Tổng quan về hóa sinh bệnh tuyến giáp và thuốc điều trị

Cấu tạo của tuyến giáp ngườiSơ đồ quá trĩnh sinh tổng hợp hormon giáp Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giápQúa trình iod hoá tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các ITRNT

- a 1 1 m

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ H O A

TỔNG QUAN VỂ HOÁ SINH BỆNH TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC ĐIỂU TRỊ

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002 - 2007)

Người hướng dẫn : GS TS Nguyễn Xuân Thắng

Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện : 02/2007 - 05/2007

-HÀ NỘI, THÁNG 5-2007

Lòi cảm ơn

Để có kết quả như ngày hôm nay, tôi xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Xuân Thắng — người thầy kỉnh yêu đã tận tình dìu dắt và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.

Xin cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa sình đã nhiệt tình truyền thụ cho tôi mhững kiến thức hóa sình và những lời khuyên vô cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này.

Xin cảm ơn Trường Đai học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này Cuối cùng , tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè thân yêu vì đã luôn là chỗ dựa tỉnh thần, là nguồn động viên to lớn đỗi với tôi trong cuộc sống.

Hà nội 15/05/20006 Sinh viên:Nguyễn Thị Hoa

MỤC LỤC

Trang

1.2 Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI) 3

1.4.Các biến chứng của bệnh tuyến giáp 6

2.1.1 Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp 9

• Gắn iod phân tử vào thyroglobulin và tạo các hormon giáp 11

• Thủy phân thyroglobulin và giải phóng hormon giáp 13

2.1.2 Các chất tham gia vào quá trình vận chuyển hormon giáp 15

2.1.5 Các enzym tham gia vào quá trình sinh tổng hợp 21 hormon giáp

2.1.6 Cơ chế điều hòa của hormon giáp 23

2.1.7 Tác dụng sinh học của hormon giáp 28

• Tác dụng trên sự tăng trưởng và phát triển 28

• Tác dung trên sự tiêu thụ oxy, chuyển hóa cơ bản, sinh nhiệt 29

• Tác dụng trên hệ tiêu hóa 31

2.2.1 Rối loạn hormon giáp và các bệnh tuyến giáp 33

• Các rối loạn trong sinh tổng họp, bài xuất, chuyển hoá 33hormon giáp

2.2.3 Các yếu tố khác trong bệnh sinh bệnh tuyến giáp 38

*

• Stress, thuốc lá, giới tính và bệnh tuyến giáp 38

2.2.4 Cơ sở tự miễn của bệnh tuyến giáp 39

• Các yếu tố thể dịch (các kháng thể chống các kháng nguyên 39 tuyến g iá p )

• Sự thâm nhiễm các tế bào vào tuyến giáp bị bệnh tự miễn 44

(các yêú tố trung gian tế bào)

3.1 Cơ sở hóa sinh của việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh • • o ơ • • 46 tuyến giáp

• Điều trị suy giáp bằng các món ăn Trung Hoa 49

• Điều trị cường giáp bằng các món ăn Trung Hoa 59

5.1 Hoá sinh phân tử bệnh học tuyến giáp 66

5.1.2 Cơ chế tác dụng của các hormon giáp 67 5.1.3 Cơ chế điều hoà hoạt động tuyến giáp 67

5.2 Thuốc điều tri 69 5.2.1 Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc 69 5.2.2 Hiệu lực tác dụng và tác dụng không mong muốn 70 5.2.3 Phương hướng phát triển thuốc mói 72

FRLT5 Dòng tế bào thường trực của tuyến giáp người/chuột nuôi

trong môi trường có 6 hormon : corticoid, somatostatin, insulin, trasferin, glycerin-L-hisstidyl-L-lysin và TSH

FSH, LH Yếu tố giải phóng kích sinh dục tố

LATS Chất kích thích tác dụng kéo dài

PIP2 Phosphatidylinositol 4,5 biphosphate

RLTI Rối loạn do thiếu iod

rT3 T3 đảo ngược

T3 T riiodotthy roxin

T4 Tetraiodothyroxin

TGI Kháng thể kích thích sinh trưởng tuyến giáp

TR Thyroid receptor (thụ thể hormon giáp)

TSH Hormon phóng thích hormon giáp

Cấu tạo của tuyến giáp người

Sơ đồ quá trĩnh sinh tổng hợp hormon giáp

Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giápQúa trình iod hoá tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các ITRN(T3, t4)

Sơ đồ quá trình thuỷ phân các Tg và giải phóng các hormon giáp

Sơ đồ chung về hoạt động chuyển hoá của các tế bào nang tuyến giáp

Những con đường thoái hoá của hormon giápCấu trúc receptor của hormon giáp

Cơ chế tác dụng của receptor hormon giáp

Sơ đồ đon giản hệ thống điều hoà ngược âm tính bài tiết hormon giáp

Sơ đồ cấu trúc hoá học của các TKGTH

Các kháng thể chống kháng nguyên tuyến giáp và các phương pháp phát hiện

Sự thay đổi của một số chỉ số hoá sinh cơ bản trong các bệnh tuyến giáp

Mặt khác, thiếu iod cũng là một vấn đề vô cùng quan trọng trong bệnh tuyến giáp Thiếu iod gây ra những biến chứng nặng nề, trong đó chứng đần độn là một điển hình mà hiện nay y học vẫn chưa thể chữa khỏi Chính vì vậy cần phải có chiến lược dự phòng các rối loạn do thiếu iod lâu dài và toàn diện.

Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, ngày nay có rất nhiều phương tiện trị liệu các bệnh tuyến giáp, để đạt kết quả điều trị cao người ta thường kết hợp các phương tiện trị liệu với nhau Có rất nhiều thuốc bệnh tuyến giáp đã và đang được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả điều trị tốt và tương đối an toàn, trong đó hormon giáp, thuốc kháng giáp trạng, các hợp chất chứa iod là các nhóm thuốc chính Bên cạnh đó điều trị ngoại khoa cũng cho các kết quả tốt, xạ trị cũng được chỉ định điều trị tuy nhiên có phần hạn chế hơn do có nguy cơ cao hơn Mặt khác một số bài thuốc đông y và dược liệu, phương pháp châm cứu cũng có tác dụng chữa một số bệnh tuyến giáp rất tốt

Nhưng dù có là các thuốc có nguồn gốc tự nhiên hay tổng họp hóa học thì tác dụng chữa bệnh của các thuốc này đều dựa trên cơ sở là tác động vào một trong các khâu của quá trình sinh tổng họp, vận chuyển và thoái biến của hormon giáp Chính

vì vậy mà những hiểu biết về hóa sinh bệnh tuyến giáp là rất quan trọng và cần thiết

để sử dụng đúng các thuốc hiện có và là cơ sở cho việc phát hiện ra các thuốc điều trị mới.

Hiện nay có rất nhiều tài liệu đề cập đến các bệnh tuyến giáp, tuy nhiên các tài liệu đó mới chỉ nói đến những biến đổi bệnh lý thông thường, chưa đi sâu vào tìm hiểu hóa sinh bệnh Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Tổng quan về hóa sinh bệnh tuyến giáp và thuốc điều trị” với những mục tiêu sau:

• Tìm hiểu hóa sinh bệnh tuyến giáp

• Trên cơ sở đó, khái quát cơ chế tác động lên bệnh sinh bệnh tuyến giáp và đặc điểm của một số phương tiện trị liệu đang được áp dụng, từ đó đưa ra cách dùng thuốc bệnh tuyến giáp hợp lý và phương hướng phát triển thuốc mới

• Tìm hiểu thực trạng thiếu iod và các biện pháp phòng chống thiếu iod đã và đang được áp dụng

1 ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP

1.1 Giói thiệu về tuyến giáp

Tuyển giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp có hai thuỳ và một eo ở giữa Tuyến giáp nằm trong bao giáp nhưng gắn với sụn giáp nên khi nuốt tuyến giáp di động theo thanh quản Tuyến giáp người nặng khoảng 20-30g, màu vàng hơi hồng, mật độ chun giãn được nhưng bở

Tuyến giáp được cung cấp máu bởi các nhánh động mạch, tĩnh mạch giáp trên

và dưới, lượng máu cung cấp cho mỗi gam tuyến giáp là 4-6 ml/phút

Tuyến giáp được cấu tạo bởi các nang tuyến, trong lòng nang có đầy các chất keo với thành phần chủ yếu ỉà Tg do các tế bào nang tiết ra [3] [9] Tuyến giáp có cấu tạo như sau [45]:

Sụn giápThuỳ tháp của tuyến giáp

Thuỳ trái và phải của tuyến giáp

Eo giáp Khí quản

Hình 1.1 : cấu tạo của tuyến giáp người.

1.2 Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI)

Bệnh học tuyến giáp có vị trí hàng đầu trong các bệnh nội tiết Theo ước tính trên thế giới có 200 triệu người mang tuyến giáp to và ở Việt Nam, cũng không dưới 2 triệu người [2] Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do thỊ(iếu iod - một nguyên tố quan trọng cho việc tổng hợp các hormon giáp do đó làm cho tuyến giáp giảm tổng hợp dẫn đến nồng độ hormon giáp trong máu giảm, trong một thời gian dài sẽ làm tuyến giáp to ra Liên hiệp quốc đã coi thiếu iod là thiếu vi chất dinh dưỡng, coi như một nạn đói tiềm ẩn trên thế giới và kêu gọi các nước phải thanh toán vào năm 2 0 0 0

Thiếu iod thường xảy ra ở những cụm dân cư, thông thường nhất ở những vùng hẻo lánh, giao thông đi lại khó khăn Tình trạng này không chỉ xảy ra ở các nước đang phát triển mà ngay ở các nước công nghiệp phát triển cũng rất phổ biến dù đã được phòng bệnh từ nửa thế kỷ nay [2 2].

1.2.1 Trên thế giới

Theo số liệu mới nhất của WHO thu nhập từ 192 nước trên thế giới từ năm

1993 - 2003 cho thấy hiện nay vẫn còn 1.9 tỉ người trong đó 284 triệu trẻ em từ 6-

12 tuổi bị thiếu iod Thiếu iod vẫn còn phổ biến tại các vùng trên thế giới với tỷ lệ nhẹ nhất ở Châu Mỹ, tiếp đến là khu vục Tây Thái Bình Dương, Đông Nam Á, Châu Phi, Địa Trung Hải và nặng nhất ở Châu Âu: 260 triệu người ở Châu Phi (43%), 75 triệu người ở Châu Mỹ (10%), 228 triệu người ở Đông Địa Trung Hải (54%), 435 triệu người ở Châu Âu (57%), 624 triệu người ở Đông Nam Á (40%),

365 triệu người ở Tây Thái Bình Dương (24%) Hiện tại vẫn còn 13 quốc gia trong tình trạng thiếu iod: Bosnia - Herrzegonỉa, Croatia, Đức, Tây Ban Nha, ý, Thổ Nhĩ Kỳ do không có chương trình MI, hoặc như tại Nga và một số nước khác lại bắt đầu xuất hiện trở lại do các quốc gia này không tiếp tục duy trì chương trình iod hóa muối trước đây [2 2].Theo ước tính, trên thế giới có khoảng 2 0 0 triệu người mang tuyến giáp to [2]

1.2.2 Tại Việt Nam [22]

Theo điều tra ở cấp quốc gia về BCĐP và thiếu iod được tiến hành đầu tiên vào năm 1993 trên 3062 học sinh thuộc 30 trường tiểu học trong toàn quốc cho kết quả: 84% mẫu điều tra thiếu iod trong đó thiếu nặng 16%, thiếu vừa 45%, thiếu nhẹ 23%, đủ 16% tập trung chủ yếu tại Hà Nội hoặc vùng ven biển và một số vùng

đã được phòng bệnh

Theo điều tra của Bênh viện Nội tiết năm 1994 trên diện rộng tại 199 trường thuộc 199 huyện của 34 tỉnh miền núi và có miền núi Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc

BC trung bình là 27,1 % (độ 1: 26,5 %, độ 2.: 0,6 %) Tỷ lệ BC theo nhóm tuổi là:

06 - 07 tuổi: 19,2 %, 0 8 - 1 1 tuổi: 26,8 %, 12 - 14 tuổi: 31,3% Tỷ lệ BC theo giới: nữ là 29,4 %, nam là 25,0 %.

Theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết cùng các địa phương đã triển khai điều tra dịch tễ học tại các vùng đồng bằng cho thấy tại Hà Nội, Hải Phòng, TP Hồ Chí Minh có tình trạng thiếu hụt iod ở những mức độ khác nhau, ví dụ như ở Hà Nội

qua điều tra 30 trường tiểu học thuộc 4 quận nội thành và 5 trường ngoại thành cho thấy có 84% số trường có tỷ lệ mắc BC ở lứa tuổi 8-12 tuổi trên 5%.

Như vậy có thể nói ở nước ta không những ở miền núi mà ở đồng bằng, duyên hải, thành phố đều có tình trạng thiếu iod ở những mức độ khác nhau

1.3 Phân loại bệnh tuyến giáp

1.3.1 Phân loại bướu giáp [2]

Trường hợp điển hình là bướu giáp phình to, tạo thành một khối sưng ở ngay giữa mặt trước cổ, rất dễ nhận mà nhân dân quen gọi là “BC” , trong thực tế tuyệt đại đa số (trên 90%) các tuyến giáp to không phải là “bướu” mà là “tổn thương giả bướu” Có thể phân loại như sau:

❖ Theo dịch tễ:

- Loại bướu giáp có tính chất bệnh dịch địa phương: số người nắc tại vùng đó

ít nhất từ 1 0% dân số trở lên, thường eó cùng nguyên nhân, phổ biến là thiếu iod

- Loại bướu giáp có tính chất tản phát: xảy ra lẻ tẻ cho từng cá thể trong một vùng nhất định, nguyên nhân phức tạp, không phải là một hậu quả của một yếu tố gây bệnh chung cho mọi người dân

❖ Theo độ lớn của bướu giáp: Tổ chức Y tế thế giới qui định:

- Độ I (IA và IB): nhìn thẳng không thấy tuyến giáp to, chỉ khi bệnh nhân ưỡn cổ ra sau và sờ nắn mới ghi có bướu

- Độ II: thấy bướu ngay khi bệnh nhân ngước cổ lên

- Độ III: thấy ngay bướu khi bệnh nhân nhìn thẳng

- Độ IV: bướu to, từ xa đã thấy, có khi là bướu khổng lồ

❖ Theo thể giải phẫu:

- Bướu lan tỏa: khi toàn bộ thể tích tuyến giáp tăng lên nhưng không nổi cục

- Bướu cục (hay nhân): khi tuyến giáp nổi lên một cục hay nhiều cục ở thân tuyến

- Bướu hỗn hợp: khi vừa có cục, vừa to kiểu lan tỏa

❖ Theo chức năng:

- Bình năng (hay còn gọi là bướu cổ đơn thuần và là loại bướu giáp thường gặp nhất): tuyến giáp còn hoạt động tổt, không có biểu hiện rối loạn nội tiết.

- Tăng năng: tình trạng tăng hormon giáp trong máu do hoạt động quá mức của tuyến giáp, từ đó gây ra những tổn hại về mô và chuyển hóa hay còn gọi

là nhiễm độc giáp

- Giảm năng: là tình trạng giảm chức năng tuyến giáp, dẫn đến giảm sản xuất hormon giáp làm cho nồng độ hormon giáp trong máu giảm, từ đó gây ra những tổn thương ở mô và rối loạn chuyển hóa

1.3.2 Phân loại các nhóm bệnh tuyến giáp [2]

❖ Các loại ung thư biểu mô

❖ Các loại ung thư không biểu mô

❖ Các loại ung thư khác: Ưng thư biểu mô-sacôm, Ưng nội mạc- huyết quản

Tổn thương điển hình là một tấm rắn, không viêm màu hồng thẫm hoặc tím, với

vẻ như “vỏ cam”, có thể có nút và bệnh rất hiếm khi có thể lan rộng ra toàn bộ chân

và bàn chân Dấu hiệu phù niêm trước xương chày hay được mô tả ở bệnh nhân Âu-

Mỹ, thực ra cũng chỉ gặp ở 2-3% bệnh nhân Basedow và rất hiếm ở bệnh nhân Việt Nam [38]

Ngón tay dùi trống tuyến giáp là một dạng ngón tay dùi trống thấy trong <1% số bệnh nhân có bệnh Basedovv Nó kết hợp chặt chẽ với bệnh lý da tuyến giáp

❖ Các biến chứng tim [38]

Các biến chứng tim xảy ra:

- Trên bệnh nhân cường giáp đã được chẩn đoán nhưng điều trị không đầy đủ

- Có khi có vẻ tiên phát cường giáp không được chẩn đoán

Trên bệnh nhân cường giáp đồng thời có bệnh tim được điều trị bằngAmiodaron, Benzodiaron (có chứa iod)

Biểu hiện lâm sàng là biểu hiện của tim cường giáp, có đặc điểm là rối loạn về nhịp: loạn nhịp nhanh và có ngoại tâm thu, nhịp nhanh trên thất: loạn nhịp hoàn toàn do rung nhĩ Nhịp tim nhanh trên 120 lần/phút

Suy tim toàn bộ là giai đoạn tiếp theo với đặc điểm tốc độ tuần hoàn bình thường, cung lượng tăng

♦♦♦ Các biến chứng mắt

Lồi mắt thường gặp trong bệnh Basedow, có thể gặp ở bất cứ tuổi nào, nhưng chủ yếu là trên 50 tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ, thường ở cả hai bên, chỉ 10-21% trường hợp lồi mắt chỉ ở một bên [34] Bao gồm các triệu trứng [38]

+ Triệu chứng cơ năng: chói mắt, chảy nước mát, cộm như có bụi bay vào mắt hoặc nóng rát

+ Triệu chứng thực thể: Ánhínắt có vẻ long lanh, cái nhìn chăn)chú, mắt ít chớp Khi khám thực thể có thể gặp các dấu hiệu:

- Do co cơ mi trên (cơ Muller): Dấu hiệu Dalrymple: hở khe mi còn gọi là “lồi mắt giả”, dấu hiệu Stelhvag: mi mắt nhắm không kín, dấu hiệu Von Graefe: mất đồng tác giữa nhãn cầu và mi mắt, dấu hiệu Jelinek: viền sậm màu ở quanh mi mắt

- Do lồi mắt: Lồi mắt đơn thuần, do phù nề sau hốc mắt; lồi mắt đối xứng có thể

ấn vào được, trông rõ lúc nhìn nghiêng Độ lồi mắt phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc

và dân tộc

- Lồi mắt kèm theo phù: Thể này nặng hơn thể lồi mắt nhiều Ngoài phù mi mắt còn phù kết mạc, xung huyết giác mạc, càng phù nhiều thì mắt càng không ấn vào được nữa

- Liệt cơ vận nhãn: gây nhìn đôi, hội tụ của hai mắt không đều, mắt không nhìn lên và liếc ngang được

❖ Cơn cường giáp cấp (cơn bão giáp)

Dễ xảy ra ở bệnh nhân cường giáp không được chẩn đoán, cường giáp nặng, đôi khi được coi là “ác tính”, diễn tiến một cách bán cấp hoặc đột ngột sau một ứng xuất Cơn cường giáp cấp gồm ba loại triệu chứng chủ yếu:

- Triệu chứng tăng chuyển hoá: gầy nhanh, nhiều mồ hôi, sốt 38-39° hoặc cao hơn, kiệt nước, vật vã, kích động Đôi khi lại mệt lả

- Triệu chứng tim mạch: nhịp tim rất nhanh (180-200/mn) hoặc loạn nhịp nhanh,

xu hướng truỵ tim mạch, suy tim tiến triển nhanh

- Triệu chứng cơ thần kinh: mệt mỏi cao độ Teo cơ nhanh, có thể giả liệt cơ rất nặng nếu ảnh hưởng tới các cơ hô hấp [38]

❖ Các biến chứng khác:

Biến chứng cơ học gây chèn ép các cơ quan xung quanh (tĩnh mạch, khí quản, dây thần kinh quặt ngược, thực quản) gây khó thở, khó nuốt, khó nói hoặc nói khan Các biến chứng nhiễm khuẩn,biến chứng loạn dưỡng gây chảy máu tại tuyến giáp, các biến chứng thoái hoá ác tính [38]

2 HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP

2.1 Hóa sinh hormon giáp

2.1.1 Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp.

Qúa trình sinh tổng hợp hormon giáp gồm nhiều giai đoạn khác nhau và phụ thuộc vào chu trình chuyển hóa iod, vào tổng họp Tg Toàn bộ quá trình này chịu sự kiểm soát của TSH Sơ đồ quá trình này được mô tả như hình sau:

Hình 2.1: Sơ đồ quá trình sinh tổng hợp hormon giáp [38].

Qua sơ đồ trên có thể thấy là quá trình tổng hợp hormon giáp thông qua 4 giai đoạn: (1): bắt iod vào tuyến giáp, (2): oxy hoá iod, (3): iod hoá Tg, (4): thuỷ phân các Tg để giải phóng hormon giáp Để đảm bảo quá trình xảy ra bình thường phải

có các yếu tố cần thiết như: cung cấp iod đầy đủ, sự tham gia của các enzym TPO,

deiodinase, peptidase và H2O2 Khi một bất thường xảy ra ở một trong các khâu này làm thay đổi chức năng tuyến hay bất thường trong tổng hợp horrmon sẽ biểu hiện thành các bệnh trên lâm sàng Các thuốc điều trị hay các phương tiện trị liệu có tác dụng chữa bệnh đều có cơ chế hoặc tác dụng làm thay đổi chức năng tuyến hoặc làm thay đổi việc tổng hợp hormon của tuyến Do vậy việc tìm hiểu sâu về hoá sinh hormon giáp là thực sự cần thiết.

2.I.I.4*- Qúa trình bắt iod vào tuyến giáp

Iod được vận chuyển vào tuyến giáp theo cơ chế chủ động Trong điều kiện sinh

lí, tuyến giáp có khả năng tập trung iod và làm tăng nồng độ của nó trong tuyến gấp

20 - 30 lần so với nồng độ của nó trong huyết tương Trong điều kiện thiếu iod khả năng này tăng gấp nhiều lần so với bình thường

Cơ chế vận chuyển iod vào tuyến giáp là cơ chế vận chuyển tích cực nhờ một protein nội sinh của màng gọi là chất đồng vận chuyển theo cơ chế đồng vận chuyển cùng chiều Na+/r (NIS), liên quan hoạt hóa hệ thống Ná+ - K+ - ATPase Tương tự như hệ thống đồng vận chuyển Na+ - acid amin và Na+ - glucose Mỗi lần vận chuyển sẽ có hai Na+ và một I' được vận chuyển vào trong tế bào tuyến giáp Năng lượng để thực hiện quá trình vận chuyển này có được nhờ sự chênh lệch nồng độ Na+ ở ngoại bào và nội bào (nồng độ Na+ ở ngoại bào bao giờ cũng cao hơn nhiều trong nội bào do hoạt động của bơm Na+ K+ xúc tác bởi enzym Na+/K+ - ATPase) Nhờ hệ thống này mà iod được vận chuyển vào tế bào nang giáp qua màng đáy, ngược với thang điện hóa Từ bào tương, iod tiếp tục vận chuyển vào lòng nang giáp qua kênh vận chuyển iod của glycoprotein (pedrin) ở màng đỉnh của tế bào nang giáp, tại đây nó bị oxy hóa và hữu cơ hóa trong lòng nang tuyến giáp Qúa trình vận chuyển iod từ bào tương vào lòng nang tuyến giáp là quá trình khuyếch tán đơn thuần qua kênh protein

Các yếu tố làm tăng sự tập trung iod vào trong tuyến giáp: TSH làm tăng tổng hợp NIS thông qua tác dụng của AMPc Khi nồng độ iod trong tuyến cao sẽ làm giảm hoạt tính của enzym adenyl cyclase dẫn đến giảm nồng độ hoạt tính AMPc, giảm NIS và do đó giảm lượng iod vào

Ngoài ra sự bắt giữ iod bị bão hòa bởi một số lượng lớn iod và bị ức chế bởi một

số ion như perchlorat (CICV), thiocyanat (SCN"), pertechnetat (TcOẠ perrhenat (ReƠ4) , N O 3 '. .trong đó thiocyanat có hình thể giống iod nên ức chế cạnh tranh với

iod trên hệ thống NIS, trong khi đó perchlorat không ức chế cạnh tranh mà hoạt động như một chất ngăn cản, ức chế NIS.

Ngoài tuyến giáp, iod cũng tập trung ở tuyến nước bọt, dạ dày và tổ chức vú, nhưng các tổ chức này không hữu cơ và dự trữ iod, cũng như không bị kích thích bởi TSH

Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giáp được mô tả như sau

Hữu cơ hoá:

Tế bào giáp

T4 và dự trữ Chất keo

2 1' —*■2e* + I2 (Iod phân tử)Giai đoạn này cũng được kích thích bởi TSH và bị ức chế bởi những chất ức chế enzym như thioure, thioracil hoặc (CN') Khi sử dụng iod liều cao có thể gây ức chế

H20 2

2.1.1^ Gắn iod phân tử vào thyroglobuỉin và tạo các hormon giáp

Sau khi được oxy hóa, các phân tử iod được thêm vào các cặn tyrosin chọn lọc trong phân tử Tg tạo ra các IT Chất iod oxy hóa ở trạng thái phân tử cũng có thể kết

hợp với tyrosin nhưng chậm, trái lại nhờ tác dụng của enzym iodinase hoặc xúc tác của TPO tiến trình kết hợp chỉ xảy ra trong vòng vài giây đến vài phút Do vậy, phân tử Tg cũng được phóng thích nhanh từ bộ máy golgi, sau khi được tiết qua màng đỉnh tế bào vào lòng nang, iod sẽ kết hợp với tyrosin trong tuyến giáp Sự cố định một nguyên tử iod vào Tg sẽ cho MIT, còn hai nguyên tử iod thì cho DIT.Sau khi được tạo ra, các MIT, DIT sẽ ghép đôi qua một liên kết ether trong một phản ứng cũng được xúc tác bởi TPO và xảy ra bên trong phân tử Tg Sự ghép đôi giữa một phân tử MIT và một DIT sẽ cho một phân tử T3, còn giữa hai phân tử DIT

sẽ cho một phân tử T4

Một phân tử Tg có khoảng 140 tyrosin, khoảng 25 trong số này được oxy hóa và chỉ 8 trong số các tyrosin đã được oxy hóa ghép cặp tạo 4 phân tử T3 và / hoặc T4,

T4 được sản xuất nhiều gấp 4-10 lần so với T3 [55]

Sơ đồ giai đoạn này được mô tả như hình sau:

T 3

IO D O T H Y R O N IN

Hình 2.3 : Qúa trình iod hóa tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các IRTN (T3, T4) [39]

Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp ức chế quá trình iod hóa các nhánh tyrosin của phân tử Tg Các chất gây bướu trong tự nhiên như thioglycosid, disulílt/ polysulfit, thionamid cũng ức chế quá trình hữu cơ hóa và kết đôi các IT.

2.1.1.Ể1 Thủy phân thỵroglobulin và giải phóng hormon giáp

• Tnyroglobulin (Tg)

Tg là một phân tử nhị hợp lớn 19S, có trọng lượng phân tử 6 6 kDa Đơn phân của nó chứa 2.750 acid amin có cấu trúc nhắc đi nhắc lại rất giàu cystein Có thể có nhiều dạng Tg khác nữa : 12S, 17S Mặc dù phân tử Tg rất lớn, nhưng chỉ có 100-

600 mẩu dư acid amin cuối chuỗi là có chứa tyrosin và sẽ tạo ra T3 T4 sau khi kết họp với iod [38]

Tg được coi là kho dự trữ hormon giáp của cơ thể, và hoạt động của nó chịu sự chỉ huy của TSH

• Giải phóng hormon giáp [36]

Ở phía mặt lòng nang tuyến của tế bào tuyến giáp xuất hiện những chân giả để thu giữ một số lượng chất keo tạo nên các nang keo nhỏ vào trong tế bào tuyến giáp Các tiêu thể lập tức chui vào các túi keo này để thủy phân Tg nhờ các enzym tiêu thể giải phóng T3, T4, các IT, các mảnh peptid, các amino acid

Các enzym tiêu thể được tổng hợp tại hệ võng mạc nội mô và chứa trong bộ máy golgi trong tiêu thể Các cấu trúc này được bao quanh bởi màng, có acid bên trong

và chứa đầy enzym thoái biến protein bao gồm protease, endopeptidase, glycoside

hy drolase, phophatase

Không phải mọi Tg trong tế bào tuyến giáp đều đến được với lysosom để bị phân hủy, một phần nhỏ Tg thay đổi hướng đi vào máu bởi hiện tượng xuyên bào Hiện tượng này được kích thích bởi TSH và giải thích cho sự xuất hiện Tg và kháng thể kháng Tg trong huyết thanh, đặc biệt ở bệnh nhân có BC lớn

Sự giải phóng hormon giáp có thể bị ức chế bởi một số tác nhân: nồng độ I' cao trong tế bào tuyến giáp sẽ ức chế quá trình tạo hạt keo trong bào tương và ức chế quá trình phân hủy protein do ức chế protease Lithium cũng ức chế sự hình thành các hạt keo trong bào tương

Sau khi Tg bị thủy phân, các chất T3 , T4 được phóng thích vào trong các mao mạch xung quanh nang tuyến (chưa rõ cơ chế, có thể do các chất tải hormon đặc hiệu), trong khi đó Ti, T2 bị khử iod bởi enzym deiodinase và iod được tái sử dụng

để tổng họp hormon giáp Lượng iod được tái sử dụng này lớn hơn rất nhiều lượng iod mới bắt vào tuyến giáp, do vậy đây là một quá trình quan trọng trong việc duy trì tổng họp các hormon giáp.

Enzym 5’ deiodinase khử T4 thành T3, quá trình này xảy ra trong tuyến giáp nhưng ít chủ yếu là ở ngoại biên Hàng ngày, tuyến giáp bài tiết khoảng 80 mg T4,

và 25 mg T3, trong đó 1/3 lượng T3 là do tuyến giáp trực tiếp tiết ra, phần còn lại là

do sự biến đổi T4 thành T3 ở ngoại biên [38] Sơ đồ thủy phân Tg giải phóng hormon giáp như hình sau:

Chất keo

Hình 2.4: Sơ đồ quá trình thủy phân Tg và giải phóng các hormon giáp

Qua đó ta có thể rút ra một sơ đồ chung về hoạt động chuyển hóa của tế bào nang tuyến giáp như sau [39]:

Hình 2.5 : Sơ đồ chung về hoạt động chuyển hóa của tế bào nang tuyến giáp

2.1.2 Các chất tham gia vào quá trình vận chuyển hormon giáp

Khi vào trong hệ tuần hoàn, rất ít T3, T4 ở dạng tự do mà chủ yếu là gắn với các protein gắn huyết thanh có ái lực với các hormon giáp và có tốc độ phân hủy hằng định, bao gồm TBG, TPBA TBA, lipoprotein Có tới hơn 99.95% T4 và 99^5% T3 ở trạng thái gắn cân bằng với các protein gắn huyết thanh,"ao vậy chỉ còn khoảng 0^05% T4, và khoảng 0^5%T3 ở dạng tự do (FT3, FT4), FT3 nhiều hơn vì ái lực của

nó với protein gắn huyết thanh thấp hơn của T4 Vì hầu hết các hormon khi lưu thông trong máu đều ở dạng gắn với các protein gắn huyết thanh nên sự thay đổi nồng độ các protein này có ảnh hưởng rất lớn đến nồng độ T3, T4 toàn phần và một phần nhỏ tới chuyển hóa của các hormon này, tuy nhiên nó lại không ảnh hưởng tới FT3, FT4 cũng như toàn bộ chuyển hóa của hai hormon này Các protein gắn huyết thanh cũng gắn với các IT khác nhưng với tỷ lệ nhỏ

Chức năng của các protein gắn huyết thanh là làm tăng lượng hormon lưu thông, duy trì FT3, FT4 trong một giới hạn hẹp, làm chậm thanh thải hormon, cung cấp liên

tục và kịp thời các hormon tới các mô, điều hòa lượng hormon cung cấp cho các vị trí chọn lọc ở mô.

Các protein này còn có chức năng dự trữ và chức năng đệm Chức năng dự trữ giúp việc phân phối các hormon tới các mô dễ dàng, nhất là ở các cơ quan lớn đơn độc Ví dụ khi chỉ truyền tĩnh mạch T4 thì hormon chỉ vào được các tế bào gan ở khu vực gần cửa, tuy nhiên khi tuyền T4 cùng với TBG, TBPA hay TBA thì T4

được phân phối khắp các tế bào gan Khi tổng hợp hormon giáp ngừng, T4 dự trữ trong huyết thanh có thể cung cấp hormon giáp trong vài tháng, trong khi nếu chỉ có

FT4 thì các hormon giáp sẽ cạn kiệt trong vòng vài giờ Các protein có chức năng đệm cho FT3 FT4 trong trường hợp tăng bài xuất và giải phóng hormon giáp từ các

mô ngoài tuyến giáp

2.1.2Ặ.„ TBG (Thyroxin binding globuỉin)

TBG là những phân tử dạng cầu, rắn chắc [15], trọng lượng phân tử 54-kDa, được tổng hợp tại gan TBG huyết thanh có một vị trí gắn T4, chứa khoảng 20% carbonhydrat, do khác nhau acid sialic nên phân tử TBG ở các cá thể khác nhau thì khác nhau

Ái lực của TBG đối với T4 cao, khoảng 1010 M"1, và phức họp này phân tách nhanh chóng (Tị/2 40s) Ái lực với T3 thấp hơn, khoảng 5x1 o8 M '1 Nồng độ TBG huyết thanh ở người bình thường khoảng \j5 mg/dl (0^27 Ịimol/1) Với nồng độ này

có khả năng gắn với 20 jig T4 (26 nmol), tuy nhiên chi khoảng 1/3 TBG huyết thanh

có chứa T4 TBG vận chuyển khoảng 75% T4 toàn phần và 80%T3 toàn phần Thời gian bán hủy của TBG là 5 ngày [61] [271]

Nồng độ TBG tăng trong các trường hợp: bẩm sinh, tăng estrogen trong thai nghén hay điều trị bằng estrogen, trong bệnh viêm gan cấp, suy giáp; giảm trong các trường hợp: bẩm sinh, thuốc androgen, glucocorticoid, trong các bệnh hệ thống chính như thiếu protein, hội chứng thận hư, xơ gan, cường giáp [36]

2.I.2Ẩ TBPA (Thyroxin binding prealbumin)

TBPA là một tetramer của các tiểu đơn vị giống nhau, có trọng lượng phân tử 55-kDa, được tổng hợp tại gan, tiểu đảo tụy và các đám rối mạch Mỗi phân tử TBPA có 2 vị trí gắn với T4 tuy nhiên sự chiếm giữ của T4 tại một vị trí sẽ làm giảm

ái lực của vị trí còn lại với T4

TBPA có ái lực với T4 cao hơn T3, vào khoảng 7xl07 M' 1 đối với T4 và 2xl07

M"1 đối với T3 Phức hợp TBPA-hormoii phân tách rất nhanh do đó có thể đáp ứng phân phối ngay lập tức các hormon tới các tế bào Nồng độ TBPA huyết thanh khoảng 25 mg/dl (4.6 |imol/l), khả năng gắn T4 tới 2 0 0|4,g (260 nmol) Do ái lực với hormon thấp hơn TBG nên TBPA chỉ vận chuyển lượng T3, T4 tương ứng là 5% và

Tăng TBPA có tính chất gia đình và gặp ở những bệnh nhân bị u glucagon và ung thư tụy [36]

2.I.2Ậ TBA (Thyroxin bindỉng albumỉn)

Albumin là một phân tử dạng hình cầu, có trọng lượng phân tử là 6 6 kDa, được tổng hợp tại gan TBA có một vị trí gắn mạnh với T4 (ái lực 7xl05 M'1) và vài vị trí khác gắn T4 yếu hơn Có 4 loại albumin gắn T4 , ái lực của chúng với T3, T4 khác nhau.Vì chỉ vận chuyển khoảng 12% T4 toàn phần và khoảng 10% T3 nên sự thay đổi nồng độ albumin huyết thanh ảnh hưởng rất ít tới nồng độ T4 trong huyết thanh

Trong u chỉ một phần nhỏ khoảng 3-5% T4, T3 gắn với các lipoprotein Phần lớn T3, T4 gắn với approtein A-I, một số gắn với apoprotein B -100 tỷ trọng thấp và rất thấp [61, 272]

Các thông số của các protein gắn huyết thanh được trình bày trong bảng sau:[61,272]

2.1.2 Lipoprotein

Bảng 2.1 : Các thông số dược động học của các protein vận chuyển hormon giáp

Protein Hằng số ái lực Nồng độ trong

máu

Thời gian bán

thải(ngày)

Vận chuyển hormon

toànphần

% t3

toànphầnTBG >< >—k 0 0 5xl08 1.5 0.27 5 75 80

2.1.3 Thoái biến hormon giáp

Các hormon giáp được chuyển hóa chủ yếu tại gan và thận, còn lại một phần ở não và các cơ

2.1.3.1 Khử iod [42]

Tại tuyến đích, các hormon giáp bị khử iod để tạo thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học mạnh hơn như T3 (hoạt tính sinh học của T3 gấp 3-4 lần T4), hoặc các sản phẩm không có tác dụng sinh học: rT3, T2, Ti, T0

Sự khử iod của T4 xảy ra qua nhiều bước Nguyên tử iod liên tục bị lấy đi khỏi vòng phenol (vị trí 375’) hoặc vòng tyrosin (vị trí 3/5) để tạo thành T3, rT3 Hàng ngày khoảng 70% T4 bị khử iod để tạo thành T3 và 1T3 với một lượng đều nhau: trong đó lượng T3 chiếm 70-90%, lượng rT3 chiếm 95-98%, còn lại có nguồn gốc từ tuyến giáp

Sự khử iod tiếp theo của T3 và rT3: T3 và rT3 khử iod tạo T2 ( 3,5-T2, 3,3’-T2,

3 \5 ’-T2), sau đó các sản phẩm này tiếp tục bị khử iod để tạo Ti (3-Ti, 3’-Ti) và T0

2.I.3.4L Thoái giáng chuỗi alanyl dẫn đến các dẫn xuất pyruvic và acetic

Ở các tế bào ngoại biên, hormon giáp xâm nhập vào trong tế bào và phát huy tác dụng sinh học của chúng tại đó Bên trong tế bào, hormon giáp được gắn vào một protein vận chuyển ở trong tế bào, gọi là protein gắn với thyroxin hòa tan trong

tế bào Sau đó chúng được khử amin để tạo thành âỊln xuất pyruvic của các IT, sau

đó tiếp tục được khử cacboxy, sau cùng là oxy hóa để tạo các dẫn xuất của acid

acetic như acid tri-iodothyro acetic (TRIAC), acid tetra-iodothyro acetic (TETRAC) Những sản phẩm này không có hoạt tính sinh học của hormon và tiếp tục bị khử iod, iod sau đó được tái sử dụng bởi tuyến giáp hoặc thải ra cùng nước tiểu [38].

2.I.3Ẫ Kết hợp glucuro và sulfo

Sau khi khử iod, thoái giáng chuỗi alanyl các IT thu được các sản phẩm T1?

T2,To, rT3, TRIAC, TETRAC .Các sản phẩm này lần lượt liên hệ chức phenol với acid glucuronic và acid sulíuric tại gan để cho phân tử dễ hòa tan Sau đó, các sản phẩm liên hợp này theo đường mật đổ xuống ruột Vi khuẩn ruột có enzym P- glucuronidase phân hủy sản phẩm liên hợp và giải phóng các hormon giáp trạng và một phần hormon ở dạng tự do này được tái hấp thu theo chu trình ruột gan Phần còn lại được đào thải qua phân (khoảng 15%), và qua nước tiểu [38] Những con đường thoái hóa của thyroxin được mô tả như hình sau [39]:

Glucuronic sulfat Khử iod T3, rT3 Khử carboxyl

Hình 2.6: Những con đường thoái hóa của hormon giáp.

2.1.4 Receptor của hormon giáp

Các hormon giáp (T3 và T4) lưu hành trong máu dưới dạng kết hợp với protein nhưng luôn cân bằng với lượng FT3 và FT4 Dạng tự do này được vận chuyển thụ động qua màng tế bào hoặc nhờ chất tải đặc biệt xuyên qua màng, xuyên qua tế bào chất, để gắn vào các thụ thể đặc hiệu ở trong nhân tế bào, đó là các receptor hormon giáp.Trong tế bào T4 biến thành T3 nhờ enzym 5’ deiodinase, vì thế T4 được xem là tiền hormon và T3 mới chính là dạng hoạt động của hormon giáp

Ở người có 2 gen cho thụ thể hormon giáp đó là TRa ( C-erb Aa) và TRỊ3 (c-erb AP) TRa định vị ở nhiễm sắc thể 17 và TR-P định vị ở nhiễm sắc thể số 3 Các TR

có nhiều dạng đồng phân khác nhau, được hình thành bởi 410 đến 514 acid amin[35] Các TR có một vùng trung tâm gắn với DNA ( DBD) đặc hiệu có tên là các phần tử đáp ứng giáp trạng trong vùng hoạt hóa của các gen đích ngay cả lúc không

có T3; một vùng gắn ligand (LBD), vùng cacboxyl tận cùng gắn với LBD là nơi nhị trùng hóa và làm thay đổi tác dụng hoạt hóa, giữa vùng DBD và LBD là một vùng đệm chứa các chuỗi giàu amino acid [61] Sơ đồ cấu tạo của các TR được mô tả như hình sau [58]:

Gẳn DNA

Hình 2.7: cấu trúc receptor của các hormon giáp.

Cả TRa và TR(3 đều biểu hiện ở hầu hết các mô nhưng mức biểu hiện tương đối khác nhau tuỳ theo cơ quan: TRơi tập trung cao ở bộ xương, cơ tim và não, TRa2

tập trung nhiều ở não và thận, TR|3i tập trung cao ở gan, thận và não TRp2 có rất nhiều ở vùng dưới đồi và tuyến yên Các TRa có mặt sớm trong thai kỳ, TRp xuất hiện muộn hơn [61,273]

Hai receptor ghép đôi với nhau theo nhiều kiểu để tạo thành dạng đồng loại duy nhất Dạng đồng loại TRp có một đầu cuối amin duy nhất được biểu hiện chọn lọc trong vùng dưới đồi và tuyến yên, ở đó nó có vẻ có vai trò trong kiểm soát phản hồi của trục giáp trạng Dạng đồng loại TR.Ơ2 không gắn với T3 và do đó không thực sự

là receptor của T3 nhưng nó gắn với ADN và ngăn cản tác dụng của T3 [27]

Các hormon giáp gắn với TRa và TRp với ái lực tương tự Các receptor được hoạt hóa có thể, hoặc kích thích sao mã gen, hoặc ức chế sao mã gen tùy thuộc vào phẩn tử điều hòa trong gen đích, hậu quả thay đổi tùy theo nồng độ của mRNA được sao chép từ chúng Sự thay đổi mức độ mRNA ảnh hưởng đến nồng độ sản phẩm protein của các gen này Các protein này thay đổi đáp ứng hormon Các thụ thể này thường hoạt động như nhị họp tử không đồng nhất với các yếu tố sao chép khác như là thụ thể retinoic và thụ thể acid retinoic [36]

Khi không có hormon giáp gắn vào, các receptor mất gắn sẽ gắn với protein đồng ức chế (CoR) rồi ức chế sao mã gen Hormon gắn sẽ phân ly các chất đồng ức chế và cho phép huy động các chất đồng hoạt hóa (CoA) làm tăng cường sao chép Việc phát hiện ra tương tác giữa TR và các chất đồng ức chế giải thích sự kiện là

TR làm im lặng biểu hiện gen khi không có hormon gắn Do đó, thiếu hụt hormon

có tác dụng sâu sắc lên biểu hiện gen vì nó gây nên ức chế tích cực sao mã gen cũng như mất kích thích do hormon mang lại Cơ chế tác dụng của receptor hormon tuyến giáp được mô tả như hình sau [27, 568-569]:

Hình 2.8: Cơ chế tác dụng của receptor hormon giáp

Trong đó: TR: Receptor của hormon tuyến giáp, XRX: Receptor retinol (RXR) Các con số trong vòng tròn đánh dấu một loạt phản ứng theo thứ tự, xảy ra khi đáp ứng hormon: (1): T3 và T4 đi vào trong nhân; (2): T3 gắn và phân ly CoR khỏi TR; (3): Các chất đồng hoạt hoá được huy động từ các receptor T3-gắn; (4): Biểu hiện gen bị thay đổi

2.1.5 Các enzym chính tham gia vào quá trình sinh tổng họp hormon giáp 2.1.5.^-'" TPO (Thyroid peroxydase)

TPO là một protein nối màng, thuộc loại hemoprotein định vị ở màng đỉnh tế bào hoặc gắn vào nó TPO liên quan với kháng nguyên của microsom chống lại

tuyến giáp cùng các thể tự sinh của microsom tìm thấy trong huyết thanh của nhiều bệnh nhân mắc bệnh giáp trạng tự miễn [2 2].

Tác dụng xúc tác trong tổng họp hormon giáp liên quan đến phần hem chứa sắt trong thành phần cấu tạo của enzym và hoạt động xúc tác của chúng dựa trên lý thuyết về hoạt động của các gốc tự do TPO chỉ phát huy được tác dụng khi có mặt của H202 [22]

TPO giữ vai trò then chốt trong sinh tổng hợp hormon giáp Nó xúc tác cho quá trình oxy hóa iod, iod hóa tyrosin (khi có mặt của TPO sự iod hóa tyrosin tăng mạnh chỉ trong vòng vài giây đến vài phút), qúa trình hợp nhất giữa hai IT trong Tg

để tạo thành các hormon giáp Vì thế, khi hệ thống peroxydase bị cản hay bị mất đi

vì yếu tố di truyền, tổng họp hormon giáp gần như mất hẳn [36]

2.1.5.4 * Enzym khử iod của tuyến giáp

Bao gồm hai loại:

- Enzym khử iod ở vòng phenol (vị trí 375’) tạo ra các chất có hoạt tính sinh học gồm enzym 5’ deiodinase (loại 1) và 5’ deiodinase (loại 2)

- Loại enzym khử iod của vòng tyrosin (vị trí 3/5) tạo ra các chất không có hoạt tính sinh học gồm enzym 5 deiodinase (loại 3)

> Enzym loại 1 - 5 ’ deiodinase

Là một selenprotein (protein có selenium), có mặt ở hầu hết các tổ chức của cơ thể, hoạt tính mạnh nhất ở tuyến giáp, thận, gan và thấp hon ở rau thai, tuyến yên, tổ chức mỡ trắng, các nguyên bào sợi được nuôi cấy, bạch cầu đơn nhân [42]

Enzym này tăng trong cường giáp và giảm trong suy giáp Trường hợp thiếu iod, nếu cung cấp selenium sẽ làm gia tăng enzym này gây tăng chuyển hoá T4 dẫn đến suy giáp vì thiếu iod không thể bù do sự tăng chuyển hoá T4

Chức năng chính của 5’ deiodinase loại 1 là cung cấp T3 trong huyết tương, tuy nhiên có ái lực tương đối thấp với T4

Các chất ức chế enzym này là PTƯ và một số thuốc khác gây ức chế enzym như amiodarone, ipodate, thức ăn thiếu selenium [36]

> Enzym loại 2 - 5 ’ deiodinase

Enzym này được tìm thấy trước tiên ở tuyến yên, não, mỡ nâu, tuyến giáp và nhau thai [27] [42] Enzym này cho phép điều hòa nồng độ T3 tại chỗ, duy trì T3 nội bào của hệ thần kinh trung ương.

Nếu lượng T4 lưu hành giảm sẽ làm tăng enzym này trong não và tuyến yên, có

lẽ là do tỷ lệ enzym giáng hóa và không hoạt động, nhằm duy trì chức năng T3 nội bào và chức năng tế bào

Neu T3 cao sẽ làm giảm enzym này nhằm bảo vệ não trước sự gia tăng T3

Enzym này cũng được điều hòa bởi các hormon giáp: chứng giảm năng giáp làm

cảm ứng enzym do đó tăng chuyển dạng T4 —^T3 trong các mô như não, tuyến yên

Sự chuyển dạng này có thể bị suy giảm bởi đói, bệnh toàn thân hoặc chấn thương cấp tính, các thuốc tránh thai đường uống và các thuốc khác như propythiouracil, propranolol, amiodaron, corticoid Phức hợp a-adrenergic kích thích enzym loại 2 - 5’deiodinase tại tổ chức mỡ nâu nhưng chưa rõ cơ chế [36]

> Enzym loại 3 - 5 deiodinase

Enzym này được tìm thấy ở màng nhau thai và tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương Lọai này làm bất hoạt T4 do biến đổi T4 thành T3 , 1T3 và chuyển hóa T3

thành T2 rồi Ti Sản phẩm thu được rT3, T2, Ti là các chất không có hoặc có rất ít hoạt tính sinh học [57, 1392]

2.1.6 Cơ chế điều hòa của hormon giáp

2.1.6.4-, Cơ chế điều hòa ngược (íeedback)

♦> Các chất tham gia điều hòa ngược.

> TRH (Hormon phóng thích TSH) [36]

• Nguồn gốc:

TRH được tổng hợp bởi các neuron ở nhân trên thị yà thất bên, sau đó được dự trữ ở vùng lồi giữa và được vận chuyển qua hệ thống tĩnh mạch cửa yên, xuống cuống yên, đến tiền yên làm nhiệm vụ kiểm soát sự tổng họp và phóng thích TSH Ngoài ra, TSH còn tìm thấy ở vùng dưới đồi, não, tủy sống, ở đó làm nhiệm vụ dẫn truyền thần kinh

• Bản chất hóa học

TRH là một tripeptide pyro-glutamyl-histidyl-prolineamide, có trọng lượng phân

tử 26-kDa, trong phân tử chứa 5 đoạn của chuỗi

glutamine-histidine-proline-glycerine kể bên khu vực phân tách protein TRH được tạo thành từ proTRH nhờ tác dụng của peptidase chuyển cắn glutamine thành pyroglutamyl ProTRH mRNA

và proTRH ở não thất bên tăng trong suy giáp trạng và giảm khi tiêm T3, T4, các glucocoticoid và ăn kiêng [61, 268]

TRH chuyển hóa nhanh với thời gian bán hủy 5 phút khi truyền tĩnh mạch, nồng

độ TRH huyết tương rất thấp 25-1 OOpg/ml

• Tác dụng kích thích bài tiết TSH

Tại tuyến yên, TRH liên kết với thụ thể màng đặc hiệu của các tế bào hướng tuyến giáp và tế bào tiết prolactin, làm kích thích tổng hợp và phóng thích TSH và Prolactin TRH tác dụng tại đây theo hai cách: một là kích thích kho dự trữ giải phóng hormon và hai là kích thích các gen tổng họp làm tăng tổng họp hormon.Sau khi liên kết với thụ thể ở tế bào tiền yên, TRH làm hoạt hóa protein G, chất làm hoạt hóa phospholipase c để thủy phân PIP2 thành IP3 IP3 kích thích phóng thích Ca++ nội bào làm phóng thích hormon Đồng thời có sự sinh ra 1,2 DG, chất hoạt hóa protein kinase c Tăng Ca** và protein kinase c làm tăng sự sao chép.TRH còn kích thích sự đường hóa của TSH, cần thiết cho tác dụng sinh học của hormon

Tiết TSH do TRH xảy ra trong ngày với dao động trung bình 1.8h với pic 0.6

|iU/ml TSH tăng cao vào nửa đêm cho đến 4h sáng và không liên quan đến lúc ngủ,

ăn, hoặc sự tiết của các hormon tuyến yên kháp

Khi bổ xung liều TRH ngoại sinh làm tăng nồng độ TSH trong huyết tương ở người bình thường Bổ xung 1 liều TRH kéo dài trong vài ngày sẽ kích thích giải phóng nhiều TSH hơn là cùng liều mà bổ xung liên tục, mặc dù ở cả 2 trường hợp này thì sự tăng nồng độ TSH không bền vững bởi vì TSH tăng dẫn đến tăng nồng

độ T3, T4 trong huyết tương, sự tăng này ức chế đáp ứng của TSH với sự bổ xung TRH tiếp theo Do đó, bổ xung TRH trong vài tháng sẽ làm nồng độ TSH tăng 100%, và nồng độ T3, T4 tăng 50% [61, 268]

• Các yếu tế ảnh hưởng tới sinh tổng họp, tác dụng của TRH

T3 ức chế trực tiếp sự sao chép gen preproTRH cũng như tổng hợp TRH ở vùng dưới đồi Vì T4 biến thành T3 trong neuron tạo chất peptid, điều này cũng làm ức chế tổng hợp TRH

TRH tăng tiết khi T4, T3 giảm và ngược lại, TRH tăng tiết khi dùng các chất ức chế.

> TÌ^H (Hormon phóng thích hormon giáp)

• Nguồn gốc, cấu trúc hóa học của TSH

TSH là một glycoprotein được tổng hợp và bài tiết ra từ các tế bào hướng giáp của tuyến yên, có trọng lượng phân tử 28 kDa - gồm 2 tiểu đơn vị a và p trong đó tiểu đơn vị a là chung cho các hormon tiền yên khác là FSH, LH, ỈỊcG, nhưng tiểu đơn vị p là duy nhất cho TSH

Mỗi tiểu đơn vị được tổng hợp từ các mARN khác nhau mã hóa bởi các gen riêng biệt trên các NST khác nhau Sau khi dược tổng hợp, các tiểu phân được đường hóa rồi kết họp với nhau tạo thành TSH - được gói trong các hạt nhỏ Bước tiếp theo của quá trình tổng hợp TSH là thành phần của các tiểu phân được biến đổi

từ các thành phần giàu mannose thành các oligosacharid phức tạp chứa đường đã acetyl hóa, acid sialic và sulíat

TSH là yếu tố tiên phát kiểm soát sự phát triển tế bào giáp cũng như tổng họp và tiết horrmon giáp thông qua thụ thể TSH đặc hiệu ở màng tế bào tuyến giáp và hoạt hóa cả hệ thống G.protein adenyl cyclase-AMPv và phospholipase Thụ thể TSH không những cho TSH và có thể cả kháng thể kích thích và ức chế thụ thể TSH gắn vào

TSH tác động lên mọi khâu của quá trình tổng hợp hormon giáp [55]:

- Tác động lên qúa trình bắt iod vào tuyến giáp do kích thích gen dịch mã NIS,đây là cơ chế mà TSH điều hòa chức năng tuyến giáp

- Tác động lên quá trình tổng hợp và giải phóng Tg

- Tác động lên sự sản sinh ra H202 và iod hóa tyrosin

- Tác động lên sự phân giải Tg

- Tác động lên sự tiết T3 và T4

- Tác dụng lên lưu lượng máu tới các cơ quan

• Tác dụng của TSH lên các tế bào tuyến giáp

TSH tác động lên tế bào tuyến giáp thông qua hệ thống G.protein adenyl cyclase

- AMPv Nhưng hoạt hóa hệ thống PIP2 làm tăng Ca++ nội bào cũng liên quan, với các tác dụng chính như sau:

- Thay đổi hình dáng tế bào:

TSH làm tăng nhanh các giả túc ở bờ chất nhầy của tế bào, tăng phân hủy Tg Chất keo bị giảm, các giọt keo nội bào được tạo ra và thành lập lysosom được kích thích, gia tăng thủy phân Tg

- Phát triển tế bào: Tăng kích thước tế bào giáp, tân sinh mao mạch, tuyến

giáp lớn dần

- Chuyển hóa ỉod:

TSH kích thích phần lớn giai đoạn chuyển hóa iod, từ sự gia tăng bắt giữ và vận chuyển iod (do tăng AMP vòng), cho đến gia tăng iod hóa Tg (do tăng thủy phân PIP2 làm tăng Ca+ nội bào) và tăng tiết hormon giáp

Tăng mRNA cho Tg và peroxydase kèm tăng kết hợp iod vào T1, T2, T3, T4.Tăng hoạt động tiêu thể kèm tăng tiết T3 và T4 từ tuyến giáp, làm tăng hoạt động enzym loại 1-5’ deiodinase để giữ lượng iod trong tuyến giáp

Ngoài ra TSH còn có các tác dụng trên tuyến giáp như: kích thích thu nhận glucose, tiêu thụ oxy, sản xuất C 0 2, gia tăng oxy hóa glucose qua con đường hexomonophosphatase và chu trình Krebs [36,47-48]

• Nồng độ của TSH huyết tương

Bình thường chỉ có tiểu đơn vị a và TSH nguyên vẹn hiện diện trong huyết tương Nồng độ tiểu đơn vị a khoảng 0.5-2 |xg/l, tăng lên trong bệnh nhân có u tuyến yên tiết TSH và ở phụ nữ mãn kinh

> Cơ chế điều hòa ngược

Sự bài tiết hormon tuyến giáp được điều hòa bởi cơ chế điều hòa ngược âm tính của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến giáp: vùng dưới đồi giải phóng TRH TRH lại kích thích tuyến yên bài tiết TSH TSH tác dụng trực tiếp lên các tế bào nang, tăng cường sự tổng hợp và bài tiết hormon giáp (T3 và TẠ Sự tăng lượng T3 tự do trong máu làm giảm sự bài tiết TSH của tuyến yên và TRH của vùng dưới đồi, qua đó làm giảm sự bài tiết hormon giáp.Chỉ có T3 ở dạng tự do mới có tác dụng điều hoà và kết họp với thụ thể đặc hiệu T4 tự do tham gia gián tiếp vào sự điều hòa sau khi T4

được chuyển thành T3 Sự giảm nồng độ các hormon tuyến giáp có tác dụng ngược lại Sơ đồ của quá trình này như hình sau:

và a sulíuric

Hình 2.9: Sơ đồ đcm giản hệ thống diều hoà ngược âm tính bài tiết

hormon giáp.

2 1 * 4 1 Cơ chế tự điều hòa

Tự điều hòa tuyến giáp được xác định như là khả năng của tuyến giáp thay đổi chức năng của nó nhằm thích nghi với sự thay đổi của iod mà không phụ thuộc TSH Vì thế tuyến giáp có thể tự tiết hormon bình thường YỚi lượng iod cung cấp từ

50 ịag đến vài mg/ngày

Khi giảm iod cung cấp thì sự tổng hợp T3 chiếm ưu thế hơn T4 và tăng vận chuyển iod vào trong tuyến giáp

chuyển iod vào trong tuyến giáp làm nồng độ iod trong bào tương giảm và sự hữu

cơ hóa lại được khôi phục (thoát hiệu ứng Wolff Chaikoff) [42] Điều này giúp tuyển giáp vẫn có thể tổng họp được các hormon khi cung cấp iod liều cao

Khi quá tải iod sẽ ức chế một vài chức năng tuyến giáp bao gồm: vận chuyển iod, thành lập cAMP, H2O2, kết họp TSH vào thụ thể và kháng thể kháng thụ thể với thụ thể TSH Ngoài ra còn giảm thủy phân Tg và do đó giảm tiết các hormon giáp - tác dụng này rất nhanh chỉ trong vòng vài giờ và đây cũng là cơ chế chính mà iod tác dụng như là một chất kháng giáp ở trong tế bào của những bệnh nhân bị nhiễm độc giáp [61]

Thêm vào đó, ức chế tác dụng của kháng thể kích thích thụ thể TSH sẽ làm giảm lưu lượng máu qua tuyến giáp [36]

2.1.6/$ Cơ chế điều hòa tự miễn

Các tế bào lympho B có khả năng tổng hợp các kháng thể kích thích thụ thể TSH, kháng thể này có thể hoặc ức chế tác dụng của TSH hoặc tác dụng giống TSH nhờ sự kết hợp với các vị trí khác nhau trên thụ thể TSH tạo ra một dạng điều hòa

do hệ thống tự miễn

Ngoài ra sự bài tiết hormon giáp còn được điều hòa thông qua tác nhân thần kinh thông qua vỏ não và vùng dưới đồi Xúc động cảm giác lạnh thông qua vùng dưới đồi làm tuyến giáp nhanh chóng bài tiết hormon giáp, các phản xạ có điều kiện làm tăng chuyển hóa năng lượng, các stress làm xuất hiện chứng tăng năng giáp [36]

2.1.7 Tác dụng sinh học của hormon giáp

2.1.7^ Tác dụng trên sự tăng trưởng và phát triển

Trong thai kỳ, việc cung cấp đủ hormon giáp (hormon giáp mẹ qua rau thai hay hormon giáp của chính bào thai) có vai trò đặc biệt quan trọng cho sự phát triển não

bộ của trẻ Trong não có nhiều gen bị hormon giáp kiểm soát Các protein đó điều khiển protein của myelin và neuron Sự kiểm soát của hormon giáp qua các thụ thể này ngày càng tăng lên trong thai kỳ Hormon giáp tác động đến sự phát triển và trưởng thành của tế bào não đặc biệt là sự di cư, tăng sinh các đuôi gai và sợi trục, tạo các synap cũng như sự cấu tạo các bao myelin [22] Tác dụng lên chiều cao và cân nặng ít bị ảnh hưởng của hormon giáp trong thai kỳ , tuy nhiên ảnh hưởng này lại rất rõ ở tháng đầu sau khi sinh Thiếu horrtion giáp gây ra chứng lùn và đần [22][36]

Hormon giáp có tác dụng lên sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào Trong thiểu năng tuyến giáp, có sự giảm hormon tăng trưởng, kèm theo sự chậm phát triển Ngoài ra hormon giáp còn tác động lên quá trình biến hình của nòng nọc: khi nuôi nòng nọc trong bể có nồng độ T4 là 2 10' 10 thì biến hình sớm, 2.10' 6 thì biến hình quá sớm phát triển thành ếch nhưng nhỏ hơn ếch thường, khi cắt bỏ tuyến giáp thì không biến hình ,vẫn lớn bình thường và có cân nặng bằng ếch bình thường cùng tuổi [33].

2.1.7.4*- Tác dung trên sự tiêu thụ oxy, chuyển hóa cơ bản, sinh nhiệt và tạo các gốc tự do

Cơ chế tác dụng tăng oxy hóa của hormon giáp là: khử song hành quá trình phosphoryl hóa - oxy hóa ở ty lạp thể làm cho oxy hóa không kéo theo phosphoryl hóa tạo ATP và các họp chất giàu năng lượng (~P) khác Năng lượng biến thành nhiệt chống lạnh nhưng thiếu ~p thể hiện ở tỷ lệ ~P/0 (O là số mol oxy tiêu thụ) giảm Cơ thể phải tăng oxy hóa để có chỉ số ~p theo qui định

T3 tăng tiêu thụ oxy và sản xuất nhiệt lượng thông qua sự kích thích Na+- K+- ATPase -Enzym thủy phân ATP cung cấp năng lượng cho sự vận chuyển Na+-K+ của tất cả các tổ chức ngoại trừ não, lách và tỉnh hoàn Điều này góp phần làm tăng chuyển hóa cơ bản và tăng nhạy cảm với nhiệt trong chứng cường giáp và tác dụng ngược lại trong trường họp suy giáp Trong cường giáp mức chuyển hóa cơ bản lên tới 60-100% so với bình thường, ngược lại giảm 50-30% trong suy giáp [36]

Việc ức chế hoạt động bơm Na+ và ATPase bằng ouabain hoặc các chất đối kháng của bơm Na+, làm giảm đáng kể tác dụng của hormon giáp lên sự sinh nhiệt

• Lưu lượng máu và thể tích tỉm bóp

Gia tăng chuyển hóa ở tổ chức làm gia tăng sử dụng oxy nhanh hơn bình thường

và tăng các sản phẩm chuyển hóa từ các tổ chức Ảnh hưởng của hiện tượng trên gây giãn mạch phần lớn các tổ chức của cơ thể, làm gia tăng lưu lượng tim Tốc độ dòng máu ở da tăng do tăng thải nhiệt

Do gia tăng lưu lượng tim, cung lượng tim cũng gia tăng, có thể tăng trên 60% trong cường giáp và giảm dưới 50% khi suy giáp.

• Tần số tim

T3 làm gia tăng nồng độ và ái lực của các thụ thể p adrenergic và nồng độ của protein Vì thế hormon giáp có tác dụng co cơ tim và tăng nhịp tim, làm tăng cung lượng và nhịp tim trong cường giáp và ngược lại trong suy giáp [38]

• Lưu lượng máu

Hormon giáp gây tăng nhẹ lưu lượng máu, có thể một phần do giãn mạch, nhằm gia tăng số lượng máu lấy từ hệ tuần hoàn

Hormon giáp làm tăng số lượng thụ thể p adrenergic ở cơ tim, hệ xương, tổ chức

mỡ và lymphocyt, làm giảm thụ thể a adrenergic ở cơ tim Làm khuyếch đại tác dụng của catecholamin ở vị trí hậu thụ thể Vì thế nhạy cảm với catecholamin tăng lên một cách đáng kể trong cường giáp Norepinephrin ở mức bình thường hoặc