Tổng quan hóa sinh về bệnh tăng huyết áp và thuốc điều trị

Một số vấn đề đã được làm sáng tỏ là có liên quan đến tăng huyết áp, như những cơ chế hóa sinh về thần kinh, hệ thống receptor, thận, kênh calci đã giúp con người hiểu sâu sắc hơn về cơ

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

! * -Hỉ Ị í ' ~ ị ' Ị f i ' r

■ r y

: GS.TS Nguyễn Xíĩân^Hĩấng : Bộ môn Hóa sinh

: 02/2007 - 05/2007

Hà Nội - 5/2007

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn hóa sinh đã hết lòng chỉ bảo cho tôi những kiến thức quý báu.

Tôi cũng xỉn chân thành cảm ơn Ban ẹiám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Thư viện Quốc Gia, Thư viện Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận này.

Xin cảm ơn gia đình và bạn bè thân yêu, những người đã luôn bên cạnh

cổ vũ, động viên tôi trong suốt thời gian qua.

Hà Nội ngày 20/5/2007

Sinh viên

Nguyễn Thị Thu Trang

Mục lục

Đặt vấn đ ề 1

Phần 1: ĐẠ I CƯƠNG VỂ BỆN H T Ả N G H U Y ẾT ÁP 1 Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam và trên thế giới .3

2 Định nghĩa tăng huyết áp .4

3 Phân loại tăng huyết áp theo nguyên nhân 5

4.Phân độ tãng huyết áp 6

4.1 Theo chỉ số tăng huyết á p 6

4.2 Theo nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 6

5 Phân chia giai đoạn tăng huyết á p 7

6 Các xét nghiệm chẩn đoán tăng huyết áp 8

Phần 2: HÓA SINH BỆNH TA N G H UYẾT ÁP 1 HÓ A SINH VỂ THẬN LIÊN Q U A N ĐÊN TẢNG H UYẾT Á P 10

1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết muối nước của th ận 11

1.1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết Na+ 13

1.12 Sự tái hấp thu và bài tiết nước 15

1.2 Hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron 15

1.2.1 Thành phần và tác dụng của hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron 16

1.2.2 Thụ thể của Angiotensin II 20

1.2.3 Renin 24

1.2.4 Enzym chuyển đổi angiotensin (ACE) 25

2 HÓA SINH VỂ C ALCI LIÊN Q U A N ĐÊN TẢ NG H U Y ÊT ÁP 27 2.1 Vai trò sinh lý của calci 28

2.2 lon caici (Ca2+) là một thông tin thứ h a i 29

2.3 Các kênh chuyển ion calci màng tế bào 30

3 HÓA SINH VỂ TH Ầ N KINH LIÊN Q U A N ĐÊN TĂNG H U Y ẾT Á P 33 3.1 Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic 34

3.1.1 Sinh tổng hợp catecholamin 34

3.1.2 Chuvển hóa catecholamin .35

3.1.3 Dự trữ và phóng thích catecholamin 36

3.2 Cấu tạo và tác dụng của receptor adrenergic .37

4 CÁC YẾU TÔ TỪ NỘI MÔ .43

4.1 Nitric oxyd 43

4.2 Endothelin 43

Phần 3: T H U Ố C Đ lỂ U TRỊ TẢNG H U Y Ê T ÁP A THUỐC HÓA DƯỢC ĐIỂU TRỊ TẢNG HUYẾT ÁP 45

1 TH UỐ C TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHÊ K lỂ M s o á t h u y ế t á p DO T H Ậ N 46

1.1 Thuốc ức chê enzym chuyển dạng angiotensin (ACE) 46

1.1.1 Cơ chế tác dụng 46

1.1.2 Tác d ụ n g 46

1.1.3 Tác dụng không mong muốn 47

1.1.4 Chỉ định 48

1.1.5 Chống chỉ định 48

1.2 Thuốc chẹn receptor ATj của angiotensin II 48

1.2.1 Cơ chế tác dụn g 48

1.2.2 Tác dụng không mong muốn 49

1.2.3 Chỉ định và chống chỉ định 49

1.2.4 Một số thuốc trong nhóm 49

1.3 Thuốc lợi niệu 50

1.3.1 Phân loại thuốc lợi n iệu 51

1.3.2 Lợi niệu thiazid .51

1.3.3 Thuốc lợi niệu quai 52

1.3.4 Thuốc lợi niệu giữ K+ máu 53

2 TH UỐ C CHẸN KÊNH CALCI 53

2.1 Phân loại thuốc chẹn kênh calci .53

2.2 Cơ chế 54

2.3 Tác dụng 54

2.4 Tác dụng không mong muốn 55

2.5 Chỉ định 56

2.6 Chống chỉ định 56

3 TH UỐ C TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHẾ KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP CỦA HỆ THẦN KINH GIAO CẢM 56

3.1 Thuốc làm giảm luồng thần kinh giao cảm 56

3.1.1 Clonidin 56

3.1.2 Methyldopa 58

3.2 Thuốc chẹn a-adrenergic .59

3.2.1 Cơ chế tác dụng 59

3.2.2 Tác dụng không mong muốn 60

3.2.3 Chỉ định 60

3.3 Thuốc chẹn P-adrenergic 60

3.3.1 Cơ chế tác dụng 60

3.3.2 Tác dụng không mong muốn .61

3.3.3 Chỉ định 62

3.3.4 Chống chỉ định 62

3.4 Thuốc chẹn a+P-adrenergic 62

3.4.1 Labetalol .62

3.4.2 Carvedilol 63

4 THUỐC GIÃN M ẠCH TRỰC T IẾ P 64

4.1 Hydralazin 64

4.2 Minoxidil 65

4.3 Natri nitroprussiat 66

5 PHỐI HỢP THUỐC 67

5.1 Sự cần thiết phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp .67

5.2 Các phối hợp có hiệu quả 67

B THUỐC ĐÔNG D ư ợ c ĐIÊU TRỊ TẢNG HUYÊT Á P 68

1 Các thành phần hóa học trong thuốc cổ truyền có tác dụng phòng trị bệnh tăng huyết á p 68

2 Các loại thuốc cổ truyền có liên quan đến phòng trị bệnh tăng huyết á p 70

Phần 4: BÀN LUẬN 1 Về hóa sinh bệnh tăng huyết áp .70

2 Về thuốc điều trị tăng huyết áp .71

Phần 5: KẾT LU Ậ N 1 Kết luận 73

2 Đề xuất .74

TÀI LIỆU THAM KHẢO 75

PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phác đồ điều trị tăng huyết áp của JNC-VI 80

Phụ lục 2: Các thuốc điều trị tăng huyết áp phối hợp 81

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

Đặt vấn đề

Bệnh tim mạch chiếm 1/3 nguyên nhân tử vong trên thế giới, đặc biệt là bệnh tăng huvết áp và vữa xơ động mạch đang là mối đe dọa rất lớn đối với sức khỏe con người không chỉ ở các nước công nghiệp phát triển mà ngay tại nước ta Các thống kê của nghành y tế cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp

ở nước ta từ 1-2% dân số trong thập niên 70 đã tăng lên 11,7% ở đầu thập kỷ

90 Tăng huyết áp đang trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu do sự gia tăng tuổi thọ và tần suất các yếu tô nguy cơ, đòi hỏi phải có sự quan tâm đúng mức của

cả cộng đồng

Bệnh tăng huyết áp tiến triển âm thầm và không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng lâu ngày sẽ làm tổn thương các mạch máu, ảnh hưởng xấu đến nhiều cơ quan như tim, não, thận và dễ gây nên những biến chứng nặng nề như chảy máu não, suy tim, suy thận, đột tử Vì vậy, tăng huyết áp được coi là

"Kẻ giết người không báo trước".

Để có thể điều trị hiệu quả bệnh tăng huyết áp cần phải hiểu rõ ràng

về nguyên nhân cũng như cơ chê bệnh sinh của bệnh Nhưng cho đến nay, người ta vẫn chưa thể xác định được chính xác nguyên nhân gây ra tăng huyết áp Bởi vậy, đa số các trường hợp của bệnh được chữa không đặc hiệu Trong hơn 30 năm trở lại đây, các nhà sinh lý, hoá sinh và lâm sàng tim mạch đã cố gắng tìm hiểu, nghiên cứu cơ bản, để giải thích cơ chế của bệnh tăng huyết áp Một số vấn đề đã được làm sáng tỏ là có liên quan đến tăng huyết áp, như những cơ chế hóa sinh về thần kinh, hệ thống receptor, thận, kênh calci đã giúp con người hiểu sâu sắc hơn về

cơ chế bệnh sinh và cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ dưới tế bào để

từ đó có thể lựa chọn các thuốc điều trị tăng huyết áp hợp lý hơn nhằm đạt mục đích mang lại hiệu quả điều trị cao nhất mà ít gây tác dụng có hại

Trên cơ sở đó, đề tài "Tổng quan hóa sinh về bệnh tăng huyết áp và thuốc điều trị" với mục tiêu:

> Tổng quan các vấn đề hóa sinh liên quan đến bệnh tăng huyết áp

> Tổng quan về sự liên quan hóa sinh giữa bệnh tăng huyết áp và

thuốc điều trị

> Những vấn đề cần thiết trong việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết

hợp lý và an toàn.

ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH TẢNG HUYẾT ÁP

1 Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam và trên thê giới.

Tăng huyết áp là bệnh hay gặp nhất trong số các bệnh tim mạch ở hầu hết các nước trên thế giới Nếu tính theo quy định mức tăng huyết áp là

>140/190mmHg thì trên thế giới số người mắc bệnh tăng huyết áp chiếm tỷ lệ 8-

18% dân số (theo Tổ chức Y tế Thế giới) thay đổi từ các nước châu Á như

Indonesia 6-15%, Malaysia 10-11%, Đài Loan 28% tới các nước Âu-Mỹ như Hà Lan 37%, Pháp 10-24%, Hoa Kỳ 24% [13]

Ó nước ta, cuộc điều tra lớn trong cả nước do Viện Tim Mạch tiến hành trong các năm1989-1992 ở 27 điểm rải rác trong 20 tỉnh, qua 51.656 người cho con số tăng huyết áp chiếm 11,8% dân số trên 15 tuổi Suy ra cả nước ta có 4,61 triệu người bị tăng huyết áp trên tổng số 39,3 triệu người trênl5 tuổi.Trong đó, tỷ

lệ nam bị nhiều hơn nữ, nhưng vì hiện tại, tỷ lệ dân số nữ đông hơn nam cho nên tổng số nữ bị tăng huyết áp lại đông hơn nam.Tỷ lệ mắc cao nhất là vùng Thanh Hoá đến Quảng Trị và ít nhất ở vùng đồng bằng Sông Hồng [9]

Cũng theo kết quả của cuộc điều tra trên, tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh

theo tuổi Tỷ lệ đó là 6% ở lứa tuổi 16-39; tăng lên 10,5% ở lứa tuổi 40-49;

21,5% ở lứa tuổi 50-59; 60,6% ở lứa tuổi 60-69 và 47,5% ở lứa tuổi từ 70 trở lên Cuộc điều tra gần đây của Viện Tim Mạch (1999) tiến hành tại nội

và ngoại thành Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc bệnh lại còn cao hơn: 22,9% ờ

lứa tuổi 45-54; 38,2% ở độ tuổi 55; 64,47% ở lứa tuổi 65-74 và 65,5% ở lứa tuổi từ 75 trở lên [4]

Tầng suất tãng huyết áp ở nước ta ngày càng gia tăng khi nền kinh tế phát

triển Các số liệu thống kê điều tra cho thấy tỷ lệ đó là 1,0% dân số năm 1960;

1,9% năm 1982 và năm 1992 tăng lên 11,8% dân số và 16,3% ở miền bắc năm

2002.Như vậy, rõ ràng bệnh tăng huyết áp mang tính chất một bệnh xã hội [8]

Phán 1:

2 Định nghĩa tăng huyết áp

Thuật ngữ tăng huyết áp hay tăng áp lực động mạch mô tả sự tăng

cao bền bỉ của huyết áp động mạch Cả huyết áp tâm thu và huyết áptâm trương tăng lên tới bao nhiêu thì được coi là tăng huyết áp, những

con số này cho đến nay vẫn là những con số quy ước và trước đây đã

gây nhiều tranh luận

Năm 1978, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã quy định là tăng huyết

áp chính thức khi huyết áp > 160/95mmHg, cần được điều trị; huyết áp

< 140/90mmHg được coi là bình thường; còn từ > 140/90mmHg đến

<160/95mmHg là tăng huyết áp giới hạn, cần được theo dõi Các giới

hạn này áp dụng cho người lớn ở cả hai giới và các lứa tuổi, người ta

cho rằng con sô huyết áp ở trẻ em thấp hơn so với người lớn nhưng vẫn

chưa có con sô chính xác về tăng huyết áp ở trẻ em.

Trong quá trình thực hiện, các thầy thuốc thấy các mức quy định này

quá cao, và nhiều nghiên cứu về dịch tễ cho thấy huyết áp từ 140/90mmHg

trở lên đã có thể gây nhiều ảnh hưởng xấu cho cơ thể Vì vậy năm 1993, Tổ

chức y tế thế giới (WHO) và Hội tăng huyết áp quốc tế (ISH) đã xem xét lại

và đã ra quy định mới: Tàng huyết áp là xác định khỉ huyết áp tâm thu >

140mmHg và/hoặc huyếp áp tâm trương > 9 0 m m H g y hoặc đang sử dụng

thuốc chống tăng huyết áp Những quy định này vẫn còn áp dụng cho đến

nay [10]

Có trường hợp chỉ tăng huyết áp tâm thu đơn thuần (Ví dụ

170/85mmHg), hoặc chỉ có tăng huyết áp tâm trương đơn thuần (Ví dụ

135/100mmHg)

Một số bệnh nhân huyết áp thường xuyên tăng tại bệnh viện hoặc

phòng khám bác sỹ trong khi huyết áp đo 24h lại bình thuờng.Tmh trạng

này gọi là Tăng huyết áp áo choàng trắng [13]

3 Phân loại tăng huyết áp theo nguyên nhân.

Hiện nay tồn tại một số bảng phân loại, các nhóm bệnh chủ yếu gây tăng huyết áp hầu như thống nhất, chỉ khác nhau chút ít về từng bệnh chi tiết trong mỗi nhóm Sau đây là bảng phân loại của G.H.William 1987:

I Tăng huyết áp hiệu sỏ (tăng huyết áp đơn độc tâm thu hoặc tâm trương).

A Giảm đàn hồi của động mạch chủ

B Tăng thể tích tống máu : do hở van động mạch chủ, nhiễm độc Thyroxin,

hội chúng tăng động tim, sốt, dò động mạch- tĩnh mạch, tồn tại ống động mạch

n Tăng huyết áp tâm thu và tâm trương( Tăng sức cản động mạch ngoại vi)

A Thận : như viêm bể thận mạn tính {hay gặp sau sỏi thận), viêm cầu thận cấp

và mạn tính, thận đa nang, hẹp mạch máu thận hoặc nhồi máu thận, các bệnh thận

khác (xơtiểu động mạch cầu thận, bệnh thận do đái tháo đường ), u sản sinh renin.

B Nội tiết

- Cường chức năng thượng thận: bệnh và hội chứng Cushing, cường Aldosteron

tiên phát (Conn), hội chứns tuyến thượng thận bấm sinh hay di truyền (Hereditarx)

do thiếu hụt 17a-hydroxylase và 11 P-hydroxylase

- Uống thuốc tránh thai, u tuỷ thượng thận ( Pheochromocytome), phù niêm do

nhược năng tuyến giáp, bệnh to đầu chi

c Bệnh thần kinh: như tâm thần rối loạn, hội chứng tăng áp lực nội sọ, rối loạn

tâm thần có tính gia đình, đa u tuỷ, viêm đa dây thần kinh, hội chúng gian não, hội chứng tuỷ sống

D Nguyên nhân hỗn hợp : như hẹp eo động mạch chủ, tăng thể tích dịch

trong lòng mạch máu, viêm nút quanh động mạch, tăng kali máu

E Không rõ nguyên nhân

- Tăng huyết áp vô căn: chiếm 92-94% trong số tăng huyết áp

- Tăng huyết áp ờ bệnh nhân nhiễm độc thai nghén

- Tăng huyết áp ở bệnh nhân porphyrin niệu cấp tính từng đợt

Trong thực tế lâm sàng, người ta sử dụng cách phân loại đơn giản hơn để ứng dụng tiện lợi hơn:

- Tăng huyết áp tiên phát (Primary Hypertension): là tăng huyết áp

không rõ nguyên nhân Còn gọi là tăng huyết áp chủ yếu hay gặp

(Essential Hypertension) hay tăng huyết áp tự phát (ỉdiopathie Hypertension).

-Tăng huyết áp thứ phát (Secondary hypertension): là tăng huyết áp

xác định được nguyên nhân gây ra [18]

4 Phân độ tăng huyết áp

4.1 Theo chỉ sô tăng huyết áp

Bảng 1.1: Bảng phân độ THA của WHO/ISH 1999 (Tuổi >18)

Độ tăng huyết áp Huyết áp tâm thu

THA đơn độc tâm thu > 140m m Hg < 90m m Hg

Lưu ý: Khi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương rơi vào hai mức

độ khác nhau thì mức độ cao hơn sẽ được lựa chọn [34]

4.2 Theo nguv cơ tim mạch của bệnh nhân.

Nếu chỉ phân độ theo chỉ số huyết áp, bản thân mức độ tăng huyết

áp chưa đủ để đánh giá độ nặng của bệnh, tiên lượng bệnh Do đó, WHO-ISH 1999 đề nghị cần tiếp tục phân loại tăng huyết áp theo nguy

cơ tim mạch

Bảng 1.2: Phán độ THA theo nguy cơ tim mạch củơ bệnh nhân (WHO-ISH ỉ 999)

Yếu tô nguy cơ và

bệnh sử của bệnh

H uyết áp (m m Hg)

Không có yếu tố nguy cơ

khác N guy cơ thấp Nguv cơ trung bình N guy cơ cao

1-2 yếu tố nguy cơ

Nguy cơ trung bình Nguy cơ trung bình N guy cơ rất cao

> 3 vếu tô nguy cơ, hoặc

tổn thương cơ quan đích

hoặc đái tháo đường

Nguy cơ cao Nguv cơ cao Nguy cơ rất cao

Bệnh lý kèm theo Nguy cơ rãi cao Nguy cơ rất cao N guy cơ rất cao

Chú thích: nguy cơ tim mạch của bệnh nhân được xếp thành bốn mức độ: nguy cơ

thấp, trung bình, cao và rất cao tương ứng vói tiên lượng bệnh nhân sẽ có nguy cơ gặp sự cố tim mạch nặng trong 10 năm là: <15%; 15-20%; 20-30%; >30% [29]

5 Phân chia giai đoạn tăng huyết áp

Tăng huyết áp là một trong các bệnh được Tổ chức y tế thế giới quan tâm vì bệnh vừa có tính chất thời sự, tính xã hội - cộng đồng, do đặc tính ảnh hưởng đến tuổi thọ, sức lao động, tỷ lệ tàn phế và có tốc độ tăng hàng năm Vì vậy, có nhiều vấn đề của bệnh cần được quốc tế hoá về tiêu chuẩn Căn cứ vào sự tác động của huyết áp lên các cơ quan để chia tăng huyết áp làm ba giai đoạn:

- Giai đoạn 1: tăng huyết áp mà chưa gây tổn thương các cơ quan, chưa có tổn

thương đáy mắt

- Giai đoạn 2: tăng huyết áp gây ra những thay đổi sau:

+ Phì đại thất trái tim hoặc co thắt, hẹp động mạch đáy mắt (Hiện tượng

Saỉus-Gunn).

+ Rối loạn nhẹ chức năng thận (tăng nhẹ creatinin máu)

+ Siêu âm hoặc X quang thấy mảng vữa xơ ở động mạch cảnh, động mạch

chủ, động mạch chậu, và động mạch đùi

- Giai đoạn 3: tăng huyết áp kèm theo triệu chứng tổn thương chức năng các cơ quan như chảy máu não, xuất huyết đáy mắt hoặc phù gai thị, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy thận [18]

Phân chia giai đoạn như trên giúp cho thầy thuốc và người bệnh biết được tình trạng nặng nhẹ của bệnh để có cách điều trị và dự phòng tai biến kịp thời Bệnh ở giai đoạn cao thì càng nặng, và theo các tài liệu thì đa số các bệnh nhân thuộc các giai đoạn 1 ,2 còn điều trị đuợc

6 Các xét nghiệm chẩn đoán tăng huyết áp

6.1 Các xét nghiệm cơ bản

A Các xét nghiệm thường quỵ

- Protein, glucose nước tiểu

- Hematocrit

- Kali huyết thanh

- Creatinin, ure máu

- Điện tâm đồ

B Các xét nghiệm nên làm tuỳ vào giá cả và các yếu tô khác.

- Vi phân tích nước tiểu

- Số lượng và công thức bạch cầu trong máu

- Glucose, cholesterol, HDL-cholesterol và triglycerid trong máu/huyết tương

- Calci, phosphat và acid uric huyết thanh

- Cường Aldosteron tiên phát: kích thích hoạt tính của renin máu, kali nước tiểu, creatinin máu, nước tiểu.

- Hẹp động mạch thận: ức chế hoặc kích thích hoạt tính của renin máu, chụp bể thận bằng thuốc tĩnh mạch

Những xét nghiệm trên cùng với các xét nghiệm khác (siêu âm tim, chụp

cắt ỉ(fp ) giúp chẩn đoán và tiên lượng tăng huyết áp [18] [24]

HÓA SINH BỆNH TẢNG HUYẾT ÁP

Có rất nhiều hệ thống liên quan đến điều hòa huyết áp động mạch như hệ thần kinh giao cảm, thậrụ các hormon, mạch máu, và tổng hợp các hệ thống trên ảnh hưởng lẫn nhau Chính điều đó gây khó khăn cho việc xác định được chính xác cơ chế gây tăng huyết áp và cho đên nav người ta vẫn chưa hiểu được đầy đủ nguyên nhân gây tăng huyết áp trons 90-95% trường hợp của bệnh Vì vậy, hậu quả là phần lớn các trường hợp được chữa không đặc hiệu, các thuốc chữa tăng huyết áp tuy có rât nhiều loại nhưng đơn thuần chỉ là chữa tộ về mặt triệu chứng Trong hơn 30 năm trở lại đâv, có rât nhiều công trình nghiên cứu về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp, nhiều ván đề còn chưa được sáng tỏ song cũng có một số văn đề đã được khẳng định về sự liên quan đến tăng huyết áp, trong đó nổi bật nhất là ba vấn đề

về hóa sinh có liên quan mật thiết đến cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị cao huyết áp đang được sử dụng hiện nay:

- Hóa sinh về thận: quan trọng nhất là vai trò của hệ thống Renin-

Angiotensin- Aldosteron

- Hóa sinh về calci: liên quan đến các kênh calci

- Hóa sinh về thần kinh: nổi bật là vai trò của hệ thần kinh giao cảm

thông qua receptor adrenergic

Ngoài ra còn nhiều yếu tố khác như các nitric oxyd, prostaglandin, endothelin, bradykinin, các peptid bài niệu-natri cũng tham gia vào bệnh sinh tăng huyết áp

1 HÓA SINH VỂ THẬN LIÊN QUAN ĐÊN TĂNG HUYÊT ÁP

Thận là cơ quan quan trọng nhất bài xuất các chất có hại hay không cần thiết trong quá trình chuyển hóa ra ngoài cơ thể dưới dạng nước tiểu Thận giữ vai trò quyết

-

10-đinh trong điều hòa thăng bằng nội môi thông qua điều hòa chuyển hóa muối nước, bài tiết một số hormon Thận còn tham gia vào một số khâu chuyển hóa các chất Qua

đó thận góp phần điều hòa hoạt động của cơ thể [28] Đối với huyết áp thận đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp của cơ thể thông qua kiểm soát khối lượng máu dựa trên khả năng thay đổi thể tích nước tiểu bài xuất, tái hấp thu và bài tiết ion Na+ và đặc biệt là thông qua hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron Do đó những rối loạn chức năng của thận có thể dẫn đến tãng huyết áp

1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết muối nước của thận

Sự tái hấp thu và bài tiết muối nước của thận ảnh hưởng đên thể tích dịch ngoại bào, qua đó ảnh hưởng đến huvết áp Vì khi thể tích dịch ngoại bào tăng sẽ dẫn đến tăng thể tích máu, tăng áp suất máu tĩnh mạch về tim, tăng lưu lượng máu về tim, tăng lưu lượng tim và tăng huyết áp [27]

Huyết áp có liên quan trực tiếp tới lượng Na+ đưa vào cơ thể Bằng chứng là những dân tộc không có tập quán ăn mặn thì tỷ lệ mắc bệnh cao huyết áp thấp và chỉ có bệnh cao huyết áp do tuổi tác Những người kém bài tiết Na+ (khoảng lmmol Na+/ ngày) thì huyết áp trung bình tăng rõ so với nhóm chứng, mặc dù bệnh tăng huyết áp chưa xuất hiện Nhiều thực nghiệm cũng đã cho kết quả tương

tự Một nghiên cứu ngắn hạn trong 6 tháng tiến hành trên 500 trẻ sơ sinh cho thấy: Nếu giảm 1/2 lượng Na+ đưa vào cơ thể thì huyết áp tâm thu trung bình của nhóm trẻ này đo vào cuối tháng thứ sáu sẽ thấp hơn 2,lmmHg so với những trẻ mà lượng

Na+ đưa vào cơ thể ở mức bình thường Những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối

chứng trên hàng trăm đối tượng có huyết áp bình thường, cho thấy nhóm người tiêu thụ hạn chế lứợng Na+ trung bình trong thời kỳ từ 18 tháng đến 5 năm, có số

đo huyết áp thấp hơn và trong tuơng lai tỷ lệ mắc bệnh cao huyết áp cũng thấp hơn

so với nhóm người tiêu thụ Na+ không hạn chế Khi những bệnh nhân cao huyết áp hạn chế lượng muối ăn thì huyết áp của họ cũng giảm, tuy nhiên hạn chế nghiêm ngặt tiêu thụ muối có thể gây ra hạ huyết áp đột ngột [31] Vai trò của lượng muối

ăn vào vói tăng huyết áp được biểu hiện trong sơ đồ sau:

11

Stress Lượng Na*

hormon bài Natri

Hình 2.1: Vai trò của lượng Na+ đưa vào với tăng huyết áp [45]

Tuy nhiên chỉ cổ 60% số bệnh nhân tăng huyết áp là có liên quan rõ rêt với lương muối ăn vào, với bệnh cường aldosteron tiên phát, hẹp động mạch thận hai bên, bệnh nhu mổ thận hoặc tặng,huyết áp vô căn có hàm lượng renin thấp chiếm khoảng một nửa, số còn lại nguyên nhân còn chưa biết, các yếu tố tham gia có thể là calci, clorua, khuyết tật màng tế bào toàn thân, sở dĩ như vậy vì có những nghiên cứu dùng thức ăn có muối natri nhưng không có clorua để nuôi động vật bị tăng huyết áp nhạy cảm muối thì không làm huyết

áp tăng lên Hay có nhiều nghiên cứu đã đưa ra mối liên quan tiềm năng giữa các dạng tăng huyết áp nhạy cảm muối và ion calci: người ta cho rằng ăn nhiều muối ở những người thiếu khả năng bài tiết muối qua thận thì có thể làm tăng thứ phát các yếu tố tăng bài natri niệu trong máu, (ví dụ yếu tố bài natri

giống digitalis, ức chế Vộẽĩi ATP natri-kali nhạy cảm với oubain) và do đó dẫn

đến tích lũy calci trong tế bào, tăng phản ứng của cơ trơn mạch máu Một sự giải thích khác được đưa ra trong các trường hợp tăng huyết áp nhạy cảm

1 2

-muối là khuyết tật của màng tế bào toàn thể Cơ sở của giả thuyết này là trong phần lớn các nghiên cứu trên thành phần máu tuần hoàn, đặc biệt là hồng cầu, người ta đã chứng minh được rằng có sự bất thường trong vận chuyển natri qua màng tế bào vì có cả sự tăng và giảm các hệ thống vận chuyển, nên hình như một vài bất thường là tiên phát, một vài là thứ phát Người ta cho rằng bất thường này phản ánh rối loạn đã được xác định trons màng tế bào và khuyết tật này xảy ra, có thể là trong tất cả các tế bào của

cơ thể đặc biệt là trong cơ trơn mạch máu Do khuyết tật này mà calci tích luv nhiều trong cơ trơn mạch máu làm tăng đáp ứng của mạch máu với các chất co mạch [24] [41]

1.1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết Na+

Na+ chủ yếu được tái hấp thu ở hầu hết các vị trí của ống thận

-Tại ống lượn gần: Na+được tái hấp thu 65% theo các cơ chế sau

Bơm Na+,K+-ATPase khu trú ở mặt bên và mặt đáy tế bào biểu mô, có tác dụng bơm Na+ từ tế bào ra dịch kẽ và bơm K+ từ dịch kẽ vào tế bào Nhưng các mặt đáy bên của tế bào biểu mô có tính thấm cao đối với ion K+(gấp 50-

100 lần so với ion Na+) nên gần như tất cả các ion K+ sau khi được bơm vào bên trong tế bào lại lập tức khuyếch tán trở lại dịch kẽ theo bậc thang nồng độ Như vậy, tác dụng thực của bơm Na+,K+-ATPase chỉ là bơm rất nhiều ion Na+

ra dịch kẽ làm cho nồng độ ion Na+ ở trong tế bào rất thấp

Màng tế bào biểu mô phía lòng ống được viền bằng diềm bàn chải làm cho diện tích tiếp xúc của màng ống tăng lên 20 lần Trong diềm bàn chải có rất nhiều protein mang tham gia vào cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát ở ống lượn gần đó là:

+ Sự đồng vận chuvển với Na+ của glucose hoặc các acid amin từ lòng ống vào trong tế bào biểu mô: ở lòng ống, các protein mang gắn đồng thời với cả glucose (hoặc acid amin) và Na+ Do sự chênh lệch nồng độ của ion Na rất lớn

từ lòng ống vào tế bào nên Na+ vận động theo bậc thang điện hóa vào bên

13

-trong tế bào kéo theo glucose (hoặc acid amin) đi cùng với nó Mỗi loại protein mang đặc hiệu với sự vận chuyển của một chất hoặc một loại chất.+ Sự vận chuyển ngược chiều của ion Na+ với ion H+: ở bên trong tế bào biểu mô, ion H+ gắn với protein mang trong diềm bàn chải, trong khi ion Na+ trong lòng ống gắn với đầu kia của cùng một protein mang Khi Na+ vận chuyển vào bên trong theo bậc thang điện hóa thì ion H+ bị đẩy ra lòng ống

Sự trao đổi Na+ và H+ phụ thuộc vào carbonic anhydrase (CA) Trong tế bào ống thận, CA xúc tác cho sự giải phóng H+ theo phương trình sau:

-Tại nhánh lên của quai Henle: 27% Na+ tiếp tục đuợc tái hấp thu theo cơ chế đồng vận chuyển lNa+, 1K+, 2C1' [33]

- ở ống lượn xa: 8%Na+ đuợc tái hấp thu

+Phần đầu của ống lượn xa (đoạn pha loãng): Na+ được tái hấp thu theo cơ chế đồng vận chuyển lNa+, 1K+, 2C1

+ Phần sau của ống lượn xa (và ống góp): Na+ đuợc tái hấp thu phụ thuộc vào sự bài xuất K+ và H+ Cơ chế của sự trao đổi siữa Na+ và K+ diễn ra như sau: ở màng đáy bên của tê bào ống lượn xa và ống góp, bơm Na+,K+-ATPase hoạt động bơm Na+ từ tế bào vào dịch kẽ, đồng thời bơm K+ vào trong tế bào Màng ống của các tế bào ống thận rất thấm K+, do đó khi nồng độ K+ tăng cao trong tế bào thì K+ sẽ nhanh chóng khuyếch tán vào lòng ống Như vậy sự bài

tiết K+và tái hấp thu Na+phụ thuộc chủ yếu vào bơm Na+,K+-ATPase ở màng đáy bên Để bơm này hoạt động, ion Na+ phải được khuyếch tán liên tục từ lòng ống vào trong tế bào, để rồi trao đổi với K+ ở màng đáy bên Vì vậv, ion Na+ được khuyếch tán từ lòng ống vào tế bào càng nhiều thì số lượng K+ bài tiết càng tăng Sự trao đổi Na+ và K+ chịu ảnh hưởng của aldosteron do hormon này hoạt hóa bơm Na+,K+-ATPase Khi thiếu aldosteron, cơ thể sẽ mất một lượng ỉớn Na+ và ứ đọng K+ do Na+ ít được tái hấp thu còn K+ ít được thải trừ và ngược lại khi cơ thể sản xuất quá thừa aldosteron có thể gây giữ muối dẫn đến tăng dịch ngoại bào và tăng huyết áp Còn sự trao đổi giữa Na+ và H+ phụ thuộc vào CA Mặt khác, do chỉ 1 Na+ trao đổi với 1 K+ hoặc 1 H+ nên giữa H+ và K+ có sự tranh chấp nhau Vì vậv, nếu H+ giảm thải thì K+ tăng thải

và ngược lại [25] [35]

1.1.2 Sự tái hấp thu và bài tiết nước

Tại ống lượn gần, nước được tái hấp thu thụ động theo Na+ và cr theo lực

thẩm thấu Khi Na+ và cr được vận chuvển vào khoảng kẽ của tế bào, chúng

sẽ tạo ra một lực thẩm thấu hút nước từ lòng ống qua các mối nối khít giữa các

tế bào biểu mô để vào khoảng kẽ rồi vào máu Khoảng 65% nước được tái hấp thu ở ống lượn gần Dịch ra khỏi ống lượn gần là dịch đẳng trương

Tại nhánh xuống của quai Henle, 15% nước được tái hấp thu đơn thuần không kèm theo điện giải do ở nhánh xuống có sự chênh lệch áp suất giữa lòng ống và dịch kẽ và cũng do tính thấm cao của đoạn này với nước, nước sẽ khuyếch tán vào dịch kẽ

Ở đoạn cuối ống lượn xa và ống góp, sự tái hấp thu nước phụ thuộc vào nồng độ ADH của huvết tương ADH giúp tái hấp thu nước mạnh, không kèm theo ion mà phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu của dịch ngoại bào [33] [35]

1.2 Hệ Renin- Angiotensin-AIdosteron

Hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron có vai trò chính trong điều hòa huyết áp và cân bằng natri Hệ thống này tham gia chủ yếu trong cơ chế tăng

huyết áp do thận nhưng nó cũng còn tham gia vào bệnh sinh của của tăng huyết áp vô căn qua 2 cơ chế: vừa làm tăng cung lượng tim, vừa gây co mạch Tác dụng của hệ Renin-Angitensin tới tim mạch thận được thực hiện qua trung gian là sự sản xuất hoặc kích hoạt nhiều yếu tố gây tăng trưởng để gây

ra co mạch và phì đại tế bào thành mạch

1.2.1 Thành phần và tác dụng của hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron

Hoạt động của thận gắn liền với hệ thống Renin-Angiotensin- Aldosteron Sự hình thành các loại angiotensin bắt nguồn từ

angiotensinogen gồm 452 acid amin ở người, được coi là tiền

angiotensin Nó được tổng hợp ở gan thông qua ARNm của hệ thần kinh trung ương, thận [11]

Angiotensin I nhanh chóng chuyển thành Angiotensin II dưới sự xúc tác của ACE, hiệu lực của Angiotensin I chỉ bằng 1/100 của Angiotensin II [40] Angiotensin III chính là (des-Asp1) angiotensin II hay angiotensin (2-8) được hình thành do tác động của aminopeptidase trên angiotensin II hay ACE trên (des-Asp1) angiotensin I Angiotensin III và angiotensin II có tác dụng gần như nhau trong kích thích bài tiết aldosteron Tuy vậy, angiotensin III chỉ bằng 10% angiotensin II về áp lực máu, kích thích vỏ thượng thận Angiotensin I có thể biến đổi thành angiotensin (1-7) bởi enzym metallo endopeptidase 24,15; endopeptidase 24,26 Angiotensin (1-7) không gây kích thích co mạch và phóng thích aldosteron Angiotensin II và angiotensin (1 -7) phóng thích vasopressin, kích thích tổng hợp prostaglandin Angiotensin (1-7) như là chất natriuretic tác dụng trên thận [11] Sự tạo thành các angiotensin được mô tả trên hình 2.2

Ngoài hệ thống Renin-Angiotensin lưu hành, nhiều mô cũng có hệ thống Renin-Angiotensin tại chỗ có khả năng sản xuất ra angiotensin II Các mô đó bao gồm tử cung, nhau thai, mô mạch, tim não, thận và đặc biệt vỏ tuyến thượng thận Vai trò của angiotensin II sản xuất tại chỗ chưa được xác định,

-

16-nó có thể tham gia vào tăng trưởng và điều biến chức năng vỏ tuyến thượng thận và cơ trơn mạch [25]

ACE: angiotensin chuyển đối enzym

Hình 2.2 : Sự hình thành angiotensin peptid [11]

Trong tất cả các angiotensin peptid thì AII có hoạt tính sinh học mạnh nhất:

- Trên hệ tim mạch: tác dụng nổi bật nhất của A n là gây co mạch tạrc tiếp hoặc thông qua tăng giải phóng adnenalin và noradrenalin từ thuỷ thượng thận hoặc tận cùng các thần kinh giao cảm, hay cũng có thể bằng cách tăng hoạt động giao cảm trung ương Tác dụng co mạch ở đây bao gồm các tiểu động mạch, tữih mạch cũng như tất cả các loại mạch Tuy nhiên, tác dụng co mạch yếu hơn hẳn ở não, cơ xương, phổi và mạch vành A

n gây co mạch sẽ thúc đẩy dịch từ mạch đi tói các khoang ngoài mạch máu và làm tăng huyết áp Hiệu lực co mạch của An kéo dài và mạnh hơn NA An có tác dụng tăng huyết

áp kéo dài bởi ngoài tác dụng co mạch trực tiếp, nó còn thúc đẩy tái hấp thu muôi cũng

Hình 2.3: C ơ ch ế co mạch của Angiotensin II (1) Kích thích giải phóng Norepinephrin (NE)

từ tận cùng thần kinh (2) Tác dụng trực tiếp qua receptor AT/ (3)Tăng Ca2+ đi vào tếbào (4)

Giải phóng endothelin (ET) từ nội mô Chú thích: SR: Lưới cơ tương [4 1 ]

Angiotensin II làm tăng hiệu lực co cơ tim do tăng Ca2+ đi vào tế bào Nó cũng có thê làm tăng nhịp tim do tăng hoạt động giao cảm Thường thì hiệu suất tim giảm nhưng công của tim lại tăng do AII làm tăng tính kháng ngoại vi

AII còn trực tiếp gây phì đại, tăng sản và tăng tạo thành các chất gian bào tại cơ tim và cơ trơn mạch máu do hoạt hoá các tiền gen gây ung thư và phiên

mã một số yếu tố tăng trưởng khác hoặc AII gián tiếp góp phần gây phì đại và những bất thường về phân phối cơ tim và các mạch máu bằng cách tăng thể tích tuần hoàn và tăng tính kháng ngoại vi Vì vậy, tăng huyết áp kéo dài có thể gây tăng bề dày thành mạch, màng trong mạch và phì đại tâm thất.[40]

- Trên tuyến vỏ thượng thận: AII và AIII kích thích lớp cầu của vỏ thượng thận tăng tổng hợp và giải phóng aldosteron, một hormon tác dụng trên ống lượn xa để tăng tái hấp thu Na+ và tiết K+, H+ Các tác dụng này thông qua trung gian gắn thụ thể mineralcorticoid typ I ở mô đích Ngoài ra, aldosteron còn tác dụng đến biểu mô của ống dẫn nước bọt, tuyến mồ hôi, đường tiêu hóa để gây tái hấp thu Na+ trao đổi với K+ Sự tăng quá mức nồng độ aldosteron có thể gây tăng giữ muối nước, dẫn đến tăng thể tích dịch ngoại bào và tăng huyết áp.[l] [40] [41]

- Trên thận: AII tác động đến kiểm soát cân bằng Na+ do thận theo 3 cơ chế sau: thứ nhất là tác dụng thông qua aldosteron như dã trình bày ở trên Thứ hai, do AII tác dụng lên bơm Na+, kích thích bơm này tăng tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần Thứ ba, có một giả thiết

về sự ảnh hưởng qua lại với insulin bởi vì người ta thấy rằng các chất

ức chế men chuyển làm giảm giữ Na+ trong chứng tăng insulin huyết Tác dụng này của insulin lên sự tái hấp thu Na+ một phần có thể là gián tiếp qua tác dụng tăng hoạt hóa bơm Na+ ở thận Ngoài tác dụng lên cân bằng Na+, AII còn gây co các tế bào màng nâng cuộn mao mạch của cuộn tiểu cầu, làm tăng nguy cơ xơ hóa và tổn thương thận lâu dài Vì vậy, thông qua tất cả các cơ chế này, AII giúp duy trì chức năng thận được bình thường, nhưng ngược lại sự tăng quá mức nồng

độ angiotensin có thể sây ảnh hưởng xấu như tăng giữ muối nước gâv tăng huyết áp, xơ hoá động mạch và tổn thương thận.[41]

Hình2.4: Vai trò sinh lý của angiotensin II [48]

- Trên thần kinh trung ương: tăng kích thích giao cảm giải phóng NA, tăng kích thích não thất gây ra hành vi uống và tăng tiết hormon hướng vỏ thượng thận ACTH, tăng giải phóng ÁDH, 1 hormon chống bài niệu, tăng nhạy cảm vói natri, kết quả là làm tăng thể tích huyết tương Ngoài ra nó còn tăng hoạt động giao cảm góp phần gây ra tăng huyết áp [40] [49]

1.2.2 Thụ thê của Angiotensin II

Hiệu lực của angiotensin thông qua receptor bề mặt tế bào Năm

1989, Whitebread và Chiu cho biết đặc tính dược lực của hai dạng tiểu loại receptor angiotensin là ATj và AT2 Receptor ATj có ái lực cao với

2 0

-losartan và dẫn chất biphenyl spinacin, ái lực thấp với PD123177 (liên quan dẫn chất l-benzyl spinacin) Ngược lại, receptor AT2 có ái lực cao với PD123177 nhưng ái lực thấp với losartan Receptor ATị là thành viên họ receptor kết đôi với protein G gồm 359 acid amin Receptor AT2

có 363 acid amin không liên kết chặt với protein G Receptor của chúng

có ít chuỗi tương đồng, chỉ có 32% acid amin là giống nhau.[20]

Tác dụng dược lý của angiotensin II được trung gian bởi receptor AT| còn các tác dụng sinh lý của receptor AT2 chưa được biết đến Receptor AT| làm trung gian cho sự co cơ trơn thành mạch, tiết aldosteron, đáp ứng tăng nhịp tim và tăng huyết áp Receptor ATị có thể tách được bốn dạna ở chuột và hai đồng dạng ở người Receptor AT2

phân bố rộng trong tổ chức phôi, nhưng sự phân bố này bị hạn chế khi trưởng thành Ở người trưởng thành, mô tế bào chứa chủ yếu receptor ATj.[20] [45]

Ảnh hưởng tác động của sự liên kết receptor AII được thể hiện ở hình 2.5

Cơ chế của quá trình này được giải thích bởi Timmermans và cộng sự năm 1993 và Lee với Sevenson năm 1994 về sự biến đổi receptor AT|, chức năng màng tế bào Receptor AT! khi bị liên kết ảnh hưởng đến nhiều hệ thống.Sự kính thích receptor AT, dẫn đến hoạt hóa qua protein

Gq phospholipase C-Ị3 là enzym liên kết màng thuỷ phân phosphatidyl inositol-4,5 biphosphat để tạo thành IP3 và DG IP3 kết dính với receptor trên kênh Ca2+ với sự nhạy cảm kho Ca2+ bởi IP3, phóng thích Ca2+ vào trong tế bào Thêm vào đó, Ca2+ từ bên ngoài tế bào đi vào trong tế bào nhờ mở kênh calci màng tế bào Ca2+ liên kết với calmodulin, phức hợp Ca2+/calmodulin hoạt hoá một số enzym trong tế bào như ATPase, kinase góp phần cho sự đáp ứng tế bào

21

Co mạch

-Sinh tổng hợp Aldosteron

- Mở đường vận chuyển thần kinh

- Tác động trung ương thần kinh

- Hiệu ứng thận

- Hiệu ứng tim

( Đáp ứng trung gian)

AP„, Yếu tố phát mển Protein ngoài tế bào

DAG trong tế bào tăng lên không chỉ do hoạt hoá phospholipase c dẫn đến

thủy phân phosphatidyl inositol- 4,5 biphosphat mà DAG còn được tạo ra từ acid phosphatidic nhờ enzym phosphatidat phosphohydrolase Sự hoạt hoá protein kinase c bởi DAG dẫn đến phosphoryl hoá protein "chìa khóa", những

phoíphoprotein này gây ra đáp ứng sinh học

2 2

-Thêm vào đó, phospholipase C-P, phospholipase D và receptor AT| hoạt hoá cũng mang đến hoạt hóa kích thích phospholipase A2 (có thể tăng Ca2+ và tác động protein kinase C) chuyển hoá phosphatidyl cholin thành acid arachidonic để tạo thành prostaglandin và thromboxan A2 bởi enzym lipoxygenase đã gây ra sự đáp ứng trên bề mặt tế bào.

Trong một vài loại tế bào, receptor ATị kích hoạt làm giảm hàm lượng AMP vòng trong tế bào bởi sự kìm hãm adenyl cyclase qua trung gian protein Gi dẫn đến khử hoạt tính của protein kinase A Thêm vào đó để gây ra một số đáp ứng trung gian, receptor ATj kích thích sự phát triển của tế bào nhất là tế bào mạch và tế bào cơ tim do receptor ATị gây ra sự phosphoryl hoá của tyrosin kinase dạng hòa tan (TKs) với một số proteintrong đó có Stat 91, yếu tố dịch mã Ảnh hưởng của receptor AT2 còn biết rất ít nhưng cũng có gợi ý rằng, receptor AT2 kìm hãm sự hội tụ protein tyrosin phosphatase qua độc tố ho gà nhạy cảm protein G (Kambayosi, 1994) hoặc điều hoà kênh K+

Hiện nay, chất đối kháng receptor AII được sử dụng trong lâm sàng để điều trị tăng huyết áp Cơ chế tác dụng của các thuốc này là liên kết đặc hiệu với receptor AT| ngăn cản không cho AII gắn vào receptor nên làm mất hiệu lực của AII Receptor ATị cư trú trong nhiều tổ chức nhất là cơ trơn thành mạch, tim, thận, thượng thận, gan và hệ thần kinh Do tác động của thuốc với receptor AT| nên hoạt tính renin và nồng độ AII cao trong huyết tương gây sự kích thích receptor AT2 nên không thấy ảnh hưởng đến hệ tuần hoàn và việc tiết aldosteron Các chất kháng receptor AII làm cho AII không còn hiệu lực nên làm giãn mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp, tham gia làm giảm phì đại thất trái Mức giảm huyết áp xảy ra từ từ và kéo dài Salarin

là chất kháng receptor AII được tổng hợp năm 1971 là chất kháng đặc hiệu receptor AII Salarin chỉ dùng theo đường tiêm, thời gian tác động của thuốc ngắn, tính phong bế receptor không hoàn toàn nên chưa được dùng trong điều

trị Losartan là chất tổng hợp đầu tiên được dùng theo đường uống trong lâm sàng, có thời gian tác động kéo dài Tiếp theo sau đó có thêm các chất: valsartan, irbesartan, eprosartan [2 0]

1.2.3 Renin

Renin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp vì

nó giúp chuyển AI không hoạt động thành AII hoạt động

1.2.3.1 Sự tạo thành và giải phóng renin

Renin là tên gọi do Tigersteđt và Bergnan đặt vào năm 1898 cho một chất được chiết xuất từ thận thỏ Renin là một enzvm huỷ protein, được sản xuất và

dự trữ trong các hạt của tế bào cận cầu thận Trong tế bào cận cầu thận, renin được mã hóa bởi một gen đơn mARN renin được tạo thành từ tiền mARN renin sau khi cắt intron ở trong nhân mARN của gen renin được dịch mã tạo

ra protein preprorenin có 401 acid amin Ở trong lưới nội bào, preprorenin tách ra một peptid báo hiệu gồm 20 acid amin tạo thành prorein là một glycoprotein chứa 381 acid amin Prorenin là những chất không có hoạt tính enzym, được giữ trong các hạt tiết ở thể golgi Tại đây, nó tiếp tục biến đổi thành renin có hoạt tính bằng cách cắt đi 46 acid amin từ đầu N tận Renin là một glycosylat carboxypeptidase với trọng lượng phân tử là 44.000D Có hai dạng hạt chứa renin được tạo thành trong thể golgi Dạng thứ nhất là dạng hạt tiết mà tại đó renin được giải phóng bằng xuất bào, dạng thứ hai là dạng hạt giống lysosom, còn có trong bào tương và tự xúc tác cho quá trình giải phóng renin Renin được giải phóng bằng quá trình xuất bào có liên quan đến sự nối kết kích thích -tiết Còn prorenin bất hoạt được giải phóng một lượng lớn bằng quá trình không kiểm soát qua màng tế bào [45]

1.2.3.2 Các vếu tô kiểm soát giải phóng renin

Ba cơ chế chính kiểm soát giải phóng renin là: 1) Các tín hiệu từ nephron, 2) các tín hiệu từ thận và 3) các yếu tố tại chỗ Các tín hiệu từ nephron gồm giảm tải natriclorid tại macula densa và áp lực trong tiểu động mạch đến mà có thể

qua trung gian bởi cơ chế kéo căng tế bào Các dấu hiệu từ thận là sự ức chế ngược bởi AII, kích thích receptor P|-adrenergic tại tế bào cận cầu thận và các yếu tố hormon khác Các tác nhân tại chỗ gồm prostaglandin E| và I2, nitric oxyd, adenosin, dopamin và arginin vasopressin Trong

đó, ức chế ngược bởi AII là cơ chế nổi bật và quan trọng nhất kiểm soát giải phóng renin [25] [45]

Tín hiêu từ nephron Tín hiêu từ thân Các tác nhân tai chò

ị tải natrilorid ở macula densa (kt) Điều hoà ngược bởi AU (ưc) Các prostaglandin (kt)

ị áp lực ở các tiểu động mạch đếh Kích thích receptor (3! (kt) Nitric oxyd (ưc)

Các vếu tố hormon Adenosin (ưc)

kt: kích thích ưc: ức chế

Vasopressin (ưc) Peptìd bài natri tâm nhĩ (ưc) Receptor dopamin DA, (kt)

Cáckinin(kt)

Bảng 2.1 : Các cơ chế chính kiểm soát giải phóng renin [45]

1.2.4 Enzym chuyển đổi angiotensin (ACE)

Còn được gọi là kinase-II hay EC 3.4.15.1, ACE là một protease có hai nhóm kẽm, nên nó cũng là một metalloprotease Tuy nhiên, chỉ có một nguyên tử kẽm ở vị trí có ái lực gắn cao mới tác động được với

angiotensin II hay các chất ức chế ACE khác Nó tồn tại ở hai dạng: dạng

hoà tan và dạng gắn với màng tế bào Hầu hết ACE ở dạng gắn với màng

tế bào và có nhiều ở màng sinh chất của nhiều loại tế bào ACE gắn vào màng tế bào bằng cách lồng vào màng tế bào một vùng kỵ nước gồm 17 acid amin ở gần đầu carboxy tận cùng ACE được giải phóng bằng cách phân cắt protein gần đầu carboxy Trong lòng mạch, ACE được gắn với màng sinh chất của tế bào nội mô (hình 2.6) [41] [45]

2 5

ức chế 1 trong 2 vị trí Zn2+ hoạt động

Vị trí xúc tác tận cùng amino

Vị trí xúc tác tận cùng carboxy

Ngoài tế bào

Trong tế bào

C O O H

Hình 2.6 : Cấu trúc phân tử ACE và cơ chế phân tử chất ức chế ACE [41]

ACE không có tính đặc hiệu Nó không chỉ chuyển AI thành AII mà còn làm bất hoạt bradykinin, một chất làm tăng bài xuất Na+ và có tác dụng giãn mạch thành chất chuyển hóa không hoạt tính là bradykiniĩiị.7 Như vậy, ACE vừa có tác dụng tăng tạo thành AII, một chất co mạch mạnh, vừa thúc đẩy thoái hoá chất giãn mạch là bradykinin, kết quả là làm tăng co mạch, tăng huyết áp Các chất có tác dụng ức chế ACE do gắn vào vị trí Zn2+ hoạt động (catopril, enalapril, fosinapril ) sẽ ngăn cản tác dụng của ACE trẽn hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron, cụ thê là làm giảm tạo thành AII và ngăn cản giáng hoá bradykinin do đó có tác dụng hạ huyết áp và cải tạo chức năng mạch máu do làm tăng tính đàn hồi, giảm phì đại thành mạch [41] [45]

V Angiotensin II (Hoạt động)

Giải phồng NO Tổng hợp

_^rosm|landm^

V BradykininỊ.7

(Không hoạt động)

V Giãn mạch Bài tiết natri

Hình 2.7: Vai trò của enzym chuyển đổi angỉotensin (ACE) [45]

2 HÓA SINH VỂ c A L C I LIÊN Q UAN ĐẾN TÃNG HUYẾT ÁP

Calci cần thiết cho nhiều quá trình sinh học trong cơ thể, quan trọng nhất

là sự chuyển hoá calci tạo khung xương và răng, ion calci còn tham gia dẫn truyền thần kinh, tham gia vào quá trình đông máu và nhiều quá trình khác.[2] Đặc biệt, ion calci liên quan nhiều đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết

áp, xảy ra trên 1/3 số bệnh nhân cường tuyến cận giáp và tổn thương nhu mô thận do sỏi và calci hoá thận Tăng calci trong tế bào bạch cầu đã được thông

báo ở một số bệnh nhân tăng huyết áp trong một vài trường hợp, tăng huyết áp

biến mất khi hạ được nồng độ calci máu Tuy nhiên có một nghịch ỉý là sự tăng nồng độ calci huyết tương ở những bệnh nhân cường tuyến cận giáp làm tăng huyết áp, trong khi những nghiên cứu dịch tễ học lại cho thấy chế độ ăn nhiều calci làm giảm huyết áp Vấn đề càng phức tạp khi những thuốc chẹn kênh calci lại chính là các thuốc chống tăng huyết áp có hiệu quả Vì vậy, còn

cần có nhiều nghiên cứu để giải quyết các mâu thuẫn này và làm sáng tỏ vai trò của calci trong cơ chế tăng huyết áp

Calci là một trong những thành phần chủ yếu nhất của cơ thể, chỉ đứng sau c , o , H và N Người lớn bình thường có khoảng 1300g calci

(nam) hoặc lOOOg calci (nữ), trong đó 99% ở xương dưới dạng giống hydroxyapatit, số còn lại có mặt trong dịch ngoại bào và một số rất nhỏ trong tế bào Trong huyết tương, nồng độ calci vào khoảng 2,l-2,6mmol trong đó khoảng 45% gắn với protein huyết tương, chủ yếu là albumin

và khoảng 10% phức hợp với các chất đệm anionic ( citrat và photphat) Phần còn lại là calci ion hoá (Ca2+) [3] [40]

2.1Vai trò sinh lý của ion calci

Ca2+ rất cần thiết cho nhiều quá trình sinh học trong cơ thể Đặc biệt, ion calci đóng một vai trò độc nhất vô nhi trong các loại chức năng của tế bào, nhất là trong chức năng co bóp tim và cơ trơn [24] Cụ thể:

- Ion Ca2+ cần thiết cho kích thích và co bóp cơ tim cũng như cho sự dẫn truyền xung điện trên một số vùng của cơ tim đặc biệt qua nút nhĩ thất Sự khử cực của các sợi cơ tim mở các kênh Ca2+ điều chỉnh điện thế và gây một dòng Ca2+ chậm đi vào, trong thòi gian tác dụng của điện thế cao nguyên Dòng Ca2+ này cho phép thẩm thấu một lượng ion Ca2+ đủ để kích thích giải phóng thêm ion Ca2+ từ lưới cơ tương [3] [33]

- Trên hệ thần kinh cơ, ion Ca2+ đóng vai trò quan trọng trong kích thích và

co bóp cơ Sự kích thích và co bóp cơ xảy ra khi Ca2+ được giải phóng; khỏi lưới

cơ tương Ion Ca2+ giải phóng kích thích co cơ bởi ion Ca2+ gắn với troponin, làm mất sự ức chế troponin trên tương tác actin-myosin, tạo điều kiện cho actin tiếp xúc với myosin, khi đó phần đầu của sợi myosin móc vào sợi actin và uốn nguợc lại (hình 2.8) Sự cử động này làm cho màng cử động kéo theo sự cử động của các sợi actin khác làm co cơ Sự giãn cơ xảy ra khi Ca2+ trở lại lưới cơ tương, phục hồi sự ức chế của troponin [3] [12] [33]

2 8

Ion Ca2+ còn tham gia vào nhiều quá trình sinh học khác như kích thích neuron thần kinh, cần thiết cho sự tiết-bài tiết của các tuyên nội và ngoại tiết, giải phóng các chất dãn truyền thần kinh, duy trì sự nguyên vẹn của màng tế bào, tham gia vào quá trình đông máu và đặc biệt Ca2+ là chất truyền tin thứ hai cho nhiều hormon [40]

Hình 2.8: Tương tác giữa sợi actin và myosin [12]

2.2 lon calci (Ca2+) là một thông tin thứ hai

Vai trò của ion calci là một thông tin thứ hai nhưng nhìn chung nó không tác động độc lập mà cần có những yếu tố khác cộng dồng Một số thông tin thứ nhất kết hợp với receptor màng tế bào tác động qua trung gian thứ hai là calci hay IP3 như : a r adrenergic catecholamin, vasopressin, angiotensin II, acetylcholin, cholescystokinin(CCK),

Ion Ca2+ tác dụng như một thông tin thứ hai thật sự Nồng độ Ca2+ ở bào tương

rất thấp, vào khoảng 0,10 ịumol (thấp hơn gấp trên 10.000 lần so vói nồng độ Ca2+ ở ngoài tế bào) Nồng độ Ca2+ ở nội bào có thể tăng một cách nhanh chóng do:

- Mở đột ngột kênh Ca2+ ở màng tế bào, làm tăng nồng độ Ca2+ ở trong tế bào.

- Giải phóng Ca2+ từ lưới nội tiết nguyên sinh

Khi nồng độ Ca2+ nội bào tăng, Ca2+ kết hợp với một protein đặc hiệu với Ca2+

là calmodulin Liên kết Ca2+- Calmodulin làm thay đổi cấu dạng của nó và cho phép tương tác một cách hiệu quả với protein mà nó điều hòa Một trong những enzym được điều hòa bởi hệ thống này là proteinkinase c phụ thuộc

2 9

Ca27Calmodulin, có tác dụng phosphoryl hoá các gốc serin và threonin của protein đích Sự phosphoryl hóa tiếp theo các protein tế bào bởi proteinkinase c sẽ

gây đáp ứng của tế bào với các kích thích của hormon Cùng với IP3, DAG, Ca2+ được coi là chất truyền tin thứ hai của tế bào thường hay gặp ở những tế bào nhạy cảm với hormon và ở hệ thống tín hiệu thần kinh [11] [28]

2.3 Các kênh chuyên ion calci màng tê bào

lon Calci được bơm từ bên trong tế bào ra ngoài tế bào và cũng được bơm

từ bào tương vào mạng nội bào tương do tác dụng của một bơm tạo bậc thang ion Ca2+ gấp chừng 1000 lần Kênh calci cũng là kênh cổng điện thế, được kiểm soát bởi các thế điện xuyên màng và mở ra trong các đợt khử cực màng sợi cơ vân, khi mở kênh, cả ion Ca2+ lẫn một ít ion Na+ đều vào trong trục sợi,

do đó đôi khi người ta gọi là kênh calci-natri Kênh calci hoạt hoá chậm, lâu gấp 10 lần đến 20 lần kênh natri, nên người ta cũng gọi kênh calci là kênh chậm, kênh natri là kênh nhanh Kênh calci có nhiều ở cơ tim và cơ trơn là loại cơ co chậm và tương đối ít kênh natri Có hai dạng kênh calci được tìm thấv ở cơ: loại kênh calci phụ thuộc điện thê - VDCC (voltage dependent calcium chanel), tác dụng chậm, yêu cầu sự phân khử cực rộns Những kênh này gọi là kênh L (long lasting) Các kênh calci typ L thể hiện là các lỗ rộng cho nước lọt qua, đồng thời cho các ion calci di chuyển, có thể là theo một đường dây độc nhất Cấu trúc sơ cấp của chúng đã được sáng tỏ nhờ tạo ra đơn dòng ADN vòng Các kênh này hoàn toàn mang tính chọn lọc đối với các ion calci dưới các điều kiện sinh lý và hợp thành bởi nhiều đơn vị phụ Trong cơ tim, một dòng calci thứ hai được tác động bởi sự phân cực nhỏ và nhanh chóng, không tác động bởi sự phụ thuộc điện thế và được gọi là kênh T (transient) Các kênh calci còn được phân thành loại tác động điện thế cao hay thấp dựa trên cơ sở các bước khử cực yêu cầu tác động của chúng Như vậy, kênh L tác động điện thế cao (HVA) và thành kênh T tác động điện thế thấp (LVA) bởi sự khử cực nhỏ Trong não người ta còn tìm thấy một kênh calci

khác gọi là kênh N (neurol) là loại HVA, có vai trò trong giải phóng các chất dẫn

truyền thần kinh Ngoài kênh N, còn có kênh p liên quan đến dòng calci ở tế bào

Purkinje thuộc loại I IVA, kênh Q thuộc loại HVA và kênh R là hỗn hợp HVA và LVA, song vai trò của chúng chưa được hiểu đầy đủ [11] [54]

Kênh calci phụ thuộc điện thế được hợp thành bởi nhiều đơn vị phụ Đơn

vị phụ dị có trọng lượng phân tử 190 KDa, là đơn vị chủ yếu, cần thiết cho chức năng của kênh Nó được cấu tạo bởi bốn vùng có cấu trúc tương tự nhau, mỗi vùng gồm sáu đoạn xuyên qua màng tế bào hình xoắn ốc Đơn vị phụ ( l ị

tạo nên những lỗ chọn lọc với ion Ca2+ nhờ chứa các bộ phận nhạy cảm điện thế và các vị trí gắn với thuốc/chất độc Đơn vị phụ p nằm ở trong tế bào , gắn với (X,, Đơn vị phụ y là một glycoprotein chứa bốn đoạn xuyên qua màng tế bào Còn đơn vị phụ a2 nằm ở bên ngoài tế bào và nối với đơn vị phụ s nằm trên màng tế bào bởi một cầu nối disulĩid (hình 2.9) [54]

Có ba vị trí kết hợp vói nhau về mặt vật lý nhưng ở riêng rẽ trong các kênh calci gắn ba lớp đối kháng calci là phenylalkylamin (verapamil),

benzothiazepin (diltiazem) và dihydropyridin (niíedipin) Các chất này khi gắn vào các kênh calci ở tế bào cơ tim và cơ trơn sẽ làm phong toả các kênh này, không cho ion calci đi vào trong tế bào nên làm giảm sức co bóp của tim, giảm dẫn truyền, giảm nhịp tim và gây giãn mạch ngoại vi nên làm giảm huyết áp Tuy nhiên, mức độ tác dụng trên tim mạch của các thuốc không giống nhau Benzothiazepin và phenylalkylamin tác dụng ưu tiên trên tim còn dihydropyridin lại tác dụng ưu tiên trên mạch [4] [40]

Vị trí, chức năng của các kênh calci nhạy cảm điện thế được tóm tắt trong bảng 2.2

Bảng 2.2 : Các kênh caỉci nhạy cảm điện thế [40]

3 Vị trí và chức năng - Kích thích và co bóp

cơ tim và cơ trơn.

- Dẫn truvền xung điện

ở các nút xoang và nhĩ thất

- Các tế bào nội tiết:

giải phóng hormon -Tại các neuron: giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh

- Điều hoà nhip nút xoang

- Giải phóng hormon

ở các tế bào nội tiết

- Co các tiểu động mạch

- Chỉ có ở trên các neuron thần kinh trung ương, giao cảm và các cụm thần kinh ở cơ ruột: giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh

4 Chất chẹn kênh Niíedipin, diltiazem,

verapamil

Mibeíradil, ethosumid flunarizine

(0 -Contoxin

Ngoài ra, kênh calci còn có sự đóng mở do ligand, đó là sự đóng mở kênh

do protein của kênh gắn với một phân tử khác, phân tử gắn làm biến đổi hình dạng của protein kênh ở trạng thái mở kênh hay đóng kênh (hình 2.9) Một thí

dụ quan trọng là tác dụng của acetylcholin đối với kênh acetylcholin cổng

này rất quan trọng với việc truyền đạt tín hiệu từ một tế bào thần kinh này sang một tế bào thần kinh khác [11]

Hình 2.10: Cơ chế đóng mở kênh caỉci do liganđ [12]

Hệ thống thần kinh giao cảm đóng vai trò quan trọng trong bệnh cao huyết áp vô căn Người ta định lượng catecholamin huyết tương để đánh giá hoạt động của thẩn kinh giao cảm thì hầu hết trường hợp tăng huyết

áp có tăng nồng độ chất này, nhất là ở bệnh nhân trẻ tuổi [31]

Ở giai đoạn đầu quá trình tăng hoạt động thần kinh giao cảm chưa hằng định, gây tình trạng tăng huyết áp mức giới hạn hoặc giao động từng thời kỳ, từng thời gian nhất định, 1/3 số bệnh nhân này huyết áp trở

về trạng thái bình thường do cơ chế tự điều chỉnh, cân bằng hoạt động thần kinh giao cảm, 1/3 ở trạng thái tăng huyết áp tiềm tàng, khi có yếu

tố tác động sẽ xuất hiện ngay tăng huyết áp , 1/3 chuyển sang tăng huyết

tim sẽ gây ra phản ứng co thắt toàn bộ hệ thống động mạch ngoại vi và động mạch thận, làm tăng sức kháng ngoại vi để lại hậu quả cuối cùng là tăng huyết áp động mạch ổn định [18]

Đáp ứng với kích thích của hệ thần kinh giao cảm trên các tế bào đích được thực hiện thông qua một hệ thống các receptor đặc hiệu trên màng tế bào đó là hệ adrenergic

3.1 Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic

Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic (hay chính xác hơn là noradrenergic) thuộc phần giao cảm của hệ thần kinh thực vật là các catecholamin có nguồn gốc nội sinh: noradrenalin (NA), adrenalin (A) và dopamin Trong đó, NA là chất dẫn truyền thần kinh của các tận cùng thần kinh giao cảm hậu hạch có tác dụng tại chỗ, ngay bên cạnh nơi nó được phóng thích Adrenalin, hormon lưu hành của tủy thượng thận, ảnh hưởng lên các quá trình trên khắp cơ thể Còn dopamin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong các hạch đáy, hệ bản tính, vùng phát động hoá thụ thể, thuỳ trước tuyến yên và một hệ thống dopaminergic ngoại biên [23] [40]

3.1.1 Sinh tổng hợp các catecholamin

Catecholamin được tổng hợp từ acid amin phenylalanin tạo ra tyrosin, sau đó được hydroxyl hoá để cho ra dihydroxyphenylalanin (dopa), khử carboxyl để tạo thành dopamin và hydroxyl hoá ở vị trí p của nhánh bên để tạo ra NE Sự hydroxyl hóa tyrosin bị giới hạn về vận tốc và được điều hoà để sự tổng hợp dopa đi liền với sự phóng thích NE

Sự điều hòa này được thực hiện bằng những thay đổi trong cả hoạt động

và lượng tyrosin hydroxylase Trong tủy thượng thận, NE được N- methyl hóa thành epinephrin bởi enzym phenylethanolamin-N- methyltransíerase (PMNT) [23] [28]