Nghiên cứu bào chế viên gentamicin sulfat giải phóng kéo dài

Để tăng hiệu quả điều trị, gentamicin còn được bào chế dưới dạng viên giải phóng kéo dài, và dạng thuốc này cũng đã được đưa vào chuyên luận chính thức trong dược điển Trung Quốc.. Để gó

p ™ a = — 1 m

B ộ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN TOÀN

NGHIÊN cúu BÀO CHẾ VIÊN GENTAMICIN SULFAT

GIẢI PHÚNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c s ĩ KHOÁ 2002-2007) _

✓ Ị *" ^ ‘ ^ •

Ị ị h \C Cỳ

ỉ* 'n!ư~ \ Ịf4s :

\> KL

Người hướng dẫn : THS LÊ THỊ THU HÒA

Nơi thực hiện : BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP Dược

M ồ i e á m tín

Qívuổa tiên , e tti rỉtiit d à n h tị i exíitL ổit sủ it sẨe tồ i ỉhầiẬ, QlíỊẮiụễti Qĩíuuih 5KỞ/' o à

eề Mè &hi Qfhu 'Jơúà.f lù những, Ệtạưềi đã tậu tình chi hủ&, ạiú ft đ õ etti tmnụ suất thịi íịiatt họa tậfL r ị thiửí kiên đề tài ễiàụ.

£>tn eủni£ xìềt ehAễt thành eảm ổềt suU qiúfL đ& eủcL eúa thầụ, eồ ó eúa hụ, thuảt

m en tr&ễtíẬ, tw ễnồii, e ỉia ếe hê ễnên k h ĩ a r ị Ịiiiị tity JHÍP trưịễiỊi (Đ ại Uũit n^ưỢíi

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về thuốc tác dụng kéo dài 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 ư u nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i2

1.1.3 Các yếu tố liên quan đến tác dụng kéo dài 3

1.1.4 Các hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 5

1.2 Thử nghiệm tương tác giữa tá dược với dược chất 9

1.2.1 Cơ chế tương tác và quy trình thử tương tác dược chất với tá dược 9

1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả năng tương tác của dược chất và tá dược 10 1.3 Đại cương về Gentamicin sulfat 12

1.3.1 Nguồn gốc và cấu trúc hoá học 12

1.3.2 Đặc điểm vật lý và hoá học 13

1.3.3 Đặc điểm dược động học 13

1.3.4 Tác dụng dược lý và cơ ch ế 14

1.3.5 Chỉ định, liều dùng, cách dùng 14

1.3.6 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 15

1.3.7 Tương tác, tương k ỵ 15

1.3.8 Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của gentamicin 16

PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17

2.1 Nguyên liệu, phương tiện, nội dung và phương pháp nghiên cứu 18

2.1.1 Nguyên liệu 18

2.1.4 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 24

2.2.1 Khảo sát sự tương tác giữa dược chất và tá dược 24

2.2.2 Xây dựng công thức bào chế cho viên nén gentamicin sulíat giải phóng kéo dài 26

2.2.3 Khảo sát độ ổn định của viên gentamicin sulíat giải phóng kéo dài 38

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40

1 Kết luận 40

2 Đề xuất 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVNIII Dược điển Việt Nam III

MCC Microcrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể)

ĐẶT VÂN ĐỂ

Để nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của thuốc các nhà bào chế

đã tập trung phát triển nhiều dạng bào chế mới từ các dạng bào chế đã biết Thuốc tác dụng kéo dài với những ưu điểm như nâng cao sinh khả dụng, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc đã được nghiên cứu và phát triển từ một vài thập kỉ trước Đây được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ hai sau các dạng thuốc quy ước và hiện đang là dạng thuốc có rất nhiều triển vọng

Gentamicin sulfat là một kháng sinh chống nhiễm khuẩn khá phổ biến, được biết tới qua các dạng bào chế như: thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem, dung dịch nhỏ mắt Trên thế giới, các dạng thuốc hiện đại của gentamicin đã được nghiên cứu và bào chế khá đa dạng (như dạng tác dụng kéo dài, dạng vi cầu )- Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam, vẫn chưa có các chế phẩm bào chế tác dụng kéo dài chứa Gentamicin sulfat Do tính chất không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên gentamicin được sử dụng theo đường uống để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, chống nhiễm khuẩn trước và sau khi phẫu thuật đường tiêu hoá Để tăng hiệu quả điều trị, gentamicin còn được bào chế dưới dạng viên giải phóng kéo dài, và dạng thuốc này cũng đã được đưa vào chuyên luận chính thức trong dược điển Trung Quốc

Để góp phần phát triển một dạng thuốc chống nhiễm khuẩn đường tiêu

hoá tốt, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “nghiên cứu bào chế viên Gentamicin sulfat giải phóng kéo dài” hướng tới các mục tiêu sau:

• Lựa chọn tá dược thích hợp cho viên Gentamicin sulíat giải phóng kéo dài hệ cốt

• Xây dựng công thức bào chế thích hợp cho viên nén Gentamincin sulíat giải phóng kéo dài

• Đánh giá các mẫu viên bào chế được

Theo các tài liệu chính thống, có thể chia thành các loại sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài: Chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng có kiểm soát: kiểm soát hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng theo chương trình: tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại: là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định

- Thuốc giải phóng tại đích: giải phóng dược chất tại nơi điều trị, tiết kiệm dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị

1.1.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

a ưu điểm

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc, do đó giảm được tác dụng không mong

- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh, nâng cao hiệu quả điều trị

- Nâng cao hiệu quả điều trị do hấp thu đều đặn và triệt để hơn, phát huy tối

đa tác dụng của thuốc

- Giảm bớt chi phí cho đợt điều trị do giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị

b Nhược điểm

- Không thể thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc, tác

dụng không mong muốn

- Số lượng dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài không nhiều

- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, khá phức tạp

1.1.3 Các yếu tố liên quan tói tác dụng kéo dài

1.1.3.1 Các yếu tố lý- hoá của dược chất

a Độ tan

Độ tan ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình hấp thu dược chất và cấu tạo của dạng thuốc

Các dược chất có độ tan quá nhỏ, không cần chế dưới dạng kéo dài do tốc

độ hoà tan hạn chế tốc độ hấp thu

Các dược chất quá dễ tan trong nước, hấp thu nhanh do đó dễ gây vượt quá nồng độ giới hạn Do đó cần có biện pháp hạn chế tốc độ hoà tan

Vì vậy, với những dược chất có độ tan > 0,1 mg/ml thường được chế dưới dạng thuốc kéo dài

b Hệ số phân bố dầu/nước (HSPB D/N)

HSPB D/N = c y CN

CD, CN là nồng độ dược chất trong pha dầu và pha nước

Các dược chất có HSPB D/N khoảng 1000 thì dễ khuy ếch tán qua màng sinh học Nếu quá cao sẽ gây hiện tượng tích luỹ, nếu quá thấp thì không qua được màng lipid Do đó đều không thích hợp cho dạng thuốc TDKD

c Độ ổn định

Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế

sự giảm tác dụng trong đường tiêu hoá Tuy nhiên với dược chất không bền trong pH dịch ruột thì dạng kéo dài cũng không mang lại nhiều lợi ích

d Liên kết protein

Những dược chất có mức độ liên kết với protein cao thường đựơc giữ lại lâu trong hệ mạch và giải phóng từ từ phát huy tác dụng Do đó không cần bào chế dạng kéo dài

1.1.32 Các yếu tố sinh học

a Hấp thu

Với thuốc TDKD hằng số tốc độ giải phóng phải nhỏ hơn rất nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu Các dược chất hấp thu chậm không nên chế dưới dạng TDKD

b Phân bố

Thể tích phân bố là một trong những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế liều cho dạng thuốc kéo dài, điều chỉnh liều khi dùng thuốc

c Chuyển hoá

Cần chú ý tới một số dược chất bị chuyển hoá bởi hệ enzym ở thành ruột, hoặc bị chuyển hoá qua gan lần đầu Khi chế dưới dạng thuốc kéo dài, sinh khả dụng của các thuốc này bị giảm nhiều do dược chất được giải phóng

từ từ Để tránh hiện tượng này, tốt nhất nên chế dưới dạng tiền thuốc

d Thải trừ và thời gian bán thải

Thời gian bán thải là thông số đặc trưng cho tốc độ thải trừ của thuốc khỏi cơ thể Với những thuốc có t1/2 ngắn, muốn duy trì nồng độ trong máu thì phải dùng nhiều liều liên tục, do đó nên chế dạng TDKD Nếu t1/2 < 2 giờ, liều dùng sẽ quá lớn, tốc độ giải phóng phải nhanh, khó áp dụng trong thực tế

dưới dạng TDKD Những dược chất có t1/2 từ 4 - 6 giờ là thích hợp nhất để chế dưới dạng TDKD.

1.1.4 Các hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá

a Hệ TDKD dạng cốt:

Về cơ bản, hệ cốt TDKD là dạng thuốc sử dụng kỹ thuật bào chế đơn giản như tạo hạt, dập thẳng có thể áp dụng cho các chất có phân tử lượng lớn Tuy nhiên dạng thuốc này khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc

0 Sau đây là một số hệ cốt TDKD:

* Hệ cốt khuếch tán:

- Nguyên tắc: Phân tán dược chất vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá Dược chất giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá

Hình 1: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán

- Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước n h ư : ethyl cellulose, polyme methyl methacrylat, polyvinylclorid, và một số tá dược vô

cơ như dicalci phosphat, calci sulíat

- Phương pháp bào chế : xát hạt ướt, dập thẳng

- Động học quá trình giải phóng thuốc:

Cốt thấm môi trường -^ hoà tan DC ở bề mặt -► môi trườngthấm sâu qua hệ vi mao quản -► dung dịch DC khuếch tán khỏi cốt -►cốt giải phóng hết và đào thải ra ngoài

Lượng DC giải phóng trên một đơn vị diện tích cốt (hình trụ) theo Higuchi được mô tả theo phương trình:

Q = [D,Cs(2 W -C s)t]l/2

Q : lượng thuốc giải phóng tại thời điểm t trên một đơn vị diện tích.

Dt : hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt

Cs: lượng thuốc trong một đơn vị thể tích của cốt

w : nồng độ bão hoà của dược chất

Các giá trị Dt, c s, w không thay đổi nên phương trình trên có thể viết gọn là :

Q = k.t1/2 Như vậy sự giải phóng DC không hằng định

- Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng DC :

*Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

- Nguyên tắc: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được ăn mòn

từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất Các điều kiện ngoại môi như pH, hệ Enzym đường tiêu hoá có ảnh hưởng khá nhiều tới dạng cốt này Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt hoà tan và ăn mòn như: theophyllin, quinin sulíat

DC phân tán trong Cốt polyme

t=0

- Động học giải phóng: Trong đường tiêu hoá, polyme thấm nước trương

nở tạo thành hàng rào kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Sự giải phóng dược chất phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel và bản chất của polyme Sự khuếch tán được mô tả theo phương trình Noyes- Whitney:

C: Nồng độ DC trong môi trường hoà tan

Như vậy sự giải phóng DC không tuân theo động học bậc 0

♦♦♦ Cốt ăn mòn:

- Nguyên liệu tạo cốt: là các tá dược sơ nước, chủ yếu là các sáp và tádược béo (alcol béo, acid béo ), các polyme ăn mòn theo pH ( Eudragit,CAP )•

- Phương pháp bào chế: Cốt được bào chế bằng cách phối hợp dược chất với tá dược đã đun chảy, xát hạt rồi dập viên Hoặc tạo hạt bằng phương pháp phun đông tụ

- Động học giải phóng: Sau khi uống, cốt sẽ bị thuỷ phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hoá Qúa trình giải phóng DC cũng tỷ lệ thuận với t1/2, do đó không tuân theo động học bậc 0

b Hệ TDKD dạng màng bao

* Hệ màng bao khuếch tán

- Nguyên tắc: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, màng này kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào bản chất dược chất và bản chất của màng

- Nguyên liệu tạo màng: polyme (ethyl cellulose, Eudragit, polyvinyl acetat ), chất hoá dẻo (PEG6000, dibutyl phtalat, diethyl phtalat ), tá dược độn, chống dính, chất màu, chất tăng độ ổn định, chất tạo kênh khuếch tán

- Phương pháp bào chế: có thể bao từ các tiểu phân, hạt, pellet, viên nén Sử dụng kỹ thuật bao phim hoặc kỹ thụât vi nang hoá

* Hệ màng bao hoà tan

- Nguyên tắc: Dược chất được bao bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc

Do đó, độ dầy màng bao là yếu tố quyết định tốc độ giải phóng dược chất Ngoài ra tốc độ giải phóng còn phụ thuộc vào bản chất nguyên liệu bao và các chất cho thêm vào màng, đồng thời còn phụ thuộc vào phương pháp bao, khả năng khuyếch tán của dược chất

- Nguyên liệu: là các polyme thân nước HPMC, CMC, NaCMC, gôm

- Phương pháp bào chế: tương tự như hệ màng bao khuyếch tán

- Một số dược chất đã được chế dưới dạng này như: Indomethacin, clopromazin hydroclorid

c Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion

- Nguyên tắc: dược chất ion hoá được gắn với nhựa trao đổị Dược chất giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóạ

Nhựă+)-Thuốc( ) + X' Nhựă+)- X' + Thuốc(') Hoặc

Nhựắ)-Thuốc(+) + x + Nhựă-}- X + + Thuốc0

- ư u điểm của dạng thuốc này là: tăng độ ổn định của các dược chất dễ bị thuỷ phân hoặc phân huỷ bởi enzym, che dấu mùi vị khó chịu của thuốc.

- Sự giải phóng thuốc phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như: nồng độ ion, pH, nồng độ chất điện giải

- Một số dược chất đã được chế dưới dạng này: amphetamin, ephedrin

d Hệ giải phổng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

- Nguyên tắc: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất

Sau khi uống, nước đi qua màng hoà tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất bên ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng

ra môi trường bên ngoài

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào các yếu tố như:

+ Lưu lượng nước qua màng

+ Độ tan của dược chất

+ Kích thước miệng giải phóng

-Ư u điểm của dạng thuốc: dễ đạt được tốc độ giải phóng hằng định, sự giải phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi và có thể áp dụng cho các dược chất dùng liều lớn

1.2 Thử nghiệm tương tác giữa tá dược vói dược chất [3], [13]

1.2.1 Cơ chế tương tác và quy trình thử tương tác dược chất vói tá dược

Sự tương tác giữa dược chất và tá dược cũng có thể xảy ra tương tự sự tương tác giữa các tá dược Sự tương tác này có thể xẩy ra theo nhiều cách khác nhau Kết quả là làm giảm hoạt lực, độ ổn định, giảm tác dụng điều trị của thuốc

Vì vậy, đối với một chế phẩm bào chế, để tránh những tương tác có thể xảy ra giữa DC và tá dược điều cần thiết là phải tiến hành nghiên cứu sự tương tác giữa DC và tá dược

* Cơ chế tương tác có thể xảy ra theo một số cách như sau:

- Phân hủy qua trung tâm pha khí

- Phân huỷ từ bề mặt, lan dần vào trung tâm

- Phân huỷ tức thì bởi hơi ẩm trên bề mặt hoặc bởi lớp màng ơtecti

- Oxy hoá

- Quang hoá

* Tiến hành thử nghiệm khả năng tương tác DC và tá dược theo quy trình như sau:

- Bước 1: Cân DC và tá dược cần thử (tỷ lệ DC và tá dược sao cho gần bằng tỷ

lệ trong công thức), trộn đều, đóng vào ống nghiệm thuỷ tinh trung tính, đậy kín, hàn miệng ống bằng paraíin

- Bước 2: Bảo quản trong điều kiện cao hơn về nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm

- Bước 3: Sau khi đủ thời gian thử nghiệm yêu cầu, các mẫu nghiên cứu được đem ra phân tích, đánh giá kết quả theo nhiều phương pháp

1.2.2 Các phương pháp đánh giá tương tác của dược chất và tá dược

- Có mùi hợăc sinh khí

1.2.2.2 Phương pháp phân tích nhiệt

Trong phương pháp này, những chất đa hình được nhận dạng thông qua các đặc tính nhiệt độ của chúng Sự thay đổi năng lượng của các chất khi phải chịu sự biến đổi do đốt nóng được ghi lại bằng một giản đồ nhiệt Giản đồ nhiệt bao gồm nhiều đặc tính của píc Đỉnh píc hướng xuống phía dưới thể hiện sự thu nhiệt như hóa lỏng, thăng hoa Các dạng thù hình khác nhau của một chất sẽ thể hiện ra bằng các giản đồ nhiệt khác nhau

Một phương pháp tương đối đơn giản để nghiên cứu sự tương tác có thể xẩy ra giữa DC và tá dược có thể được tiến hành sử dụng phép phân tích sự chênh lệch nhiệt lượng Các mẫu: chỉ có DC, chỉ có tá dược và hỗn hợp DC -

tá dược được phân tích hình ảnh riêng biệt ở một tỷ lệ chuẩn trên một phạm vi nhiệt độ bao hàm tất cả những nét đặc trưng về nhiệt độ của DC và tá dược Mỗi hỗn hợp chứa 50% DC và tá dược, tách rời hoặc lần lượt theo thứ tự đến nồng độ cao nhất để có thể xẩy ra sự tương tác Sự tương tác được suy luận từ

những sự thay đổi ở những điểm nhiệt độ đặc trưng, như sự thay đổi diện tích

píc hoặc sự xuất hiện píc mới trong giản đồ nhiệt của hỗn hợp

Ưu điểm của phép phân tích sự chênh lệch nhiệt lượng là tốc độ xác định của nó

Nhược điểm là không áp dụng được nếu chất thử biểu hiện những đặc tính khiến việc phân tích, xử lý số liệu trở nên khó khăn như hình thành hỗn hợp

ơtecti, trùng lặp điểm chảy, có sự phân huỷ một trong những thành phần ở

nhiệt độ chảy của chất khác Do đó, với những trường hợp này, chỉ một mình phép thử này sẽ không đủ khả năng tin cậy để xác định sự tương tác

Dung dịch DC, tá dược, hỗn hợp DC - tá dược được pha chế và chấm lên trên

cùng một đường thẳng ở cuối bản sắc ký Khi dung môi di chuyển lên phía

trên sẽ kéo theo các chất, những chất có ái lực lớn hơn với pha tĩnh sẽ di chuyển chậm hơn, và được nhận dạng thông qua giá trị Rf Nếu không có sự tương tác giữa DC và tá dược, hỗn hợp DC - tá dược sẽ có hai điểm có giá trị

Rf đồng nhất với các điểm của các mẫu chỉ có DC hay tá dược Ngược lại, nếu

có tương tác sẽ cho các vết mói trên sắc đồ với Rf không đồng nhất.

* Sắc ký lỏng:

Các chất được nhận dạng thông qua thời gian tách khỏi cột Dung dịch của

DC, tá dược, hỗn hợp DC - tá dược được pha chế và tiêm vào cột Các chất sẽ tách khỏi cột với tốc độ khác nhau, phụ thuộc vào ái lực của chúng đối với cột sắc ký Nồng độ các chất tách khỏi cột được phát hiện và vẽ đồ thị để được một sắc đồ theo thời gian Nếu có sự tương tác giữa DC và tá dược, phức hợp tạo thành sẽ biểu thị ra thời gian tách khác với thời gian tách của các mẫu chỉ

có DC hay tá dược

1.3 Đại cương về Gentamicin suỉíat

1.3.1 Nguồn gốc và cấu trúc hoá học [1], [6], [11], [21]

a Cấu trúc hoá học

HHMe

b Nguồn gốc

Gentamicin sulíat là hỗn hợp các muối sulíat của các chất kháng khuẩn

có cấu trúc tương tự nhau được điều chế từ Micromonospora puepurea Họat lực không được dưới 590IU/1 mg (tính theo chế phẩm khan)

1.3.2 Đặc điểm vật lý và hoá học [1], [6], [11], [12], [21]

- Tính chất: Gentamicin sulfat là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng

- Độ tan: gentamicin sulíat tan rất tốt trong nước, tan trong polyethylen glycol, formamid Thực tế không tan trong ethanol, cloroíom, ether, aceton, benzen

- Nhiệt độ nóng chảy của Gentamicin = 102 - 108°c, nhiệt độ nóng chảy của

Gentamicin sulíat = 218 - 237°c

- Dung dịch 4% (w/v) gentamicin sulfat có pH = 3,5-5,5

- Góc quay cực riêng (dung dịch 10%): +107° -ỉ- +121°

- Hoá tính: Gentamicin có tính base do có nhiều nhóm amin bậc I và II, tạomuối dễ tan với acid, bền trong pH acid, thân nước do các đường

1.3.3.3 Chuyển hoá và thải trừ

Nửa đời huyết tương của gentamicin từ 2 đến 3 giờ, nhưng có thể kéo dài ở trẻ sơ sinh và người bị suy thận

Gentamicin không bị chuyển hoá trong cơ thể nên được thải trừ (gần như

không đổi) ra nước tiểu qua lọc ở cầu thận: có 65% lượng thuốc tiêm được thải

trừ qua nước tiểu trong 6 giờ đầu và 80% liều dùng được bài xuất ra nước tiểu

trong 24 giờ Tuy nhiên, gentamicin tích luỹ ở mô, đặc biệt là mô thận nên ở

những bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần phải hiệu chỉnh liều

1.3.4 Tác dụng dược lý và cơ chế

1.3.4.1 Cơ chế tác dụng

Gentamicin sulfat là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn do gắn vào tiểu phân 30S của ribosom làm ức chế quá trình sinh tổng hợp protein của vi khuẩn [2], [9]

1.3.42 Phổ tác dụng

Phổ diệt khuẩn bao gồm các vi khuẩn hiếu khí Gram âm và các tụ cầu khuẩn, kể cả chủng sinh penicillinase và kháng methicillin Gentamicin ít có tác dụng với các khuẩn lậu cầu, liên cầu, phế cầu, não mô cầu, Citrobacter, Providencia, Enterococci Các khuẩn kị khí bắt buộc như Bacteroides, Clostridia đều kháng gentamicin

Ở Việt Nam hiện nay, một số chủng: E aerogens, Klebsiella pneumonia, trực khuẩn mủ xanh đều đã kháng gentamicin

Tuy nhiên gentamicin vẫn còn tác dụng với H influenzea, Shigella ílexneri, tụ cầu vàng, s epidermidis, và đặc biệt Staphylococcus saprophyticus, Salmonella typhi và E coli [2], [6], [8]

nhiễm khuẩn xương khớp, tiết niệu, phòng nhiễm khuẩn khi m ổ [2].

1.3.5.2 Liều dùng và cách dùng [2]

- Thường dùng đường tiêm bắp, không dùng đường tiêm dưới da do nguy cơ gây hoại tử da Nếu không tiêm bắp được thì tiêm tĩnh mạch không liên tục

- Liều dùng:

Đối với dạng thuốc tiêm:

* Bệnh nhân có chức năng thận bình thường:

Người lớn: 3 mg/kg/ngày chia 2 - 3 lần tiêm bắp

Trẻ em: 3 mg/kg/ngày chia 3 lần (1 mg/kg, 8 giờ một lần)

* Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

Cần điều chỉnh liều, theo dõi chức năng thận, chức năng tiền đình và ốc tai, kiểm tra nồng độ trong huyết thanh nếu có điều kiện

1.3.6 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định

13.6.1 Tác dụng không mong muốn [2], [5]

- Thường gặp: nhiễm độc tai không hồi phục, ảnh hưởng cả đến ốc tai (điếc)

- Khi dùng gentamicin cùng với các thuốc gây độc cho thận bao gồm các

aminoglycosid khác, vancomycin và một số thuốc họ cephalosporin, hoặc với một số thuốc tương đối độc với cơ quan thính giác như acid methacrylic và có thể íurosemid sẽ làm tăng nguy cơ gây độc [2], [8], [18]

- Khi phối hợp với các thuốc giảm đau, chống viêm phi steroid sẽ làm tăng tác dụng của Gentamicin [18]

- Với miconazol, sucralfat khi phối hợp sẽ làm giảm tác dụng của gentamicin [18].

1.3.7.2 Tương kỵ

- Aminosid nói chung và gentamicin nói riêng bị bất hoạt invitro bởi các penicillin và cephalosporin do phản ứng với vòng p-lactam [2]

- Gentamicin tươmg kỵ với furosemid, heparin, natri bicarbonat [2]

1.3.8 Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của gentamicin

13.8.1 Các dạng bào chế thường gặp

- Dung dịch thuốc tiêm: 2 mg/ml, 10 mg/ml, 40 mg/ml, 80 mg/2 ml, 160 mg/2 m l

- Dung dịch thuốc nhỏ mắt, thuốc mỡ tra mắt: 0,3%

- Dạng thuốc dùng ngoài: kem, mỡ

1.3.8.2 Các dạng bào chế mới

* Để khắc phục nhược điểm không hấp thu qua đường tiêu hoá, hiệnnay đã có nhiều công trình nghiên cứu về các dạng bào chế khác của gentamicin như: thuốc đặt, cấy dưới da, cấy trong mắt, trong xương

+ Vi cầu gồm Cephazolin và gentamicin phân bố trong cốt polyme poly(lactid) (PLA)/ poly(D, L-lactid-co-glycolid) (PLGA), chỉ định trong điều trị viêm tuỷ xương và nhiễm khuẩn vùng ngực, bụng, xương chậu [15]

+ Hệ giải phóng poly (oleic/linoleic acid dimer : sebacic acid)- gentamicin được sử dụng để điều trị viêm tuỷ xương mạn tính [24]

+ Hệ giải phóng gồm gentamicin sulfat, natri fusidat, diethanolamin fusidat trong cốt xi măng bó xương [20]

+ Hệ điều trị viêm tuỷ xương mạn tính sử dụng gentamicin và hợp chất phục hồi cấu trúc xương [22]

+ Dạng viên cấy vào xương gồm gentamicin, calci phosphat, polyme PLA được bào chế bằng phương pháp tạo hạt, dập thẳng [19]

* Dựa vào đặc tính không hấp thu qua đường tiêu hoá, gentamicin được

bào chế ở dạng uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, chống nhiễm

+ Viên nén gentamicin sulíat [12].

+ Viên nang gentamicin sulfat [12]

+ Hệ nổi kéo dài chứa gentamicin sử dụng tá dược là nhựa acrylat [23]

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 1 : Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

4 Cellulose vi tinh thể (MCC) Đài Loan BP2005

13 Dung dịch acid phosphoric Trung Quốc DĐVNIII

15 Dung dịch acid acetic băng Việt Nam DĐVNIII

16 Dung dịch acetyl aceton Trung Quốc DĐVNIII

19 Dung dịch amoniac 13.5M Trung Quốc DĐVNIII

2.1.2 Phương tiện thực nghiệm

- Máy dập viên Pye Unicam

- Máy xác định độ hoà tan ERWEKA

- Máy quang phổ UV-VIS HeẰios (Mỹ)

- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức)

- Máy đo pH

- Cân phân tích, cân kỹ thuật

- Các máy móc và thiết bị khác

2.1.3 Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu sự tương hợp (hoặc tương kỵ) giữa DC và tá dược, từ đó lựa chọn

tá dược thích hợp cho công thức bào chế viên gentamicin sulíat TDKD

- Nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố tới độ ổn định của cốt và sự giải phóng của DC khỏi cốt:

+ Tỷ lệ tá dược - dược chất

+ Phương pháp bào chế: dập thẳng, xát hạt ướt

- Nghiên cứu định lượng gentamicin sulíat trong chế phẩm bằng phương pháp

đo quang

2.1.4 Phương pháp nghiên cứu

2.1.4.1 Phương pháp khảo sát sự tương hợp (tương kỵ) giữa dược chất và tá dược

Quy trình thử gồm các bước như sau:

- Bước 1: Cân đồng lượng DC và tá dược, trộn đều, cho vào ống nghiệm, nút kín

- Bước 2: Bảo quản các mẫu trong điều kiện nhiệt độ 35°c, thời gian 5 tuần

- Bước 3: Phân tích, đánh giá kết quả

Để đánh giá kết quả, chúng tôi đánh giá bằng cảm quan và sử dụngphương pháp sắc ký lớp mỏng [1], [11]

Phương pháp sắc ký lớp mỏng như sau: