Đặc biệt, sau một thời gian dài thực hiện tiêm chủng vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao, đặc điểm miễn dịch cộng đồng bị thay đổi đã kéo theo sự thay đổi đặc điểm dịch tễ học của bệnh sởi.. Kết q
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
Trang 2Công trình được hoàn thành tại:
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
Người hướng dẫn khoa học:
1 PGS.TS Phan Trọng Lân
2 GS.TS Phạm Ngọc Đính
Người phản biện 1: TS Viên Quang Mai
Viện Pasteur Nha Trang Người phản biện 2: PGS.TS Đào Xuân Vinh
Học viện Quân y Người phản biện 3: PGS.TS Lê Thị Minh Hương
Bệnh viện Nhi Trung ương
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện
………giờ…………ngày ……… tháng ……….năm 2015
Có thể tìm hiểu luận án tại:
Thư viện Quốc gia
Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
Trang 3DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
1 Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ
18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hoà Bình năm
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ
1 Tính cấp thiết của đề tài
Hiện nay, bệnh sởi vẫn là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ở trẻ nhỏ trên thế giới mặc dù vắc xin phòng bệnh được sử dụng rộng rãi từ nhiều năm nay
Tại Việt Nam, số mắc sởi năm 2008 giảm 368 lần so với trước khi triển khai chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR) Tuy nhiên, từ cuối năm 2008 đến giữa năm 2010, Việt Nam ghi nhận dịch sởi trên qui mô toàn quốc với hơn 7.000 ca mắc, trong
đó miền Bắc là khu vực chịu ảnh hưởng lớn nhất Đặc biệt, sau một thời gian dài thực hiện tiêm chủng vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao, đặc điểm miễn dịch cộng đồng bị thay đổi đã kéo theo sự thay đổi đặc điểm dịch tễ học của bệnh sởi Để khống chế bệnh sởi,
Bộ Y tế đã điều chỉnh lịch tiêm vắc xin sởi mũi hai trong TCMR
từ 6 tuổi xuống 18 tháng tuổi từ giữa năm 2011
Kết quả đề tài nghiên cứu “Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi” sẽ góp phần cung
cấp cơ sở khoa học để xây dựng chính sách nhằm giảm nhanh, giảm bền vững tỉ lệ mắc, chết do sởi, hướng tới loại trừ căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm này tại Việt Nam Nghiên cứu nêu trên được tiến hành với các mục tiêu cụ thể sau:
1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 2008-2012
2 Xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai của chương trình Tiêm chủng mở rộng ở trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình
2 Những đóng góp mới của luận án
Trang 5Kết quả nghiên cứu cho thấy sự lưu hành trở lại của bệnh sởi tại khu vực miền Bắc và những thay đổi đặc điểm dịch tễ học của bệnh giai đoạn 2008-2012, góp phần làm rõ nét tình hình bệnh sởi trong thời gian gần đây Mặc dù vẫn duy trì tính chất diễn biến theo mùa song so với các năm 2003-2007, quy
mô của bệnh lan rộng trên phạm vi khu vực, ghi nhận sự dịch chuyển tuổi mắc bệnh sang nhóm trẻ em dưới 5 tuổi và nhóm thanh niên 20-24 tuổi, vùng Tây Bắc có tỷ lệ mắc cao nhất Luận án cũng đã cung cấp dữ liệu còn 25% trẻ 18 tháng tuổi trước tiêm vắc xin sởi mũi hai không có đủ kháng thể bảo
vệ phòng bệnh (hiệu giá kháng thể IgG kháng sởi
≤120mIU/ml) Sau tiêm vắc xin sởi mũi hai, tỷ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ tăng từ 75% lên 100% Việc duy trì lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi hai cho trẻ 18 tháng tuổi nhằm mục đích hạn chế tối đa khoảng trống miễn dịch trong cộng đồng là cần thiết để khống chế và loại trừ bệnh sởi
3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
3.1 Ý nghĩa khoa học
Đối với mục tiêu 1, luận án sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả, phối hợp nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu ca bệnh sởi của hệ thống giám sát ca bệnh sởi quốc gia của chương trình TCMR Với mục tiêu 2, luận án sử dụng phương pháp mô tả chùm trường hợp, theo dõi dọc Kỹ thuật thu thập và phân tích
số liệu chính xác, tin cậy Với số liệu được thu thập, luận án đã xác định được tình trạng lưu hành bệnh sởi, tỷ lệ có kháng thể
đủ bảo vệ phòng bệnh sau tiêm vắc xin sởi mũi hai lúc 18 tháng tuổi tại địa bàn nghiên cứu
3.2 Ý nghĩa thực tiễn
Trang 6Sự quay trở lại của bệnh sởi trong những năm gần đây đang trở thành một trong những vấn đề sức khỏe hàng đầu được cộng đồng quan tâm Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học của bệnh, miễn dịch học sau tiêm vắc xin sởi là một trong những cơ sở cho việc xem xét và đưa ra biện pháp can thiệp dự phòng phù hợp, chủ động Do vậy nghiên cứu có tính thời sự, cấp thiết và giá trị thực tiễn cao
4 Bố cục của luận án: Phần chính của luận án được trình bày
133 trang (không kể phần phụ lục, mục lục, các chữ viết tắt) và
được chia ra: Đặt vấn đề 3 trang; Chương 1-Tổng quan: 40 trang; Chương 2-Phương pháp nghiên cứu: 16 trang; Chương 3-Kết quả nghiên cứu: 43 trang; Chương 4-Bàn luận: 28 trang; Kết luận: 2 trang; Khuyến nghị: 1 trang và Danh mục công trình nghiên cứu: 1 trang Luận án gồm 31 bảng, 32 biểu đồ, 8 hình vẽ và 4 sơ đồ Phần phụ lục gồm 134 tài liệu tham khảo (49 tiếng Việt, 85 tiếng Anh), 14 phụ lục
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Vi rút sởi
Vi rút sởi (Measles virus) thuộc chi Morbillivirus, họ
Paramyxoviridae, hình thể đa dạng gồm một sợi đơn âm ARN
Vi rút có 23 kiểu gen song chỉ có 1 týp kháng nguyên trên toàn thế giới nên đặc điểm phân bố kiểu gen không ảnh hưởng đến tính chất nghiêm trọng của dịch bệnh và hiệu quả của vắc xin
1.2 Dịch tễ học bệnh sởi
1.2.1 Tình hình và sự phân bố bệnh sởi trên thế giới
Trước khi có vắc xin, sởi là một bệnh truyền nhiễm phổ biến ở phần lớn các quốc gia, chủ yếu ở trẻ em lứa tuổi đi học
Trang 7Nhờ thực hiện chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi, tỉ
lệ mắc sởi trên toàn cầu năm 2012 (3,33/100.00 dân) giảm 4,4 lần so với năm 2000 (146/100.00 dân), chủ yếu ở khu vực Nam
Á và châu Phi Năm 2002, khu vực châu Mĩ tuyên bố loại trừ bệnh sởi Năm 2012, khu vực Tây Thái Bình Dương ghi nhận tỉ
lệ mắc sởi thấp nhất (0,59/100.000 dân) kể từ khi triển khai vắc xin Đến nay, 7 nước và vùng lãnh thổ trong khu vực được xác nhận loại trừ bệnh sởi Tuy nhiên, dịch sởi quay trở lại ở một
số nước châu Âu do giảm tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi Tại Mĩ, trong giai đoạn khống chế và loại trừ sởi (1997-2005), số mắc tập trung ở nhóm trên 15 tuổi (59,4%), nhóm 0-4 tuổi (23,6%)
1.2.2 Tình hình và sự phân bố bệnh sởi tại Việt Nam
Nhờ triển khai vắc xin sởi trong TCMR qua nhiều năm, tỉ
lệ mắc sởi tại Việt Nam đã giảm 17,7 lần từ 150,5/100.000 dân vào năm 1984 xuống 8,5/100.000 dân vào năm 2002 Tuổi trung bình mắc sởi giai đoạn 1995-2000 tăng so với trước đó
Số mắc sởi tập trung ở nhóm trẻ 5-14 tuổi và ghi nhận nhiều trường hợp mắc bệnh đã tiêm 1 mũi vắc xin sởi Nhờ triển khai hàng loạt các hoạt động tăng cường tiêm chủng vắc xin sởi từ năm 2002-2007, chỉ ghi nhận dịch sởi ở một vài địa phương trong giai đoạn này Năm 2007, cả nước ghi nhận số mắc sởi thấp nhất với 17 ca Liên tục trong nhiều năm, miền Bắc là khu vực chịu ảnh hưởng lớn nhất của bệnh, dịch sởi
1.3 Đáp ứng miễn dịch đối với sởi
1.3.1 Phân loại đáp ứng miễn dịch đối với sởi
Bao gồm miễn dịch thụ động (tự nhiên, nhân tạo) và miễn dịch chủ động (tự nhiên, nhân tạo) Đáp ứng miễn dịch khi mắc sởi hoặc tiêm vắc xin diễn biến qua các giai đoạn: miễn dịch không đặc hiệu (kích hoạt tế bào diệt tự nhiên và tăng cường
Trang 8sản xuất các interferon), miễn dịch dịch thể (IgM, IgA, IgG), miễn dịch tế bào (tế bào lympho T, B) và trí nhớ miễn dịch
1.3.2 Miễn dịch cộng đồng
Khi một tỉ lệ nhất định cá thể trong cộng đồng có miễn dịch thì không chỉ những cá thể đó được phòng bệnh mà còn gián tiếp bảo vệ cho các cá thể khác chưa có miễn dịch Để loại trừ bệnh sởi, tỉ lệ miễn dịch cộng đồng cần đạt từ 93-95% Lịch tiêm mũi thứ nhất vắc xin sởi cho trẻ lúc 9 tháng tuổi
có hiệu quả bảo vệ (85%) thấp hơn lịch tiêm chủng lúc 12 tháng tuổi (90-95%) Khoảng 95-97% đối tượng chưa có kháng thể bảo vệ hoặc kháng thể không đủ bảo vệ sẽ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm mũi thứ hai khi từ 12 tháng tuổi trở lên
Cơ sở của việc tiêm mũi hai vắc xin sởi: Sau triển khai tiêm mũi thứ nhất vắc xin sởi vẫn còn một tỷ lệ nhất định trẻ chưa được bảo vệ khỏi bệnh sởi do: (i) chưa tiêm mũi thứ nhất; (ii)
đã tiêm mũi thứ nhất nhưng chưa có đáp ứng miễn dịch; (iii) hiệu giá kháng thể chưa đủ bảo vệ Tiêm mũi thứ hai vắc xin sởi là tạo “cơ hội thứ hai” giúp trẻ có miễn dịch phòng bệnh Nghiên cứu đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai trên 209 trẻ từ 12 tháng tuổi của Hutchins tại Mĩ cho thấy 94% số trẻ có chuyển đổi huyết thanh
CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: Trường hợp mắc sởi xác định
theo định nghĩa ca bệnh của Bộ Y tế và là người dân của khu vực miền Bắc Việt Nam trong giai đoạn 2008-2012, bao gồm
Trang 9trường hợp sởi xác định phòng thí nghiệm, trường hợp sởi xác định dịch tễ học và trường hợp sởi xác định lâm sàng
2.1.2 Địa điểm nghiên cứu: Khu vực miền Bắc Việt Nam,
gồm 28 tỉnh, thành phố
2.1.3 Thời gian nghiên cứu: Số liệu nghiên cứu trường hợp
mắc sởi được tính từ ngày 01/01/2008 tới hết ngày 31/12/2012
2.1.4 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, kết hợp hồi cứu
(số liệu giám sát từ ngày 01/01/2008-31/12/2009) và theo dõi
tiến cứu ca bệnh sởi (từ ngày 01/01/2010-31/12/2012)
2.1.5 Cỡ mẫu: Mẫu nghiên cứu là toàn bộ số trường hợp mắc
sởi xác định và tử vong do sởi ở khu vực miền Bắc trong thời gian 5 năm (2008-2012), gồm 4.851 ca sởi xác định được điều tra bởi hệ thống giám sát sởi tích cực trên toàn bộ khu vực
2.1.6 Phương pháp chọn mẫu: Lấy mẫu toàn bộ
2.1.7 Phương pháp thu thập số liệu: Phỏng vấn bệnh nhân
hoặc bố, mẹ bệnh nhân theo phiếu điều tra ca nghi sởi Lấy mẫu huyết thanh để xét nghiệm tìm kháng thể IgM kháng sởi bằng kỹ thuật ELISA theo thường quy của Viện VSDTTƯ Thu thập dữ liệu thứ cấp tại Văn phòng TCMR miền Bắc
2.1.8 Chỉ số nghiên cứu: Dựa theo mục tiêu nghiên cứu
- Hệ số năm dịch Chỉ số mắc trung bình 1 năm
(%) = - x 100 Chỉ số mắc sởi trung bình của 5 năm
- Hệ số mùa dịch Chỉ số mắc sởi trung bình ngày trong tháng
(%) = - x 100 Chỉ số mắc sởi trung bình ngày trong năm
2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2: Xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai của chương trình
TCMR ở trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình
Trang 102.2.1 Đối tượng nghiên cứu: Trẻ em thuộc diện có chỉ định
tiêm vắc xin sởi của chương trình TCMR Việt Nam, độ tuổi 18 tháng, đáp ứng đủ các tiêu chuẩn sau: (1) Trẻ sinh từ ngày 1-28/2/2011; (2) Sống tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình ít nhất 6 tháng trước đánh giá; (3) Chưa từng mắc sởi Đã tiêm vắc xin sởi mũi thứ nhất cách thời điểm tham gia nghiên cứu trên 1 tháng Chưa tiêm mũi thứ hai trước thời điểm nghiên cứu; (4)
Tự nguyện tham gia
2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình 2.2.3 Thời gian nghiên cứu: Thời gian thực hiện lấy mẫu máu
từ ngày 28/08/2012 tới hết ngày 5/10/2012
2.2.4 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu dịch tễ học mô tả loạt
trường hợp (case series), theo dõi dọc:
Ngay trước tiêm vx sởi mũi 2 Tiêm vx sởi mũi 2 lúc Sau tiêm 1 tháng
18 tháng theo thường
Tồn lưu kháng thể trước tiêm Đáp ứng kháng thể sau tiêm
2.2.5 Cỡ mẫu: Áp dụng cách tính cỡ mẫu tối thiểu ước tính tỉ
lệ trong quần thể theo công thức:
2
( 1- /2 ) x
p x q ( x p)2Trong đó:
- n: cỡ mẫu tối thiểu
- : mức ý nghĩa thống kê, chọn =0,01
- Z(1- /2): Với =0,01, giá trị tương ứng của Z(1- /2)= 2,57
- p: Tỉ lệ mẫu huyết thanh có kháng thể IgG kháng sởi đủ bảo vệ, p=0,82 ; q = 1 – p;
Sàng lọc Lấy máu 1
(160 trẻ) Sàng lọc
Lấy máu 2 (131 trẻ)
Trang 11- : độ chính xác mong muốn tương đối, chọn = 0,11 Vậy cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu trong mỗi nhóm là:
n = 2,572 x 0,82 x 0,18 / (0,11 x 0,82)2 120 Trên thực tế có 160 trẻ tham gia lấy mẫu trước tiêm vắc xin sởi mũi 2 và chỉ còn 131 trẻ tham gia lấy mẫu sau tiêm vắc xin
2.2.6 Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu ngẫu nhiên đơn lấy
ra 165 trẻ từ danh sách trẻ do trạm y tế quản lý
2.2.7 Kỹ thuật thu thập thông tin: Sàng lọc trẻ với phiếu hỏi,
loại bỏ trường hợp không đủ tiêu chuẩn (5 trẻ) Tiến hành thu thập 02 ml máu ven của mỗi đối tượng lần 1 (160 trẻ) ngay trước khi tiêm vắc xin sởi mũi 2 và lần 2 (131 trẻ) sau tiêm 1 tháng Thực hiện kỹ thuật EIA định lượng kháng thể IgG kháng sởi theo thường quy của Viện VSDTTƯ
2.2.8 Chỉ số nghiên cứu: Dựa theo mục tiêu nghiên cứu
2.3 Phương pháp quản lý và phân tích số liệu
Số liệu được làm sạch trước khi nhập bằng Epi data 3.1, phân tích bằng Stata 10.0 Mục tiêu 1: mô tả số liệu toàn bộ, tính hệ số tương quan r, test Spearman, phân tích hồi qui logistic Mục tiêu 2: test 2
, Fisher exact, Man-Whitney, Wilcoson-ranked sign, OR, phân tích hồi qui tuyến tính
2.4 Vấn đề về đạo đức trong nghiên cứu: Đề cương nghiên
cứu đã được thông qua tại Hội đồng đạo đức Viện VSDTTƯ
Chỉ thực hiện lấy máu sau khi có đồng thuận của cha mẹ 2.5 Sai số nghiên cứu: Áp dụng thống nhất các định nghĩa,
qui trình giám sát, xét nghiệm, điều tra, sinh phẩm chẩn đoán Tuy nhiên, nghiên cứu có một số hạn chế trong việc chọn mẫu
và tính đại diện cho cộng đồng huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình
Trang 12CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012
3.1.1 Phân bố bệnh sởi theo thời gian
Bảng 3.1 Phân bố bệnh sởi tại miền Bắc theo năm, 2008-2012
sởi Tỉ lệ (%)
Tỉ lệ mắc /100.000 dân
Trong giai đoạn 2008-2012, năm 2009 có tỉ lệ mắc cao gấp
20 lần so với năm thấp nhất là năm 2012 Không ghi nhận ca tử vong do sởi giai đoạn này
Hình 3.1 Hệ số năm dịch tại miền Bắc, 2008-2012 (n= 4.851)
Hệ số năm dịch thấp nhất ở năm 2012 (18,3%) Năm 2009 là năm duy nhất có hệ số năm dịch trên 100% trong cả giai đoạn
31,4
366,5
53,0 23,6 18,3 ,0
100,0 200,0 300,0 400,0
Trang 13Bảng 3.2: Hệ số mùa dịch theo tháng, 2008-2012 (n=4.765)
Tháng Số mắc trung
bình
Tỷ lệ mắc /100.000 dân
Hệ số mùa dịch (%)
có hệ số mùa dịch thấp nhất là tháng 7 (9,9%)
3.1.2 Phân bố bệnh sởi theo địa dư
Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ mắc sởi theo vùng sinh thái và năm, 2008-2012
Trang 14Ghi nhận 28/28 tỉnh/TP miền Bắc có ca sởi trong giai đoạn 2008-2012 Tỉnh Hòa Bình có tỉ lệ mắc cao nhất, gấp 79,8 lần
so với địa phương có tỉ lệ mắc thấp nhất là TP Hải Phòng
Biểu đồ 3.6 Phân bố tỉ lệ mắc sởi trung bình năm theo tỉnh,
2008-2012
Trong số 5 tỉnh có tỉ lệ mắc cao nhất, 3 tỉnh thuộc khu vực Tây Bắc là Hòa Bình, Điện Biên, Sơn La
Bảng 3.5 Tỉ lệ quận, huyện ghi nhận ca sởi, 2008-2012
Năm Số quận, huyện có ca mắc sởi Tỉ lệ (%)
5,6 5,2 3,5 3,4 2,9 2,6 1,6 1,5 1,2 0,8 0,8 0,6 0,5 0,2
Hải DươngThanh Hóa
Quảng NinhYên Bái
