Tổng quan về alteplase thuốc làm tan huyết khối sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp

b Tâng dông thûphât Tâng dông thü phât là tînh trang tâng dông gây nên bôi su kê't hop nhiêu yéu tômâc phâi, cô xu huông hïnh thành huyê't khôi bôi nhüng co chê' phüc tap và thuông là da

BÔ Y TÉTRlTÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NOI

(KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUQC SÎ KHOÂ 2002 - 2007)

Qlyiïtfi liiïênq dan : Ç7S QOjjtyêH (Veut <üit\

Q lél th u e tiiên : (Bâ n têu Ifù&CL S in h f

ÇJi'tteftHi < D a i hoe 'Jôcl Q tà i.

ÇJlièi giati tltiïe hiïtt : ÇJîï 02/2007 iten 05/2007

HÀ NÔI, THÂNG 5 - NÂM 2007

L O I C Â m 0 H

et) kêt qua hâo ẻt) ntjxtq faom utigf toi ỉin ttiioe hùq to long hiet on sue site toi Ç7S QlgjJxjÂJU (Vitn (Q ti - (B& m on 'Jơô Sinh - tviïonq ttui faoe <Dtitfe 'Jớ Qlfii, là ngxtùi tfait g triie tiejft (lin dùtf ftin finit fationg dan foi faón tfa tin fa lutin ón nùq.

ÇJoi ỉin efaun tfánfa etitn on eue tfaiỵq et) giuo ó eue enn hi) eênq nfatïn oien eu a tvuo’n q ^Dql faoe G^tiot^ 'Jơct Q têi ttü ttio m oi ttieu kien tfauiin loi ó

t vu yen tfau efao lo i nfaỵinq faiên thûe oo éntj qttq huit tronq suffi qiiit trinfa faoe

tiifi.

ÇJoi eftnq ỉin eh un tfánfa etitn on Itlft tfằ ÇJfati oien - triton y G )iii faoe HOit'oe 7}C)ỵt Q têi ttit liiơn nfaiet tin fa tjiûft tti)f toi trong oiee tỵtn tùi lieu ó eue fifaiïong tien fai) tvo’ lùm lutin ón.

ÇJoi oi) énq hiet on gitt ttinfaf huit he ttii lu on ttonq oien, ù n q fat) toi trong qjucL trinfa lùm lutin ónf faoe tàftf eitntj nfati tvonq eiioe son g.

Q li)if tfatinq 05 nam 2007.

Sinh oien: ^ơóng Çjfai Qutjin, c/l 1-3C57.

MUC LUC

Trang

D A T V A N D E 1

I T Ô N G Q U A N 2

1.1 Dâc diëm nguôn goc, câu trûc và vai trô cüa Alteplase 2

1.1.1 Tên và vi tri trong hê thong phân loai Enzym cüa Alteplase 2

1.1.2 Nguôn gô'c tir nhiên cüa Alteplase 2

1.1.3 Dâc diëm câ'u tao và càu truc cüa Alteplase 3

1.1.4 Mot so tmh chat và vai trô cüa Alteplase 7

1.2 Ûng dung cüa Alteplase - dùng làm thuoc tan huyet khôi 8

1.2.1 Cô sàcüa nguyên lÿ dông mâu, càm mâu 8

1.2.2 Sinh bênh hoc tâng dông mâu và huyét khô'i 11

1.2.3 Câc thuôc phông và dieu tri huyét khôi 20

1.2.4 Mot sô' thông tin lâm sàng cüa Alteplase diroc dung 24

1.3 Tao che pham Alteplase bàng công nghê DNA tâi to hçrp 38

1.3.1 Giôi thiêu khâi quât vê công nghê DNA tâi to hop 38

1.3.2 Quy trinh sân xuat Alteplase bàng công nghê DNA tâi to hop 40

II BÀN L U Â N 45

2.1 Vê su lien quan giûa dâc diëm câu trûc và vai trô cüa Alteplase 45

2.2 Vê ûng dung cüa chê pham Alteplase trong dieu tri huyêt khôi 46

2.2.1 Uu, nhuoc diëm vê co chê' và tâc dung duoc lÿ cüa Alteplase 46

2.2.2 Hiêu quâ và dô an toàn cüa Alteplase trong diêu tri huyét khôi 47

2.2.3 Bien chüng và nhûng thân trong trong khi diêu tri vai Alteplase 50

2.3 Vê sân xuât chê pham Alteplase và công nghê DNA tâi to horp 50

2.4 Hurdmg urng dung công nghê DNA de sân xuât câc protein, enzym tri

lieu a Viêt Nam 53

III KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT 55

TRI L3Ê3 Tïjftrïï KïjÂQ

P$Ç[ L3C

CÂC CHÜ VIÉT TÂT

AT III Antithrombin III

APTT Activated Partial Thromboplastin Time (thoi gian hoat hoâ

Thromboplastin tùng phân)

CHO Chinese Hamster Ovary (truiig chuôt Hamster Trung Quoc)

CNSH Công nghê sinh hoc

DVT Deep Vein Thrombosis (Huyét khôi tînh mach sâu)

EDRF Endothélium devived relaxing factor (yéu tô giân mach nguôn gôc nôi

sinh)

GP Ilb/IIIa Glycoprotein Ilb/IIIa

GUSTO Golbal Utilzation of Streptokinase and tissue Plasminogen Activator

for occluded Coronary Arteries

ICH Intracranial Hemorrhage (xuât huyét nào)

NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke

NMCT Nhôi mâu cd tim

PAOD Peripheral Arterial Occlusive Disease (nghën dông mach ngoai vi.PCR Polymerase chain Reaction (phân ü'ng chuôi trùng hop)

r-protein Recombinant protein (protein tâi tô hop)

rtPA Recombinant tissue-type Plasminogen Activator

SK Streptokinase

TIMI Thrombolysis in myocardial infarction

TLPT Trong luong phân tir

tPA Tissue - type Plasminogen Activator

uPA (UK) Urokinase

DAT VAN DE

Nhüng nghiên cüu ca bân và üng dung cüa câc Enzym dùng trong Y hoc ngày nay dang phât triën manh më Enzym không nhüng duac dùng trong nghiên cüu hoâ sinh, xét nghiêm, chân doân, làm phitong tiên chê' tao câc thuô'c, mà con duac dùng truc tiép làm thuô'c chüa duac môt sô bênh hiëm nghèo, do cô ca chê' tac dung dâc hiêu Câc bênh hiëm nghèo hiên nay hâu hê't thuôc vê hê thô'ng tim, mach nhu: nhôi mâu co tim, nhôi mâu ph6i, dot quy thiê'u mâu nâo eue bô cap trnh Nhüng bênh này dêu liên quan dê'n tïnh trang tâng dông, huyê't khô'i, chiê'm tï lê tü vong hàng dàu

à câc nuac phât triën, dang co xu hudng ngày càng tàng à câc nuôc dang phât triën.

Ngày nay, nhô cô su phât triën cüa khoa hoc dâ cô nhiêu bien phâp xü tri kip theri câc bênh kë trên làm giâm tî lê tü vong trong do cô biên phâp quan trong là sü dung thuôc làm tan huyê't khôi Câc thuôc làm tan huyê't khô'i hâu hê't là protein cô nguôn gô'c tu nhiên hoâc bân tong hop

Alteplase là mot protease cô vai trô quan trong trong giai doan tiêu soi huyê't cüa quâ trînh dông mâu, câm mâu Dê'n nay, Alteplase duac tao ra bàng công nghê DNA tâi té hop và dâ duac üng dung cô hiêu quâ cao trên lâm sàng trong viêc làm tan huyê't khô'i Sân pham tao ra dâ duac chüng minh cô câu truc và chüc nâng tuang

tu Alteplase tu nhiên và dâp üng dü nhu câu diêu tri câc bênh huyét khô'i

Nuôc ta, diêu kiên kinh tê' dang phât triën, ca câu bênh cüng phât triën theo chiêu huông tâng câc bênh huyê't khô'i, tim mach Nhung chüng ta chua sân xuât duac nhüng thuô'c dâc hiêu cô khâ nâng dâp üng duac trong thuc tê' bênh tât Do vây, chüng tôi tiê'n hành dê tài “Tong quan vê Alteplase, thuôc làm tan huyét khô'i duorc sân xuâ't bàng công nghê DNA tâi to hop" vôi nhüng mue tiêu sau:

S Mô ta dâc âiênt câu tao, câu trûc và vai trô cüa Alteplase.

S Üng dung cüa Alteplase dùng làm thuoc tan huyê't khô'i.

S Tôm tât quy trinh sân xuât Alteplase ditçfc dung bàng công nghê DNA tâi

to hop.

1

I.TÔNG QUAN

1.1 Dâc diém nguôn gô'c, câu trûc và vai trô cüa Alteplase

1.1.1.Tên và vi tri trong hê thô'ng phân loai Enzym cüa Alteplase

**** Tên goi:

Tên quô'c tê' là Alteplase, ngoài ra dira vào vai trô hoat hoâ Plasminogen và nguôn gôc cô tùr nhiêu mô cüa dông vât cô vu, dâc biêt là tê' bào nôi mô nên côn cô tên khâc là châ't hoat hoâ Plasminogen kiëu mô (tissue - type Plasminogen Activator hay tPA)

❖ Alteplase trong hê thô'ng phân loai enzym:

EC 3 - Hydrolases

EC 3.4 - Phân cât liên kê't peptid (peptidase, protease)

EC 3.4.21 - Nhôm serine endopeptidase (serin protease)

EC 3.4.21.68 - Alteplase (tissue - type Plasminogen Activator, tPA).Alteplase thuôc loai enzym thuÿ phân (Hydrolase, cô ki hiêu EC 3); cô khâ nâng phân cât câc liên kê't peptide nên thuôc nhôm peptidase (hay protease cô kf hiêu

EC 3.4) Alteplase chî thuÿ phân câc liên kê't peptide bên trong chuôi và cô co chê' thuÿ phân giô'ng câc Serin protease khâc Do vây, Alteplase thuôc phân nhôm Serin

endopeptidase (cô kï hiêu là EC 3.4.21) Alteplase tâc dông lên ca chat là 1 tien

enzym Plasminogen chuyën nô thành dang hoat dông là Plasmin, và cô kî hiêu là

EC 3.4.21.68

Nhu vây, Alteplase là 1 Enzym peptidase cüa ho Serin protease (Trypsin family) [62]

1.1.2 Nguôn gô'c tu nhiên cüa Alteplase

Alteplase cô nguôn gô'c tir nhiêu mô cüa dông vât cô vu (kë câ câc u buôu), dâc biêt tir tê' bào nôi mô, duac tiê't ra trong hâu hê't câc dich ngoai bào cüa co thë, nhu huyét tuong, nuôc tiëu, nuôc bot, nuôc mât, tinh dich, và sua Binh thuông, Alteplase chî cô thành vêt trong huyê't tuomg

Gen quy dinh Alteplase nâm trên nhiêm sàc thé so 8 vi tri 8pl2 câch Telomer khoâng 30 Mb, cô t6ng chiêu dài lôn han 20 kilobases Gen này cô 14 exon và 13 intron, trong dô câc intron cô kîch thuôc lôn hom rat nhiêu câc exon (hïnh 1.1) [61], [63].

8 p l 2

Hinh 1.1 Vi tri và câu tao cüa gen tPA

i) Nhiêm sàc thé sô' 8 và vi tri cüa gen tPA.

ii) Bân dô giôi han cüa cosmid trong thu viên gen chüa doan DNA cô gen tPA(ducmg bôi dâm là doan DNA chèn vào, ducfng trâng là vector, câc diëm giôi han duçfc chî ra trên hïnh B:BamHI; Bg: Bgl; E:EcoRI; .).

iii) Vùng DNA là gen tPA duac mô rông ( exon g và intron là câc chü câi A,B ) iv) mRNA.

1.1.3 Dâc diëm câu tao và câu trûc cüa Alteplase

Alteplase duac tiét ra à dang ban dâu là chuôi polypeptid don cô 562 acid amin,

goi là tiên chat hoat hoâ Plasminogen kiëu mô (Tissue-type plasminogen activator precursor), cô trong luang phân tir 62.917 Da và cô trinh tu câc acid amin duac thë hiên trên hinh 1.2 [61], [63]

3

MDAMKRGLCC VLLLCGAVFV SPSQEIHARF RRGARSYQVI CRDEKTQMIY 50 QQHQSWLRPV LRSNRVEYCW CNSGRAQCHS VPVKSCSEPR CFNGGTCQQA 100 LYFSDFVCQC PEGFAGKCCE IDTRATCYED QGISYRGTWS TAESGAECTN 150 WNSSALAQKP YSGRRPDAIR LGLGNHNY CR NPDRDSKPW C YVFKAGKYSS 200 EFCSTPACSE GNSDCYFGNG SAYRGTHSLT ESGASCLPWN SMILIGKVYT 250 AQNPSAQALG LGKHNY CRNP DGDAKPWCHV LKNRRLTWEY CDVPSCSTCG 300 LRQYSQPQFR IKGGLFADIA SHPWQAAIFA KHRRSPGERF LCGGILISSC 350 WILSAAHCFQ ERFPPHHLTV ILGRTYRVVP GEEEQKFEVE KYIVHKEFDD 400 DTYDNDIALL QLKSDSSRCA QESSVVRTVC LPPADLQLPD WTECELSGYG 450 KHEALSPFYS ERLKEAHVRL YPSSRCTSQH LLNRTVTDNM LCAGDTRSGG 500

PQANLHDACQ GDSGGPLVCL NDGRMTLVGI ISWGLGCGQK DVPGVYTKVT 550

Hinh 1.2 Trinh tu câc acid amin cüa Alteplase.

Enzym Alteplase thuân thuc chî co 527 acid amin tùr acid amin thu: 36 dê'n acid amin 562 trnh tùr dàu -NH2 [63], bao gôm 2 chuôi: chuôi nâng (chuôi A) goi là tissue - type Plasminogen Activator chain A, và chuôi nhe (chuôi B) goi là tissue - type Plasminogen Activator chain B

❖ Dâc diëm cüa chuôi nâng (chuôi A):

Chuôi nâng cô 275 acid amin tùr Serin(S) 36 dén Arginin(R) 310 Câu truc cüa chuôi nâng cô mot sô nét tuang dông dâc trung vciï câu truc duac tim thây trong nhûng protein huyét tuang khâc

Dô là, chuôi nâng cô chrïa 2 câu trûc xoân bâc 3 (triple - loop structures) hay goi là “Kringle” gôm câc trînh tu acid amin dâc trung tuang tu trong câu truc cüa Prothrombin, Plasminogen và Urokinase: Kringle 1 cô 82 acid amin tùr Cystein(C)

127 - Cystein 208; Kringle 2 cüng cô 82 acid amin tùr Cystein 215 - Cystein 296

Câ 2 vùng Kringle trong phân tü Alteplase dêu cô câu truc xoân cuôn tao bôi 3 câu disulfid

Câu truc Kringle tim thâ'y trong phân tü Alteplase giâi thich khâ nâng gân vôi Fibrin cüa nô, mà diêu dô cô y nghîa quan trong râ't lôn cho su dinh vi và diêu hoà quâ trinh phân giâi Fibrin (Fibinolytic).

Trong chuôi nâng côn cô câu truc “Finger” (hay Fibronectin - type I, FN 1) cô

43 acid amin tü Valin(V) 39 — Valin 81, giông câ'u truc cüa Fibronectin type I chî ra nét tuang dông trong viêc gân kêt vôi Fibrin

Ngoài ra, à chuôi nâng côn cô vùng tuang üng vôi y eu tô tâng truofng (Growth

factors, EGF - like) [61]

Nhu vây, trong chuôi nâng cô 3 trinh tu dâc trung giâi thfch cho khâ nâng Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin dô là 1 vùng Finger giông vôi Fibronectin, và 2 vùng Kringle là Kringle 1 và Kringle 2 giông vôi câ'u truc trong phân tü Plasminogen, Prothrombin và Urokinase

❖ Dâc diëm cüa chuôi nhe (chuôi B):

Chuôi nhe cô 252 acid amin tù Isoleucin(I) 311 dê'n Prolin(P) 562 Chuôi nhe chtia trung tâm hoat dông bao gôm bô 3 xüc tac: acid Aspartic(D) 371, Histidin(H)

358, và Serin(S) 514, và cô câ'u truc rat giông vôi câc Serine Protease khâc nhu Trysin, Chymotrypsin, Elastase Chuôi nhe cô vai trô biê'n doi Plasminogen thành Plasmin [61]

Trong su cô mât cüa Plasmin hoâc Trypsin, Alteplase bi cât tai vi tri trung tâm cüa phân tü (vi tri ranh giôi giûa chuôi nâng và chuôi nhe - thë hiên bai hinh tam giâc trên hinh 1.3) bien déi thành dang chuôi dôi heterodimer liên kê't vôi nhau bôi mot câu disulfid [43], [51], [55], [61] Tuy nhiên câ dang chuôi dan và chuôi dôi cüa Alteplase dêu cô hoat tînh Enzym tuang tu nhau trong su cô mât cüa Fibrin, làm phân giâi eue nghên [45], [50]

Phân tü Alteplase cô tôi 17 câu disulfid Trong dô, chuôi nâng cô 11, chuôi nhe

cô 5 và mot câu disulfide giûa Cystein 299 cüa chuôi nâng và Cystein 430 cüa chuôi nhe (Câc câu disulfid thé hiên trên hinh 1.3 là câc ducmg kê dâm nôi giûa 2 acid amin Cystein)

5

Kringle 1 Kringle 2

Hînhl.3 Mô hinh câu trûc cua Alteplase chuôi dan.

+ Môi chu câi trong ô trôn thé hiên cho môt acid amin.

+ Chù câi bên ngoài là vi tri câc intron trong gen tPA không diroc ma hoâ.

+ Hinh A thé hiên vi tri cât chuôi don thành chuôi kép.

+ — câu disulfide.

Alteplase côn co quâ trinh glycosyl hoâ sau quâ trinh dich mâ Câc vi tri duoc glycosyl hoâ là Tyrosin(T) 96 gân vôi Fucose(Fuc) (O-linked), câc acid amin Asparagin(N) 152; 219; và 483 gân vôi duông N-acetyl glucosamin (Glc-Nac) (N- linked) [61], [63] Tuy nhiên, vi tri Asparagin 219 cô thé duoc glycosyl hoâ hoâc không, tao ra 2 dang cüa Alteplase là: type I và type II

> Type I : Duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219

> Type II : Không duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219

Dang chuôi dan cüa type I khô bien d6i thành dang chuôi dôi bôi Plasmin han

và dang chuôi dôi type I cô hoat trnh thàp han dang chuôi dôi type II trong su cô mât cüa Fibrin [63]

Câc liên két disulfid và su glycosyl hoâ làm cho phân tü Alteplase cô càu truc hôn hop, vùra cô câ'u truc soi (strand), vong cuôn (tura) và xoân ô'c (hélix)

Nhu vây, cô thé nôi càu truc phân tü cüa Alteplase chî ra nô là mot Serine protease rat dâc biêt Câ'u truc này quy dinh chûc nâng xüc tâc cüa Enzym này

1.1.4 Mot sô ti'nh chat và vai trô cüa Alteplase

❖ Hoat dông xûc tâc:

Alteplase bien doi Plasminogen - là dang không hoat dông (zymogen, tien châ't

- - " ■ >

enzym) thành dang hoat dông là Plasmin bôi su thuÿ phân liên két dan giûa Arginin

560 và Valin 561 cüa Plasminogen [41],[42],[50] Plasmin là mot serin protease tuang doi không dâc hiêu co khâ nâng thoâi biê'n Fibrin, Fibrinogen, và câc protein tra DM khâc vi du câc yê'u to V, VIII, XII [5]

Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin, nhor câc càu truc dâc trung trong chuôi nâng Tuang tâc này dân tôi tâng hiêu quâ xüc tâc cüa Alteplase lên 100-1000 lân Nhu vây, cô thé nôi Alteplasecô trnh dâc hiçu vôi Fibrin

❖ Tâng hoat dông cüa Alteplase gây tâng quâ trinh phân huÿ Fibrin (hyperfibrinolysis) vôi hâu quâ là tâng chây mâu, châm dông mâu

❖ Giâm tiê't Alteplase gây giâm quâ trïnh phân huÿ Fibrin (hypofibrinolysis) dân tôi chüng huyê't khô'i (thrombosis) hoâc tâc mach (embolism) [63]

Nhu vây, Alteplase cô vai trô quan trong trong giai doan tiêu soi huyê't cüa quâ

trinh dnnfr mâ^i, ram mâu, làm cho eue mâu dông không lan rông quâ mire

7

1.2 LJng dung cüa Alteplase — dùng làm thuôc tan huyét khôi

1.2.1 Cor sor cüa nguyên lÿ dông mâu, câm mâu

Quâ trînh DM, câm mâu là su tâc dông lân nhau giûa ba thành phân co bân: Thành mach mâu, té bào mâu, và câc protein huyét tuang duoiï hïnh thûc câc phân ûng men

Quâ trînh DM, câm mâu gôm ba giai doan: Câm mâu ban dâu (giai doan hïnh thành nüt tiéu câu); Dông mâu huyét tuang; và giai doan tiêu soi huyét [1],[2]

12.1.1 Giai doan 1: giai doan câm mâu ban dâu

Giai doan này xày ra ngay sau thành mach bi tôn thuong Khi thành mach bi tôn thuong, lôp duôi nôi mac bi bôc lô Tiëu câu dmh vào lôp duôi nôi mach vôi su co mât cüa yéu tô Von Willebrand và yéu tô tiëu câu GPIb Tiëu câu dmh vào tô chûc duôi nôi mac, chüng giâi phông câc sân pham ADP, Serotonin, Epineprin và câc dân xuât cüa Prostaglandin, dâc biêt là Thromboxan A2 Môt sô sân pham này thüc day quâ trînh ngung tâp tiëu câu Câc tiëu câu dmh vào nhau, két quâ là hïnh thành nüt tiëu câu mà bât dâu tù su két dmh tiëu câu vào lôp duôi nôi mac

Nüt tiëu câu nhanh chông lôn lên vê mât thë tîch và sau vài phüt hoàn thành nüt chô mach mâu bi tôn thuong Nüt tiëu câu ban dâu chî dâm bâo câm mâu tam thôi ô nhüng mach mâu nhô Dë câm mâu ô nhûng mach mâu lôn bi tôn thuong cân phâi

cô su hïnh thành eue dông qua tùng buôc cüa quâ trînh DM vôi su tham gia cüa câc yéu tô DM huyét tuong [1], [2]

1.1.1.2 Giai doan 2:giai doan dông mâu huyét titffng

Giai doan này duac thë hiên trên hïnh 1.4

Quâ trînh dông mâu huyét tuang cô thë chia làm 3 thôi kÿ:

- Hïnh thành Thromboplastin hoat hoâ (phûc hop Prothrombinase) bàng hai con duông nôi sinh và ngoai sinh

- Hïnh thành Thrombin

- Hïnh thành Fibrin

Hinh 1.4 Quâ trinh dông mâu trong cothé.

Su hoat hoâ dông mâu cô thë phât dông bàng duông nôi sinh do su tiép xûc cüa mâu vôi bê mât mang diên tïch âm (câu truc duôi nôi mac huyét quân in vivo, thuÿ tinh hoâc kaolin in vitro), hoâc bàng duông ngoai sinh do su can thiêp cüa yéu tô to chüc Câ hai con duông dêu dân dén su hoat hoâ yéu tô X-Xa, là yéu tô tâc dông bién Prothrombin thành Thrombin- môt men cô nhiêm vu chuyën Fibrinogen thành Fibrin và yéu tô XIII cô nhiêm vu on dinh Fibrin nhu câi luôi chüa câc dâm dmh tiëu câu ô chô ton thuong, nüt tiëu câu ban dâu không bên vùng thành vùng châc và cuôi cùng là eue mâu 6n dinh cô dü khâ nâng câm mâu

Thromboplastin hoat hoâ (phüc hop Prothrombinase) nôi sinh và ngoai sinh tâc dông chuyën Prothrombin thành Thrombin Thrombin tâc dông thuÿ phân

9

Fibrinogen thành Fibrinopeptid A và B Nhu vây Fibrinogen thành Fibrin-monome Vôi su thay doi vê diên tfch, xuât hiên câc lue hüt tînh diên Fibrin-monome thành Fibrin-polyme.

Yéu tô XIII duçrc hoat hoâ bôi Thrombin và cô ion Ca++ dâ làm on dinh Fibrin- polyme Fibrin duofe on dinh cô dâc tînh câm mâu nghîa là cô khâ nâng bit vét thuong ô thành mach làm ngung chây mâu Cuc soi huyê't là nhûng khô'i gel hoâ, duoc tao thành bôi khô'i Fibrin duông kmh khoâng l(j.m Mang luôi này bao boc hông câu, bach câu và nhàt là tiëu câu Môt protein tiëu câu là Actomyosin sê tâc dông làm mach mâu co lai [2]

I.I.I.3 Giai doan 3: giai doan tiêu soi huyét

Quâ trinh tiêu eue mâu dông dë süa chüa mach mâu bât dâu ngay sau khi hïnh thành nüt câm mâu Ba chât hoat hoâ manh hê thô'ng tiêu Fibrin là:

- Nhüng mânh vô cüa yê'u tô' Hageman (yéu tô XII)

- Chât hoat hôa Plasminogen hê tiê't niêu (uPA hay Urokinase)

- Và chât hoat hôa plasminogen mô (tPA hay Alteplase)

Thrombin a 2PI- Plasmin

FDP^ ^

E3 Nüt Fibrin

■ T é bào nôi mac 0=" FDP: câc sân pluim thoâi giâng cüa Fibrin

Hinh 1.5 Quâ trinh tiêu Fibrin trong co thé.

Câc châ't hoat hoâ sinh lÿ chmh, uPA và tPA duoc phông thïch tùr câc tê' bào nôi

mô và chuyën Plasminogen hâ'p phu trong nüt Fibrin thành Plasmin

Plasmin sau dô cât soi polyme Fibrin thành câc mânh nhô và duac hê thô'ng thuc bào bâng dai thuc bào, bach câu don nhân to don dep Plasmin cô hoat tmh rông hon

câ Thrombin Nô cô thë tiêu Fibrinogen, Fibrin, yéu tô V, VIII, và nhiêu protein khâc [2], [28] Ngoài ra câc sân pham giâng hoâ cüa Fibrin cô tâc dung khâng Thrombin, üc ché két von tiëu câu ngân cân quâ trînh dông mâu [1]

1.2.2 Sinh bênh hoc tâng dông mâu và huyét khôi

1.2.2.1 Sinh bênh hoc tâng dông mâu

Bînh thuông, trong co thë mâu luu thông trong long mach ô trang thâi thë dich nhô su cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché DM Khi xây ra mot ton thuong mach mâu, câc yéu tô DM sê cùng vôi nôi mac mach mâu và tiëu câu phôi hop xây

ra mot loat câc phân üng dë tao nüt câm mâu là eue dông tai vi tri ton thuong Hé thông kiëm soât DM sê dâm bâo sao cho eue dông không lan rông mà chî khu trü và

dü dë câm mâu mà thôi

Tînh trang tâng dông xây ra khi mât cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché

DM do tâng hoat hoâ DM hoâc giâm üc ché DM, tiêu soi huyét dân dén eue mâu dông lan rông quâ giôi han cân thiét, gây tâc nghën mach Môt sô tâc giâ goi tâng dông là tînh trang tiên huyét khôi Tînh trang tâng DM chia làm 2 nhôm: Tâng dông tiên phât và tâng dông thü phât

a) Tâng dông mâu tiên phât

Thuông gâyhjên bôi nhûng bât thuông vê sô luong hoâc chât luong câc yéu tô tham gia vào quâ trînh üc ché DM Hâu hê't nhûng bât thuông này là do dôt biê'n gen gây nên Tinh trang tâng dông tiên phât râ't dë gây huyét khô'i khi côn trè tuéi, tâi phât nhiêu lân, tôn tai suô't dôi, cô tînh chât gia dinh và thuông gâp huyê't khô'i ô tînh mach Nhûng tînh trang tâng dông tiên phât [2], [6]:

- Thiê'u hut Antithrombin III (AT III)

AT III là chât üc chê' sinh lÿ chrnh cüa Thrombin và môt sô yê'u tô' dông mâu dâ hoat hôa khâc, thiê'u hut di truyên sô' luong hoâc chât luçmg AT III dân dén tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc gây nên tînh trang tâng dông

AT III duorc tong hop trong gan, bînh thuông nông dô trong huyê't tuang là

150 |!g/ml

11

Kiëu di truyên diën hinh cua thiê'u hut AT III là di truyên trôi nhiêm sâc thë thuông Tàn sô cüa thiê'u hut AT III khoâng 1/2.000 - 1/5.000 Trong tong sô' tàt câ câc bênh nhàn tâc tînh mach thiê'u hut AT III khoâng 1,0% nhung tî lê này lai là 2,5% nhüng bênh nhân tâc tînh mach tâi phât và / hoâc ô tuôi côn trê (duôi 49 tuéi).

- Thiê'u hut Protein C

Thiê'u hut protein C sê dân dê'n tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc do giâm su bât hoat cüa hai yéu tô' quan trong trong dông thâc DM là Villa và Va gây nên tînh trang tâng dông Dang di truyên cüa thiê'u hut protein C là di truyên trôi, nhiêm sâc thë thuông Tân suât thiê'u hut protein C ô nhôm nhüng bênh nhân tâc tînh mach tù khoâng 3%-4%

- Thiê'u hut protein S

Protein S là dông yê'u tô' cüa protein C hoat hoâ và nhu vây thiê'u hut protein S giông nhu thiê'u hut protein C trong nguyên nhân gây mât diêu hoà tao Fibrin gây nên tînh trang tâng dông Chî cô protein S tu do (bînh thuông chiê'm 35%- 40% protein S tong) là chüc nâng dông yê'u tô' protein C hoat hoâ Tàn sô' thiê'u hut protein

S ô nhüng bênh nhân tâc tînh mach vào khoâng 2-3%

- Câc tînh trang tâng dông tiên phât khâc:

Dot biê'n gen Prothrombin, tâng Homocystein trong mâu, khâng protein C hoat hoâ, thiê'u hut dông yê'u tô' II cüa Heparin, mât chüc nâng cüa Thrombomodulin và môt sô' roi loan khâc nhu giâm Plasminogen mâu, thiê'u hut chât hoat hoâ Plasminogen

Bênh nhân cô tînh trang tâng dông tiên phât sê dë dàng bi huyê't khô'i, huyê't khôi nâng nên khi cô môt yê'u tô' gây nên tînh trang tâng dông mac phâi két hop nhu

cô thai, nhiêm trùng, bât dông lâu

b) Tâng dông thûphât

Tâng dông thü phât là tînh trang tâng dông gây nên bôi su kê't hop nhiêu yéu tômâc phâi, cô xu huông hïnh thành huyê't khôi bôi nhüng co chê' phüc tap và thuông

là da yéu tô nhu tiëu câu, thành mach, hoat tînh câc yéu tô dông mâu, hê thô'ng tiêu huyét khôi Gap trong bênh tâng huyét âp, rô'i loan lipid, hôi chüng tâng sinh tuÿ âc tînh, hôi chüng thân hu Tînh trang tâng dông thü phât thuông gây nên huyét khôi

dơng mach nhu dơng mach vành tim, dơng mach nâo Trên thuc té lâm sàng cơ thë gâp mơt tỵnh trang tâng dơng tiên phât két hop vơi tỵnh trang tâng dơng thû phât Dơi vơi nhûng truơng hop này khâ nâng hïnh thành huyét khơi gây tâc nghên mach xây

ra rat dê dàng

Nhûng tỵnh trang tâng dơng thû phât: Duoc chia làm 3 nhơm chmh, dua vào nguyên nhân gây nên tỵnh trang tâng dơng [2] :

> Do bât thuơng thành mach:

Gâp trong bênh xo vûa dơng mach, tâng huyét âp Tén thuong té bào nơi mac, tâng su hoat hô tiëu câu, dân dén mot loat nhûng bién dơi phuc tap khâc gây nên tỵnh trang tâng dơng trong truơng hop này

> Do bât thuơng dơng chây:

Moi tỵnh trang gây û trê dơng chây cüa mâu nhu bât dơng lâu ngày, chèn ép do khơi u, sơ'c Su ü trê sê làm tâng nơng dơ tiëu câu và câc yéu tơ dơng mâu

> Tâng nơng dơ hôc mûc dơ hoat hô câc yéu tơ tham gia dơng - câm mâu, suy yéu hê thơng tiêu soi huyét

Dù tâng dơng tiên phât, thû phât, hay két hop câ hai dêu cơ thë dân dén nguy co huyét khơi, tâc nghên mach mâu

I.2.2.2 Sinh bênh hoc huyét khợ

Huyét khơi cơ thë duoc dinh nghỵa là mơt quâ trỵnh bênh lÿ do mơt su phât dơng

và lan rơng bât hop lÿ cüa phân üng dơng mâu, câm mâu cüa co thë dân dén hïnh thành eue mâu dơng trong long mach mâu Tuÿ theo kich thuơc cüa huyét khơi, duơng kfnh cüa mach mâu mà huyét khơi cơ thë gây tâc mach hồn tồn hôc bân tâc, nghên mach Huyét khơi thuơng ỵt khi do mơt nguyên nhân don dơc gây lên mà thuơng là hâu quâ cüa su két hop mơt sơ nhûng rơi loan và yéu tơ nguy co [28].Nhûng yéu tơ gây nên huyét khơi tâc mach cơ thë duoc phân loai bơi thü nghiêm cüa Virchow: dơ là bât thuơng thành mach, bât thuơng dơng chây cüa mâu, bât thuơng câc thành phân cüa mâu Câc bât thuơng này cơ thë tơn tai mot mỵnh hôc cơ thë két hop vơi nhau [2], [6]

13

a) Nhüng bât thuàng thành mach

❖ Nhüng dâc tînh chông dông cüa nôi mac binh thuômg:

Thành mach duac câ'u trüc bôi 3 lôp dông tâm: Nôi mac tiép xüc vai mâu km thông, tiép dén là trung mach, và ngoai mach

Nôi mac bînh thuông tong hop và bài tiét Prostacyclin (Prostaglandin I2), chat này üc ché hoat hoâ tiëu câu và làm giân mach bôi tâng AMP vong Nôi mac bînh thuông cüng sân xuât yéu tô giân mach nguôn gôc nôi mac (Endothélium derived relaxing factor, EDRF) Trong tuân hoàn bînh thuông, nôi mac cüng làm dë dàng và nhanh chông su phân huÿ cüa câc amin hoat hoâ mach mâu tiên tâc mach nhu Serotonin, cô tâc dung nôi, bât hoat và cât Thrombin, bôc lô trên bê mât cüa no Thrombomodulin, làm dê dàng su hoat hoâ phu thuôc Thrombin cüa chât üc ché dông mâu sinh lÿ là protein C Han nüa, câc Glucosaminoglycan heparin sulfat duac bôc lô ô bê mât cüa nôi mac thành mach và duy trî mâu ô dang long nhô tâng cuông tâc dung chông dông cüa Antithrombin III và dông yéu tô cüa Heparin II

Câc chât hoat hoâ Plasminogen cüng duac tong hap bôi nôi mac và duôi su kich thfch bôi câc chât sinh lÿ tuang üng, su hoat hoâ Plasminogen duoc tâng cuông

♦> Nhüng yéu tô gây tâc mach cüa nôi mac bi ton thuong:

Su không toàn ven cüa nôi mac co thë dân dén tâc mach bôi mât câc dâc tînh chông tâc mach và bôi su bôc lô câc thành phân hoat hoâ tiëu câu ô duôi nôi mac.Ngoài ra, câc té bào nôi mac mât chüc nâng cüng bôc lô yéu tô té chüc, bôc lô

f

Endotoxin, Interleukin-1, ' yéu tô V trên bê mât cüa no, cung cap môt bê mât Phospholipid dë tao Prothrombinase và hâu quâ là hoat hoâ dông thâc DM dân dén huyét khôi

b) Nhüng bât thuàng dàng chây cüa mâu

♦> Nhüng dâc tînh cüa dông chây binh thuông: Trong nhüng diêu kiên tuân hoàn bînh thuông mâu chây trong nhüng lôp hinh tru dông tâm

♦> Nhüng bât thuông dông chây dân dén tâc mach:

+) Dông chây tâng, dô dich chuyën cao:

Tâng dông chây, tâng dô dich chuyën là hai dâc tmh quan trong cüa thành dông mach mât chüc nâng do tén thuong Nôi mac bînh thuông cô câc dâc tînh chông lai

câc ânh huomg gây tâc mach do ton thuong ccf hoc cô thé tao nên: Té bào nôi mac cô môt kênh kali nh3y câm và nô nhu là mot chat dân hoâ hoc cüa su dich chuyën tâng

và diêu này gân liên vôi tâng bài tiét EDRF và bài tiét Prostacyclin và t-PA (chat hoat hoâ plasminogen dang té chiic: tissue- type plasminogen activator) cûng duçrc tâng lên khi tâng lue dich chuyën Tuy nhiên, dù cô câc co chê' bù dâp này, néu thefi gian ton thucmg kéo dài, tâc mach sê xây ra do khâ nàng bù dâp không dâp ttng duçfc Môi khi eue dông hinh thành, kîch thuôc cüa nô bi giofi han bài câc dâc tînh chô'ng dông cüa nôi mac ngay gân khu vue ton thuong Nhung cùng vôi su hinh thành eue dông kich thuôc vùa phâi cô su xâm lân co hoc vào long mach, do vây,

mô hinh dông chây theo lôp binh thucmg cüa mâu bi xâo trôn và mô hînh dông chây hôn loan xuât hiên, lue dich chuyën khu trü tâng lên Hâu quâ là ton thuong nôi mac tâng lên, hoat hoâ tiëu câu cüng duçfc thüc dây, su tuong tâc giüa câc tiëu câu nhiêu hon bôi tâng sô lân va cham do su xoây cuôn tai chô cüa dông chây Diën hînh cho loai eue dông hînh thành kiëu này là eue dông giàu tiëu câu (eue mâu trâng) thucmg gâp trong huyét khôi dông mach, dâc biêt tai vi tri dînh cüa huyét khôi Sau mot thôi gian do su lôn dân cüa eue dông mà tôc dô dông chây cüng nhu mire dô cüa nô giâm xuô'ng và diêu này giâi thich vî sao phân duôi cüa huyét khôi lai ft tiëu câu, giàu Fibrin và hông câu (eue mâu dô)

+) Dông chây giâm, dô dich chuyën thâ'p :

Dông chây giâm, su û trê gây huyét khôi tînh mach: giâm khâ nâng pha loâng

câc châ't hoat hoâ DM cüa dông chây dông vai trô quan trong trong hinh thành huyét

khôi à hê thông tînh mach, eue dông hînh thành trong tînh trang vân tôc dông chây

thâp hoâc môt su u: trê tuàn hoàn Diën hînh trong truông hop này là bât dông sau phâu thuât, cô thai, béo bêu, suy tim bâm sinh Tâng âp lue và tâng su giân nô tînh

mach là nhüng yéu tô gôp phân thüc day hinh thành huyét khôi à nhüng bênh nhân

này bôi tâng âp lue trong hê thông tînh mach gây nên mât chüc nâng nôi mac, giâm luu luomg dông chây làm han ché su pha loâng câc châ't hoat hoâ tiëu câu và câc châ't hoat hoâ DM

15

Nhu vây, huyét khôi tînh mach hînh thành và lan rông chü yéu do tô'c dô dông chây thap và thành phàn chü yéu cüa eue dông là Fibrin và hông câu (huyét khôi dô) khâc vôi huyét khô'i dông mach giàu tiëu câu (huyét khôi trâng).

+) Dô nhot mâu :

Tâng dô nhôt mâu bôi tàng sô luçmg té bào, tàng nông dô câc protein huyét tuong, tâng câc globulin miën dich sê dân dén giâm toc dô dông chây và dê dân dén tâc mach

c) Bat thuùng câc thành phàn cüa mâu gây nên tâng dông huyét khô'i

Nhung bât thuông vê tiëu câu, yéu tô DM, câc chât üc ché DM cüng nhu nhüng yéu tô tham gia hê thông tiêu soi huyét don dôc hoâc kê't hop dêu cô thé dân toi huyét khôi

♦> Nhûng bât thuông tiëu câu gây huyét khôi: câc dâc tînh làm cho tiëu câu cô tâc dung câm mâu cüng làm cho chûng dông vai trô quan trong trong nguyên nhân gây huyét khôi

Bïnh thuông, câc tiëu câu luu hành trong mâu không dînh vào nhau và không dînh vào nôi mac mach mâu Trong nhüng dièu kiên gây nên môt su tôn thuông nôi mac, tiëu câu dmh vào thành mach bi ton thuofng (hiên tuçmg dînh) và dînh vào nhau (hiên tuçmg ngung tâp) tao nüt câm mâu Khâ nâng tham gia hînh thành huyét khôi cüa tiëu câu phu thuôc vào tinh trang hoat hoâ cüa té bào này

Bê mât câc tiëu câu hoat hoâ và nhüng chât cô nguôn gôc tù tiëu câu cüng giüp thüc dây quâ trïnh hînh thành Thrombin, dân toi tao Fibrin và hâu quâ là tâng ctfông

phât triën huyét khôi Do toc dô dông chây cüa mâu à dông mach lôn hün à tînh

mach, dieu này giâi thfch vî sao tiëu câu dông vai trô lôn hon trong sinh bênh hoc tâc dông mach so vôi tînh mach

❖ Nhüng bât thuông yéu tô DM và chông DM gây huyét khôi:

• Nhüng bât thuông yéu tô DM:

Trong diêu kiên sinh lÿ binh thuông, câc yéu tô và câc dông yéu tô DM luu

hành à dang tiên men và chüng chî cô tâc dung tham gia vào quâ trinh DM khi dà

dirçfc hoat hoâ Khi cô môt nguyên nhân nào dô làm tâng quâ trinh hoat hoâ câc yéu

tô DM sê dân dén tâng dông huyét khôi

• Giâm nông dô câc chât üc ché DM:

Ngay khi quâ trînh DM duoc khôi dông do mot nguyên nhân nào dô, môt co ché diêu hoà DM cüng duoc hoat hoâ nhàm diêu hoà sao cho quâ trînh DM chî khu trû tai chô ton thuong và dû dé câm mâu, ngân chân eue dông lan rông gây tâc mach Bât thucmg sô luong hoâc chât luong câc chât üc ché DM gây nên tâng dông tiên phât Hâu hét nhüng bât thuông này là do dot bién gen gây nên và do vây dôi vôi nhüng nguôi này, nguy co tâc mach deo dang ho suôt dôi và thuông bi huyê't khô'i tînh mach Trong nhôm bênh lÿ này, thuông gâp nhâ't là thiê'u hut ATIII, protein C, protein S Tuy nhiên, trong rât nhiêu truông hop huyét khô'i tînh mach do tînh trang tiên tâc mach tiên phât gây nên nhung duoc thuc dây bôi câc yéu tô' thuân loi nhu cô thai, châ'n thuong, uô'ng thuô'c trânh thai, bât dông lâu sau phâu thuât Nhüng tinh trang tiên tâc mach thu* phât thuông liên quan dén rât nhiêu câc roi loan, no dân dê'n huyê't khô'i và tü vong ô nhüng bênh nhân này

• Suy giâm hê thô'ng tiêu soi huyét:

Dây là mot trong nhüng nguyên nhân huyê't khô'i tînh mach Tinh trang suy giâm hê thô'ng tiêu soi huyét thuông do bât thuông plasminogen, bât thuông tPA Tuy nhiên tî lê gây huyét khô'i do câc bât thuông này qua thô'ng kê, nghiên cüu cüa nhiêu tâc giâ là rât thâ'p

1.2.2.3 Hâu quâ cüa tinh trang tâng dông huyét khô'i

Quâ trînh dông mâu diên ra không giông nhau ô môi noi trên co thë, kê't câ'u cüa eue mâu thay d6i theo vi tri vêt thuong Nüt câm mâu hoâc eue huyê't khô'i hïnhthành trong tînh mach ncd dông mâu chây châm cô nhiêu fibrin, hông câu bi giü lai

và chüa tuang dôi ft tiëu câu, chüng duoc goi là huyét khôi dô, do hïnh dang nhin thây khi phâu thuât và trên tiêu bân bênh hoc Nhüng duôi dê vô cüa câc huyê't khôi

dô trên thuông là duoc tao ô câc tînh mach chân, cô thë vô ra và gây nghên mach tuân hoàn phoi Nguoc lai, câc eue mâu duoc hïnh thành trong câc dông mach duôi tînh trang toc dô dông chây cao cô thành phân chü yê'u là tiëu câu và ît fibrin Nhüng huyê't khô'i trâng này cô thë dê dàng büt khôi thành dông mach và làm nghên mach ô câc vi tri xa han, gây thiê'u mâu tam thôi hoâc vïnh viên Nhüng eue mâu dông trên là nguyên nhân rât thuông gâp trong tâc nghên mach nâo hoâc vôflg mac,

S‘)

noi chüng cô thé gây roi loan thân kinh thoâng qua (nhûng ccfn thiéu mâu thoâng qua) nhu mù mot mât tam thôi (chûng thoâng mù) hoâc nhûng con dôt quy Ngoài

ra hâu hét câc cofn NMCT là do huyét khô'i hînh thành sau khi v5 mâng xa vûa trong câc dông mach vành bi bênh [28]

a) Nhôi mâu caüm cap tînh (AMI-Acute Myovascular Infarction)

NMCT là 1 thé bênh nâng cüa bênh tim thiéu mâu eue bô, vôi biê'n chûng là dâ

cô mot biê'n déi thuc thë - hoai tü mot vùng co tim Dai da sô' hoai tir âiy dêu liên quan dê'n huyê't khô'i moi sinh bit tit (hoâc gin hoàn toàn) long dông mach vành

tuong un g (thucmg thâ'y à 95% bênh nhân NMCT) [28] Thuông cô thêm vai trô cüa ccfn co thât mach chon trüng nhûng khu vue dông mach vành bi xa vûa [17].

❖ Tiê'n triën cüa vùng hoai tü:

Xuâ't hiên 3 vùng gân nhu dông tâm trnh tù ngoài vào trong là vùng thiéu mâu eue bô, ton thuông, hoai tü 3 vùng này phât triën liên tue và là quâ trinh thuân nghich (trù hoai tü, vî du thiê'u mâu eue bô liên tue quay trô vê mô bînh thuông hoâc nguçfc lai chuyën thành ton thuong Vùng t6n thuông vê thiê'u mâu eue bô hoâc thành hoai tü) Câ 3 vùng dô khi khed phât dêu tù lôp cô tim sât nôi tâm mac, tiê'n triën tôi lôp co tim sât thuong tâm mac Giô thû 1 cô thë bât dâu hoai tü, sê trô

thành xuyên thành thuông à giô thur 6 [17].

Nê'u không duofe diêu tri kip thôi, tü suât trong 4 tuân lê dâu là khoâng 30-40% tuÿ nuôc, trong dô, 1/2 sô' này bi tü vong ngay trong giô dâu thuông là chua vào viên Chînh vi thé viêc xü lÿ cap cûu NMCT cap khan truong, nhanh chông và dâc hiêu là diêu càn thiê't

❖ NMCT trên thé giôi và Viêt Nam

NMCT là mot trong nhûng bênh phé biê'n nhâ't à câc nuôc phât triën Tai Hoa

Kÿ khoâng 1,1 triêu nguôi bi nhôi mâu co tim câ'p trnh xây ra môi nâm [28]

Truôc nâm 1963 NMCT rat hiê'm gâp à Viêt Nam, môi nâm tât câ câc bênh viên

Hà Nôi và Hâi Phông chî gâp 1 dê'n 2 truông hop Tü 1963 trô di tinh hînh thay doi han môi nâm sô' trûông hôp NMCT ngày càng nhiêu hon và chî trong nâm 1993, Viên Tim mach hoc gâp 95 ca, Bênh viên Hûu Nghi gâp 66 ca, Bênh viên Viêt Tiêp

gâp 16 ca Ô Thành Phô H6 Chi Minh nâm 1988 cô 313 ca nhung nâm 1992 (sau 4 nâm) co 639 ca (tâng 104%) [31].

b) Nhôi mâu phoi cap tmh

Nhôi mâu phoi (hay côn goi là nghên mach phoi, huyét khôi tâc mach phoi câ'p tfnh (Acute Pulmonary Embolism , APE)) [28]

Nghên mach phôi là hâu quâ cüa viêc di chuyën eue huyét khôi hoâc eue nghên

mach tù 1 noi nào dô trong ca thé vào tuân hoàn phoi Trên 90% eue nghên phôi xuât phât tù hê thông tînh mach sâu à câc chi duôi Ô câc nuôc phât triën, tâc mach

phôi là nguyên nhân tù vong thu: ba sau bênh tim mach và ung thu [4] 8-10% bênh nhân nghên mach phôi tir vong trong giô dàu tiên Nghên mach phôi không duoc diêu tri cô tî le tu vong trên 30% Diêu tri nhanh và cô két quâ , cô thë giâm tî lê tir vong xuô'ng duôi 10%

> Nguyên nhân :

• Cuc huyét khôi, mô, hoâc câc dj vât khâc

• Câc yéu tô nguy ca cüa nhôi mâu phôi (nghên mach phôi): Nàm bât dông lâu,

bênh nhân hâu phâu, châ'n thuong chi duôi, dùng viên trânh thai cô Estrogen, cô tiên

sü huyét khôi tînh mach sâu hoâc nghên mach phôi, suy tim sung huyét, thai nghên,

và sân phu môi sinh, ung thu (ph6i, tuy, tiêu hoâ, tiét niêu sinh duc); châ'n thuong bông, nguoi cao tuôi béo phi,bênh mâu (Thiéu antithrombinlll, thiéu proteinC, S),bênh phôi tac nghên man tmh, dâi thâo duôrng

c) Dôt quy thiéu mâu nâo eue bô cap tmh (nhôi mâu nâo)

Dôt quy (stroke) hay tai bién mach nâo (Cerebro-vascular) là môt hôi chunglâm sàng dâc trung bôi môt su mât chûc nâng nâo câ'p tmh eue bô, kéo dài trên 24h hoâc dân tôi tü vong (sôm) Nguyên nhân cô thë do chây mâu tu phât vào trong hoâc toàn bô châ't nâo (chây mâu nguyên phât hoâc chây mâu duôi nhên- dôt quy chây mâu (hemoragic stroke) chiê'm khoâng 15% hoâc su cung câ'p mâu không dây dü tôi môt phân cüa nâo do kê't quâ giâm luu luong mâu nâo, huyê't khô'i hoâc tâc mach liên quan tôi bênh cüa mach mâu (dôt quy thiéu mâu nâo eue bô câ'p tmh-acute ischemic stroke), Nhôi mâu nâo (cerebroval infarction) chiê'm khoâng 85% Hâu

19

quâ cüa dôt quy dân dén tü vong 9,5% tong sô tü vong chung và düng thü hai gây tü vong sau ung thu, cao han câ tï lê tü vong do NMCT [22].

❖ Tinh hinh dôt quy trên thé giai và Viêt Nam

Théo thông kê nàm 2000 ô Mÿ cho thâ'y cô khoâng 700.000 nguôi bi dôt quy, tâng trong dô cô 500.000 ca môi mâc Du bâo nê'u nâm 1995 cô 12,8% nguôi Mÿ trên 65 tuoi bi dôt quy thi nâm 2025 cô 18.7%

Tai trung tâm dôt quy Bênh viên Quân dôi Trung uang 108 tù thâng 1/2003- 12/2004 cô khoâng 800 bênh nhân dôt quy nàm diêu tri

Nhu vây, cô thë nôi hâu quâ cüa tinh trang tâng dông, huyét khôi dân dén mot

sô bênh hiëm nghèo nhu NMCT, nhôi mâu phéi hay dôt quy thiéu mâu nâo eue bô Nhûng bênh này néu không duac chüa tri kip thôi sê cô nguy ca tü vong rât cao Chmh vi thé, câc thuôc chông dông mâu và tiêu Fibrin ngày càng tâng câ vê sô luong và chât luang [22]

1.2.3 Câc thuôc phông và diêu tri huyét khôi

Câc chât chông dông mâu dâu tiên là Heparin, duac dùng trong du phông huyét khôi tù nâm 1937 Nâm 1941, Dicoumarol là chât khâng vitamin K dâu tiên duoc dùng vôi tâc dung chông dông, côn Aspirin tuy dâ ra dôi tù khâ lâu nhung mai dén nâm 1976 nguôi ta môi bât dâu nghiên cüu trên lâm sàng vê tâc dung du phông huyét khôi Câc thuôc này khâ hiêu quâ trong du phông huyét khôi, han ché su phât triën cüa huyét khôi dâ hïnh thành Chî cô câc thuôc tiêu huyét khôi môi cô tâc dung diêu tri huyét khôi nghên mach vôi chât dâu tiên là Streptokinase nâm 1933 nhung dén nâm 1947 nô môi duac sü dung lân dâu tiên dë hoà tan eue dông bênh tràn mâu màng phéi, mai dén nâm 1958 nô môi duac sü dung dâu tiên dë diêu tri bênh NMCT cap và cho dén nay nguôi ta dâ tim ra nhiêu thuôc tiêu Fibrin môi cô ca ché tâc dông dâc hiêu nhu Alteplase [16]

1.2.3.1 Phân loai thuôc chô'ng dông mâu và tiêu Fibrin

Câc thuôc chô'ng dông, tiêu huyét khôi duoc chia làm 3 nhôm [17], [27]:

❖ Câc thuôc chô'ng dông mâu nhu Heparin và châ't khâng vitamin K (câc dân xuât Coumarin nhu Wafarin, Dicumarol và dân xuâ't Indandion nhu Clophenindion, Phenyl-indandion )

❖ Câc thuôc chô'ng kê't tâp tiëu câu nhu Aspirin, Dipyridamol, Ticlodipin, Clopidogrel , câc châ't rïc chê' receptor GP Ila/IIIb cüa tiëu càu: Tirofiban, Lamifaban

❖ Câc thuôc làm tan huyê't khôi (tiêu Fibrin) duoc chia thành 3 thé hê:

■ Thé hê 1 : Streptokinase (SK, kabikinase,biêt duoc streptase); Urokinase (UK, Abbokinase,biêt duoc Urokinase Ebewe,Urokinase KGCC)

■ Thé hê 2 :

o APSAC (Anisoylated human plasminogen streptokinase activator complex): là phuc hop Streptokinase- Plasminogen là Anisteplase (biêt duçfc Eminase)

o ScuPA (Recombinant unglycosylated single chain urokinase- type plasminogen activator) là Saruplase(pro-Urokinase)

■ Thê' hê 3 (dâc hiêu chon lua mach vành, “hiên

dai”)-o rtPA (Recombinant single chain tisue- type plasminogen activator, Alteplase, Biêt duoc Actilyse, Activase)

o Reteplase (rPA,Retavase); Lanoteplase (nPA); Tecnecteplase (TNK- tPA) là câc biê'n thë thu gon hon cüa tPA

Chî cô nhôm thuôc làm tan huyét moi cô tâc dung vào eue huyê't khôi dâ hînh thành Trong nhôm thuôc tan huyê't khôi, thî Alteplase tô ra là thuôc dâc hiêu vôi eue huyét hon câ

21

1.2.3.2 So sânh Alteplase và môt so thuoc làm tan huyét khô'i vê car chétâc dung

Con duông chung cuô'i cùng trong su hinh thành eue nghên là su bien déi Fibrinogen thành Fibrin bai Thrombin Mang luoi Fibrin thu hüt su két tâp tiëu eàu

và nhûng tê' bào hông eàu hinh thành eue nghên

Alteplase cüng nhu câc thuoc tiêu huyét khôi cô co ché chung chî ra trong hînh 1.6

Plasma Fluid Phase Coagulation Fibrinogen

Fibrin Surface

Plasminogen— ■"►Plasmin

Fibrin - ► FDPs

«2- Antiplasmin (1 pm)

Hinhl.6 Ca ché tiêu Fibrin cüa câc thuoc tiêu huyét khô'i.

Quâ trinh hoat hoâ _ ^

SK và UK là nhüng thuoc làm tan huyét khôi lâu doi nhât và cüng dâ duoc khâo sât nhiêu nhât

> Streptokinase:

Streptokinase là enzym lây ra tü Vi khuân Streptococcus tan huyét (5 Streptokinase vào mâu không tâc dông truc tiép mà két hçfp vôi Plasminogen thành 1 phüc hop cô hoat tînh dë chuyën câc phân tü Plasminogen khâc thành Plasmin

Streptokinase không cô ai tmh dâc biêt vôi Fibrin cüa huyét khôi mà tâc dông dén Plasminogen luu hành và câ Plasminogen gân vôi Fibrin.

Streptokinase cô tînh khâng nguyên Do nguy cof phân üng di üng, bênh nhân không nên dùng Streptokinase néu thuôc dâ duac sü dung trong vong 5 ngày dén 2 nâm Phân üng di üng vôi Streptokinase xây ra khoâng 2% sô bênh nhân dùng thuôc Trong khi ha huyê't âp nhe xây ra ô 4-10% sô' bênh nhân dùng thuô'c , ha huyét âp nâng xây ra, tuy hiê'm, kê't hop vôi câc phân üng di üng nâng

> Urokinase:

Urokinase sü dung trên lâm sàng tao ra tù viêc nuôi câ'y tê' bào thân bào thai Trong ca thë Urokinase hoat hoâ truc tiê'p câ Plasminogen luu hành lân Plasminogen gân vôi Fibrin và chuyën Plasminogen thành Plasmin Binh thuông, Plasmin duac câc khâng Plasmin (a2-Antiplasmin, a 2-Macroglobulin) trung hoà môt phân, khi cô

du thùa Urokinase, Plasmin duac hinh thành rât nhiêu, cô thë tâc dông làm thoâi giâng Fibrinogen luu hành, yê'u tô' V, yê'u tô' VIII, và gây tinh trang giâm dông làm tâng nguy ca chây mâu

Urokinase không cô tmh khâng nguyên Tuy nhiên hiên nay Urokinase không duac khuyê'n khich sü dung ô Mï do làm tâng nguy ca bênh truyên nhiêm

> Alteplase

Alteplase sü dung trên lâm sàng duac sân xuât bàng công nghê DNA tâi to hop

dâ duac chüng minh cô/ câ'u trûc và chüc nâng tuang tu vôi Enzym Alteplase tu nhiên, cô tên châ't hoat hoâ Plasminogen mô tâi té hop

Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin, cât dâc hiêu liên kê't Arginin560 - Valin561 cüa Plasminogen không hoat dông trô thành dang hoat dông là Plasmin [41],[42],[50],

Alteplase chî hoat hoâ Plasminogen khi cô Fibrin, nhu vây tâc dông dâc hiêu dôi vôi huyét khô'i dâ hinh thành (khâc vôi Streptokinase và Urokinase tâc dông vôi

câ Plasminogen luu hành), do cô vi tri câm thu dâc hiêu vôi Fibrin ô Alteplase Liêu cao làm mât tmh dâc hiêu dô và lüc này thuô'c lai cô tâc dông dê'n Plasminogen luu hành Alteplase không co tmh khâng nguyên, chî làm giâm nhe Fibrinogen mâu[27]

23

Nhin chung, thuôc thé hê 3 (dai diên là Alteplase) là hiêu quâ hon thé hê 1 và 2 trong viêc tai tirdi mâu toàn phân, tâc dung dâc hiêu hon vôi Fibrin và không cô tmh khâng nguyên [16] Cô thë nôi, Alteplase là thuoc làm tan huyét khôi tôt nhât hiên nay.

1.2.4 Mot sô' thông tin lâm sàng cüa Alteplase dtrorc dung

> Biêt duoc : Actilyse (Boehringer Ingelheim)

> Thông tin qui ché : Là thuoc dôc bâng B [5]

> Thành phân cüa sân phâm Activase® à dang lo bôt dông khô 50mg và lOOmg

duoc mô tâ trong bâng 1.1 [67]

Bâng 1.1 Thành phân lo Activase 50mg và lOOmg

0,5gDuôi 4mg Cô

100mg(58 triêu IU) 3,5g

1gDuôi llm g KhôngAcid phosphoric và/hoâc NaOH cô thë duoc sü dung truôc khi làm bôt dông khô

dë diêu chînh pH sau khi pha loâng vôi nuôc vô trùng dë tiêm truyên tînh mach tao dung dich co pH khoâng 7,3

Tâc dung sinh hoc duoc xâc dinh bôti thü nghiêm tiêu eue dông in vitro và duac

do bàng don vi quoc te IU nhu thü nghiêm dua theo tiêu chuân cüa tô chûc Y Té Thé Giôi (WHO) Hoat lue cüa Activase® là 580.000UI/mg

1.2.4.2 Duac dông hoc

Alteplase chî dùng tiêm tînh mach Thuoc dào thâi nhanh ra khôi mâu chü yéu qua gan vôi dô thanh thâi khoâng 550-680 ml/phüt Sau khi tiêm truyên tînh mach nông dô thuô'c trong huyét tuang giâm theo 2 pha Ô nguôi NMCT, nüa dôi cüa Alteplase trong pha phân bô ban dâu (t1/2a) khoâng 3,6-4,6 phüt và trong pha thâi trir cuôi (t1/2 p) khoâng 39-53 phut 20 phüt sau khi ngùng tiêm truyén chî côn lai duôi10% luçmg thuoc ban dâu trong huyét tucrng [5] Tuy nhiên tâc dung tiêu huyét khoikéo dài tôi 7 giô trong eue dông [27]

1.2.4.3 Chi dinh, lieu luang và câch dùng cüa Alteplase

a) Diêu tri NMCT cap tînh voi Alteplase

Trong NMCT cap, diêu tri bang chât hoat hoâ plasminogen mô nhàm làm tâng

tuai mâu cüa dông mach vành, giâm duçfc kfch cô nhôi mâu, giâm duoc nguy co suy

tim sau nhôi mâu và giâm tî lê tü vong Càn phâi bât dâu diêu tri càng sém càng tôt trong vông 6 giô châm nhât là 12 giô sau khi xuât hiên triêu chûng [5]

♦> Liêu luang và câch dùng

Alteplase chî dùng de tiêm tînh mach và dùng càng sôm càng tôt sau khi cô triêu chûng dâu tiên

Cô 2 phâc dô sü dung Alteplase trong diêu tri NMCT câ'p tînh

> Phâc dô truyên nhanh (Tiêm trong lgiô 30phüt)

> Phâc dô 3h (Tiêm trong 3 giô)

Nên dùng phâc do nhanh khi diêu tri NMCT trong vông 6 giù

càn khi quâ ôgiùnên dùng phâc dô 3già(14)

25

> Phâc dô nhanh.

Tong liêu duorc dê nghi theo cân nâng cûa bênh nhân, nhung không quâ lOOmg

• Dôi vôri bênh nhân cô cân nâng trên 65 kg tong liêu là lOOmg

Tiêm ngay câ liêu 15mg vào tînh mach, sau dô truyên tînh mach trong 30 phüt tiép theo 50mg và sau dô là 35 mg côn lai truyên trong 60phüt

• Dôi vôi bênh nhân cân nâng duôi 65 kg, tong liêu là l,5mg/kg

Tiêm ngay câ liêu 15mg vào tînh mach Sau dô truyên 0.75/kg trong 30 phüt

ké tiép, không quâ 50mg và truyên tiép trong 60 phüt 0,5mg/kg không quâ

35 mg

> Phâc dô 3 giô

Tong liêu là lOOmg: Truyên 60mg trong giô dâu, trong dô: 6-10mg tiêm ngay

câ liêu Phân côn lai tiêm trong 1 giô 20mg truyên tiép trong giô thû 2 và 20mg côn lai truyên trong giô thü 3

Dôi vôi bênh nhân cân nâng duôi 65kg t6ng liêu là l,25mg/kg dùng trong 3h nhumô tâôtrên [5],[65],[67]

❖ Mot sô thü nghiêm dânh giâ hiêu quâ cüa Alteplase trên bênh nhân nhôi mâu

c a tim câp tmh.

+) Mot sô thü nghiêm ngâu nhiên mù dôi, cô kiëm soât, so sânh hiêu quâ cüa viêc diêu tri NMCT vôi Alteplase vôi Placebo duorc chî ra trong bâng 1.2 Su khâc nhau cô y nghïa thông kê duoc chî ra khi giâ tri p < 0,05 [41],[42],[56]

Bâng 1.2 Hiêu qua cüa Alteplase diêu tri NMCT câp trong mot so thü nghiêm.

Thü nghiêm ASSET (n=5.013)

■ Tî lê tü vong sau 1 thâng

■ Tî lê tü vong sau 6 thâng

■ Câi thiên chüc nâng tâm thât trâi

■ Giâm tâc dông cüa suy tim sung huyét

( $ y m )

0,0180,009Mot thü nghiêm khâc (n=721)

■ Câi thiên chüc nâng tâm thât trâi

tai 10-22 ngày sau diêu tri

■ Tî lê tü vong sau 21 ngày diêu tri

Qua câc thü nghiêm này dâ chûng tô tâc dung cüa Alteplase so vôi nhôm Placebo trong diêu tri NMCT: nô làm câi thiên rô ràng chüc nâng tâm thâ't trâi, giâm

tî le tü vong, giâm tâc dông cûa suy tim sung huyét

+) Môt thü nghiêm ngâu nhiên trên 41.021 bênh nhân bi NMCT câ'p (th£r nghiêm GUSTO - 1993) vôi 4 phâc dô diêu tri tiêu huyê't khôi [27],[67]

o Nhôm 1 (Nhôm rtPA[IV]): Truyên nhanh Alteplase (theo liêu luong và câch dùng nhu trên) dông sü dung vôi tiêm tînh mach heparin (IV); n=l0.396

o Nhôm 2 (Nhôm SK[IV]): Kabikinase (biêt duoc cüa Streptokinase) 1,5 triêu UI / 60 phüt cùng vôi heparin tiêm tînh mach (IV); n=10.410

o Nhôm 3 (Nhôm SK[SQ]): Streptokinase (nhu trên) cùng vôi heparin tiêm duôi da(SQ); n=9.841

o Nhôm 4 (Nhôm rtPA+SK): kê't hop Alteplase và Streptokinase

(Trong dô, tât câ câc bênh nhân duofc nhân 160mg Aspirin viên nhai ngay khi

cô thë, theo liêu hàng ngày 160-325mg; Heparin tiêm tînh mach tiêm câ liêu mot lue 5.000UI ngay khi cô thë sau dô môi giôr tiê'p tue truyên l.OOOUI/h ît nhât trong 48h; Heparin tiêm duôi da, tiêm 12.500 UI/4h sau khi bât dâu diêu tri SK, sau dô 12.500UI -21àn/ngày/7 ngày hoâc dê'n khi xuâ't viên)

Khi dânh giâ hiêu quâ cüa câc thuôc tiêu huyét khôi tai câc thei diëm khâc nhau sau khi bât dâu diêu tri bàng câch chup mach mâu, dông mâu cüa dông mach vành duçfc mô tâ bàng thang mô tâ dinh tmh goi là thang hê thông TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) - thang tuôi mâu co tim cüa Sheenan, Braunwald và công su [28]:

+) Mue 0 chî nghên hoàn toàn dông mach liên quan dê'n NMCT — châ't cân quang

không chây à sau chô tâc;

+) Mut 1 cho thâ'y châ't cân quang cô di vào môt chût qua chô bi nghên nhung

không cô su tuôi mâu cûa mang mach mâu à xa;

+) Mue 2 cho thây cô su tuôi mâu cüa toàn bô mach mâu vùng bi nhôi mâu vào

mang mach mâu à xa nhung vôi dông mâu châm hon so vôi bînh thuông;

+) Mire 3 cho thâ'y tuôi mâu toàn phân cûa dông mach vùng bi nhôi mâu vôi dông mâu bînh thuofng

27

Mûc 3 là mue tiêu cüa diêu tri tâi tuôi mâu, vi tuôi mâu toàn phân cüa dông

mach vành cho két quâ tôt hem trên nhiêu phircmg diên kîch thuôc 6 nhôi mâu, duy

tri chûc nàng thâ't trâi và giâm ti lê tü vong câ ngân lân dài han

Trong thü nghiêm GUSTO à trên cung cap dû lieu cho hiêu quâ cüa câc phâc dô

tai câc thefi diëm 90 phüt, 180 phüt, 24 giô, và 5-7 ngày sau khi bât dâu diêu tri và

so sânh giüa nhôm 1 và 2; nhôm 1 và 3 duoc thë hiên qua phân trâm sô' bênh nhân diêu tri dat mûc TIMI 2 và 3 Su khâc nhau cô ÿ nghîa thô'ng kê khi giâ tri p<0,05

Bâng 1.3 Hiêu quâ tâi tuâi mâu toàn phàn cüa Alteplase trong NMCT cap

3 cao và tai thôri diëm 90 phüt, nhôm truyên nhanh Alteplase cô hiêu quâ hon nhôm

sü dung Streptokinase trong viêc tâi tuôi mâu toàn phân- nghîa là tâng luu luong mach vành mûc 2 và 3 TIMI cô ÿ nghîa thô'ng kê so vôi 2 nhôm kia - và cüng cô nghîa làm tâng tî lê sô'ng con môt chût

b) Dieu tri nhoi mâu phoi voi Alteplase

Alteplase dâ duoc chûng minh trong diêu tri nhoi mâu phoi nàng cap tînh à

nguôi lôn nhàm giâm nghên phoi, tâng luong mâu dê'n thuÿ và tiëu thuÿ phoi

♦> Liêu luong và câch dùng:

Tong liêu là lOOmg khôi dâu tiêm tînh mach lOmg trong 1-2 phüt Luçmg thuoc con lai tiêm truyên trong tînh mach trong 1-2 giô

Dô'i vôi bênh nhân cô thë trong duôi 65kg, t6ng liêu dûôi l,5mg/kg

Truôc khi diêu tri, phâi xâc minh chân doân bàng chup X quang mach và / hoâc câc kï thuât không xâm lân hoâc xâm hai [5]

❖ Môt sô thû nghiêm dânh giâ hiêu quâ sü dung Alteplase trong diêu tri nhôi mâu phéi.

Mot thü nghiêm ngâu nhiên (n=45): 59% bênh nhân duoc diêu tri vôi Activase (100mg/2giô) cô su giâm nhôi mâu phéi vüa phâi hoâc rô ràng khi duorc dânh giâ bôi chup X-quang phéi sau 2 giô sau khi bât dâu diêu tri Bênh nhân diêu tri Activase cüng giâm tâc mach phéi- tâng âp lue phéi cô y nghla thông kê sau 2 giô diêu tri (p=0,003) Làm tràn ngâp phéi tai 24 giô sau diêu tri (p=0,002) [60]

c) Diêu tri dôt quy thiê'u mâu nâo eue bô

Alteplase duac chüng minh trong diêu tri nhôi mâu nâo ô nguôi lôn trong viêc câi thiên hôi phuc thân kinh, tâi lâp tuân hoàn nâo và giâm tâc dông cüa tàn phê', tü vong Diêu tri chî nên bât dâu trong vong 3giô sau khi bât dâu triêu chüng và sau khi loai trü xuâ't huyét nâo bôi xâc dinh chân doân chup cât lôp CT so nâo (Acranial Computerized Tomography CT Scan), hoâc phuong phâp chuân doân hinh ânh khâc,

co thë cô tinh trang nhay câm dê xuâ't huyét (thông thuông chî khoâng ft hem 10% bênh nhân cô dü diêu kiên cho diêu tri tiêu huyê't khôi [22])

❖ Liêu luomg và câch dùng

Téng liêu là 0,9mg/kg tôi da 90mg:

Truyên trong 60 phüt vôi 10% cüa téng liêu duoc tiêm ngay câ liêu trong 1 phüt Phân côn lai truyên trong 60 phüt [67]

Liêu diêu tri nhôi mâu nâo cüa Alteplase không nên quâ 90mg [67]

d) Mer rông chî dinh cua Alteplase

❖ Nghên dông mach ngoai vi (Peripheral Arterial Occlusive Disease, PAOD)

là bênh phé biê'n hâu hê't gây ra bôi tinh trang thiê'u mâu eue bô chi Mac dù su can thiêp phâu thuât dâ sü dung truôc dây dë khâc phuc tuân hoàn chi, tiêu huyét khô'i truc tiép qua ô'ng thông dâ chî ra su hüu fch trong phân giâi nhanh chông eue nghên,biëu hiên rô duôi tinh trang hep và làm don giân quâ trînh diêu tri tiê'p theo Ô nhiêu bênh nhân, tiêu huyét khô'i cô thë giâm pham vi hoâc loai bô hoàn toàn viêc phâi phâu thuât

29