôi buông dông khô và tien hành dông nàp nhôm, xiêt chàt, hoàn thiên sân phâm

Nuôc cât pha tiêm1

Hinh 2.3.SO dô câc giai doan pha ché dung môi thuôc tiêm dông khô

omeprazol 40 mgl lo

Mô tâ: + Hoà tan acid citric trong khoâng 80% luang nuôc cô trong công thûc Phôi hop dung dich trên vôi polyethylenglycol 400, khuây trôn kÿ dén dông nhât Thêm nuôc vira dü thë tfch, trôn dêu Tiêt khuân dung môi thu duoc bàng câch loc qua màng loc cô kich thuôc lô xôp 0,20 |im.

+ Dông chinh xâc 5 ml dung môi trên vào môi ong thuÿ tinh dâ qua xir

lÿ Hàn km và hoàn thiên sân phâm

b, Dânh giâ chât luang sân phâm

* Câm quan

Bot tiêm dông khô omeprazol phâi dat duoc câc yêu câu chung cùa mot ché phâm dông khô nhu: hinh thüc bânh thuôc, toc dô tan, dô trong và pH cüa dung dich pha lai

* Phuong phâp xâc dinh hàm âm cüa bot dông khô:

Dua theo phuong phâp làm giâm khôi luang do sây khô [2] dë xâc dinh hàm luang nuôc côn lai trong ché phâm:

+ Mô nâp, cân khôi luong câ lo lân bânh thuôc duoc m, (g)

+ Sây lo thuôc ô 110°C ô âp suât thuông dén khôi luçmg không doi

(chênh lêch giüa 2 lân cân không quâ 0,5 mg)

+ Dë nguôi trong bînh hüt âm cô silicagel dén nhiêt dô phông, cân

ngay duoc mconst (g).

+ Lây hét thuôc ra, rüa sach lo, sây khô, dë nguôi, cân duoc m2 (g).+ Hàm luçmg nuôc côn lai trong ché phâm duoc tmh theo công thüc:

%H20= (mr mcons,)/ (m,- m2) x 100%

+ Phép thü tien hành 3 lân, lây két quâ trung bînh

* Phuang phâp dinh luang omeprazol trong ché phâm:

Do nhüng khô khan vê mât thiét bi nên trong pham vi luân vân này chüng tôi dâ su dung phuang phâp do quang truc tiép dë dinh lirong và buôc dâu khâo sât dô on dinh cûa ché phâm Qua tham khâo mot sô tài lieu két hop vôi thuc té quâ trinh làm thuc nghiêm, phuong phâp dinh luang duac dê xuât tién hành nhu sau:

+ Mâu thü: hoà tan lo bôt dông khô bàng 5ml dung môi kèm theo Hüt lml dung dich trên cho vào bïnh dinh mire 10ml, thêm dung dich dêm phosphat pH 8,0 dén vach Làc dêu, tiép tue hüt lml dung dich này vào bïnh dinh mue 100ml, thêm dung dich dêm phosphat pH 8,0 dén vach Làc dêu và

do dô hâp thu cüa dung dich thu duoc ô buôc sông hâp thu eue dai À,max nm (mâu tràng là dung dich dêm phosphat pH 8,0) duoc giâ tri At

+ Mâu chuân: Cân chmh xâc khoâng lOmg, hoà tan bàng MeOH trong bïnh dinh müc 10ml, thêm MeOH vùa dü dén vach Pha loâng dung dich này dén nông dô thich hop Cc bàng dung dich dêm phosphat pH8,0, do dô hâp thu cüa dung dich này ô buôc sông hâp thu eue dai Àmax nm duoc giâ tri Ac

Nông dô omeprazol trong dung dich thü duoc tmh theo công thûc:

AtxC c

Ct =

-Ac

Trong dô: Ct và Cc làn luot là nông dô dung dich thü và dung dich chuân (jLig/ml )

At và Ac lân luot là dô hâp thu cüa dung dich thü và dung dich chuân

Tù dô tmh duoc hàm luong omeprazol trong lo bôt dông khô dem dinh luong.+ Phép thü duoc tiên hành vôi 3 làn, lây két quâ trung bïnh

c, Phuong phâp âânh giâ dô on dinh cüa chépham

* Lâo hoâ câp toc

Bào quân ché phâm trong tü vi khi hâu (nhiêt dô 40°C ±2, dô âm tuong dôi 75% ±5) dë tàng nhanh toc dô phân huÿ, tù dô rüt ngàn duoc thôi gian theo dôi dânh giâ

* Bào quân ô diêu kiên thuc

Câc mâu duoc bào quân trong phông thi nghiêm (nhiêt dô 15- 35°C,

dô âm 50- 90%)

* Sau nhùng khoâng thôi gian nhât dinh bâo quân mâu ô 2 diêu kiên trên, tiê'n hành kiëm tra mot sô chî tiêu chât luong cüa ché phâm theo mue 2.1.4 phân b

d, Xây dung tiêu chuan co so cho thuôc tiêm dông khô omeprazol 40 mg

Trong pham vi thuc nghiêm, chüng tôi chi khào sât và du thâo mot sô chî tiêu vê lÿ hoc (câm quan, dô trong, hàm âm) và hoâ hoc (pH, hàm luong) cùa ché phâm theo câc phuong phâp trînh bày trong mue 2.1.4 phân b

* Lo bôt dông khô:

- Câm quan: bôt dông khô duoc dông trong lo thuÿ tinh dây kîn bàng nüt cao su và cô chup nàp nhôm bên ngoài Bôt thuôc màu trâng, két thành bânh

- Hàm âm: + Yêu eau: không vuot quâ 5% (kl/kl)

+ Phuong phâp thü: theo mue 2.1.4 b, phuong phâp xâc dinh hàm âm cûa bôt dông khô

* Ong dung môi kèm theo:

- Càm quan: ong thuÿ tinh chüa 5ml dung môi pha tiêm trong, không màu

- pH dung môi: + Yêu eau: tü 2,5 dén 4,0

+ Phuong phâp thü: do bàng mây do pH

* Dung dich sau khi hoà tan lai:

- Dô trong: + Yêu càu: soi 20 lo không duoc cô quâ 2 lo cô nhièu nhât 1 vât thë

+ Phuong phâp thü: hoà tan lo bôt thuôc vôi 5 ml dung môi, xoay trôn nhe nhàng lo thuôc tiêm dë không tao bot khi và quan sât bàng dung

eu soi tiëu phân

- pH cüa dung dich tao thành:

+ Yêu càu: dung dich chüa khoàng 40 mg omeprazol trong

5 ml dung môi kèm theo cô pH trong khoàng 7,5- 9,5

+ Phuong phâp thü: hoà tan lo bôt dông khô bàng 5 ml dung môi, do pH dung dich bàng mây do pH

2.2 KÉT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT

2.2.1 Két quâ nghiên cuti dinh luong omeprazol trong ché pham thuơc tiêm dơng khơ bàng phuong phâp do quang

a, Ket quâ chon buâc sơng dinh luang trong mơi truàng dêm phosphat pH 8,0

Pha dung dich omeprazol gơc cơ nơng dơ 1,8 mg/ml trong MeOH, pha lông dung dich gơc 100 làn bàng dung dich dêm phosphat pH 8,0, quét pho dung dich này trong vùng buơc sơng 200-400 nm duoc pho cơ mot eue dai hâp thu ơ 300 nm

o.o

Wavelength (nm)

Graph 1 -sam plel X: 309.0573, Y: 0.536423

Hinh 2.4.Pho UV cüa omeprazol trong dung dich dêm phosphat pH 8,0

b, Ket quâ khâo sât ânh huơng cüa câc tâ duac dợ vơi duac chât trong phuang phâp do quang

Hồ tan câc tâ duoc tao thành dung dich tuong tu dung dich dem dơng khơ nhung khơng cơ mât omeprazol roi pha lông dén nơng dơ thfch hop bâng dung dich dêm phosphat pH 8,0 Dem do quang dung dich này ơ buơc sơng

300 nm duoc A= 0,007 So vơi dung dich omeprazol cơ nơng dơ tuong üng

dem do dơ hâp thu duoc A= 0,427 Nhu vây, su cơ mât cûa tâ duoc ành huơng

tơi dơ hâp thu cüa duoc chât là khơng dang kë, cơ thë duoc bơ qua

c, Két quâ khâo sât su phu thuôc giüa nong dô omeprazol và dô hâp thu â buâc song 300 nm trong môi truùng dêm phosphat

Tir dung dich omeprazol gôc lmg/ ml trong MeOH, pha câc dung dich omeprazol nong dô khâc nhau trong dung dich dêm phosphat pH 8,0 Do dô

hâp thu cûa câc dung dich này à buôc song 300 nm duoc két quâ nhu trong

bàng 2.2

Bàng 2.2 Nong dô dung dich omeprazol pha trong dêm phosphat pH 8,0

và dô hâp thu tucfng û'ng do ô buâc song 300 nm

Hînh 2.5 Do thi biéu diên moi tuong quan giùa nong dô omeprazol và dô hâp

thu trong dung dich dêm phosphat pH 8,0 do â buâc song 300 nm

Két quâ trên cho thây cô su phu thuôc tuyén tinh giüa nong dô cüa dung dich omeprazol trong dung dich dêm phosphat pH 8,0 và dô hâp thu cüa

chüng do à buôc song 300 nm trong khoàng nong dô tù 4- 20 (J.g/ml vôi hê sô

tuong quan R2«l Nhu vây, dë dinh luong omeprazol trong dêm phosphat pH 8,0 cân pha loâng mâu thü và mâu chuân cô nong dô nâm trong khoàng tuyén tmh này dë két quâ dinh luong chînh xâc hon

2.2.2 Két quâ nghiên cuti xây dung công thu'c thuôc tiêm dông khô omeprazol 40 mg

Chüng tôi dâ lira chon nghiên cüu mot sô yéu tô ânh huông tôi chât luçmg cûa sân phâm dira trên nhùng dânh giâ vê hinh thu’c sân phâm, khâ nâng hoà tan trô lai, dô trong, két quâ dinh luong

a, Két quâ nghiên cûu ânh huông cüa dung môi

Omeprazol rat khô tan trong nuôc và mot sô dung môi, dê tan trong dung dich kiëm Trong môi truông acid, omeprazol nhanh chông bi phân huÿ làm dung dich bién màu Dô ben cüa dung dich tàng lên theo pH và on dinh nhât ô pH >12 Trong câc ché phâm thuôc tiêm, omeprazol duoc dùng ô dang muôi natri dë tan trong nuôc Do không cô nguyên lieu sân ô dang muôi, chüng tôi dâ sü dung dung dich natri hydroxyd dë hoà tan và chuyën omeprazol sang dang muôi

* Két quâ nghiên cûu lua chon luçfng natri hydroxyd:

Tiên hành pha câc dung dich omeprazol 4% vôi câc luong NaOH khâc nhau trong nuôc, quan sât khâ nâng tan, pH dung dich, màu sàc và dô giâm pH cüa dung dich sau khi pha dë xâc dinh luong NaOH tôi thiëu dâm bâo omeprazol hoà tan và chuyën dang hoàn toàn Thi nghiêm duoc tién hành

3 làn, lây két quâ trung binh

9

Bâng 2.3 Anh huông cüa luong NaOH tôi dô tan cüa omeprazol

1 < 12 vd 25 ml Không tan, duc tràng nhu sûa

-1 12- 13,6 vd 25 ml Tan duoc, dung dich hoi duc

-1 >14 vd 25 ml Tan hoàn toàn, dung dich rat

trong, màu vàng chanh nhat.

> 12,22

Tù két quâ này, chüng tôi lua chon luong tôi thiëu là 14 mg NaOH dë két hop vôi lg omeprazol tao dung dich muôi tuong duong 4% omeprazol dang base trong nuôc

Khi chon lua dung môi tien hành dông khô, cân trânh su thuÿ phân trô lai dang base cüa môi natri omeprazol, dân dén không dâm bào duoc dô tan, hàm luçfng và dô on dinh cüa ché phâm Trong quâ trinh nghiên cüu, chüng tôi

dâ sü dung mot sô loai dung môi khâc nhau dë dânh giâ cà truôc và sau khi dông khô

* Két quâ sü dung m(ôc cât làm dung môi

Pha dung dich natri omeprazol tuong duong 4% dang base trong nuôc

dë quan sât su bien doi pH và câm quan (màu sàc) cüa dung dich cô lien quan dén dô on dinh cûa omeprazol

Bàng 2.4 Két quâ thay doi pH và màu sac cüa dung dich natri omeprazol

(tuong duong 4% omeprazol dang base) trong nuôc

Trong nuôc, omeprazol dang muôi sè bi thuÿ phân dân trô lai dang

base là dang dê bi phân huÿ, làm cho dung dich bién màu Két quà à bàng 2.4

cho thâ'y màu sàc dung dich tàng lên và pH giâm dan theo thcfi gian Dë han ché su thuÿ phân trô lai dang base và tao thuân loi cho quâ trinh dông khô, chüng tôi không dùng nuôc don thuân mà thay thé bàng câc hôn hop dung môi theo tÿ lê thfch hop

* Két quâ sü dung hôn hçrp dung môi

Tién hành pha câc dung dich cô nông dô tuong tu trong câc dung môi khâc nhau, so bô dânh giâ dô trong, màu sàc và pH dung dich truôc khi dông khô Két quâ duoc trinh bày trong bâng 2.5

Bàng 2.5 Câm quan và pH cüa dung dich natri omeprazol

(tuong duong 4% omeprazol dang base) trong hôn hop câc dung môi

Dô trong pH

môi pha

Màu sâc khi môi pha

Chuyën màu rô

Két quà cho thâ'y màu sâc cûa câc dung dich pha bàng hôn hop nuôc

và dung môi sô 1 nhat hon so vôi khi pha bàng dung môi là nuôc hay hôn hop nuôc và DMSO Mât khâc, khi dùng hôn hop dung môi nuôc- dung môi sô 1 (80: 20) hoâc nuôc- DMSO (70: 30), toc dô bién màu cüng châm hon so vôi dùng nuôc cât làm dung môi, diêu này cüng lien quan truc tiép tôi pH và dô giàm pH dung dich

Tiép tue tién hành pha ché dung dich dông khô vôi câc dung môi khâc nhau, luong omeprazol là 40mg, tuong duong luong NaOH là 5,6mg Môi công thirc pha 20 lo

Bàng 2.6 Tâ duoc sü dung trong câc công thûc và pH dung dich sau khi pha

CT Tâ duoc dôn

Manitol (mg)

Dêm Dung môi vùa dü 1,5 ml pH dung dich

sau khi pha

1.3 100 + nuôc cât- dung môi sô 1 (80: 20) 11,85

5 150 + nuôc cât- dung môi sô 1 (80: 20)

-6.1 200 + nuôc cât- dung môi sô 1 (80: 20) 11,82

Tién hành dông khô theo phuong phâp ghi trong mue 2.1.4 phân a, sau

dô so sânh vê khâ nâng dông lanh, câm quan và dô tan cüa dung dich pha lai sau dông khô Két quâ duoc ghi trong bàng 2.7