VAI TRÒ THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG mới TRONG BỆNH TIM MẠCH

LOGO VAI TRÒ THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG MỚI TRONG BỆNH TIM MẠCH BS NGUYỄN THANH HIỀN BV NHÂN DÂN 115... Tại sao cần thuốc KĐ mới Hạn chế kháng đông uống... Xuất huyết nội sọ chiếm 3

LOGO

VAI TRÒ THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG

UỐNG MỚI TRONG BỆNH TIM MẠCH

BS NGUYỄN THANH HIỀN

BV NHÂN DÂN 115

Kết luận

Xa

2002

IIa

Ức chế trực tiếp thrombin dạng uống đầu tiên*

2004

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)

Heparin trọng lượng phân tử thấp

1980s

II, VII, IX, X (Protein C,S)

Đối kháng Vitamin K

1940s

Xa

Ức chế trực tiếp

Xa dạng uống rivaroxaban

2008

Sự phát triển của các thuốc chống đông

IIa

Ức chế trực tiếp thrombin

1990s

- Kháng vitamin K là thuốc kháng đơng đường uống duy nhất hiện nay: Rung nhĩ, Van tim cơ học, Thuyên tắc tĩnh mạch, Huyết khối buồng thất

Tại sao cần thuốc KĐ mới

Hạn chế kháng đông uống

5

Sử dụng warfarin trong thực hành lâm sàng vẫn ở

dưới mức yêu cầu

Maning W.J, Kistler.J.P, Hart.R.G: Anticoagutation to prevent embolizitation in AF Uptodate 13.2 2005

Nghiên cứu trên 13 428 BN RN

không kèm bệnh van

Xuất huyết nội sọ chiếm 30% các xuất huyết nặng do warfarin

Nghiên cứu ATRIA cohort của tác giả Kaiser Permanente vào cuối năm 1990: 15370 bệnh nhân/ năm điều trị warfarin:

Thuốc kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ:

xuất huyết nội sọ là nguyên nhân ngưng thuốc

72 BN xuất huyết nội sọ: 76% BN bị di chứng nặng hoặc tử vong

98 xuất huyết ngoài sọ lớn: 76% BN bị di chứng nặng hoặc tử vong

88% BN tử vong liên quan với dùng warfarin là do xuất huyết nội sọ

 Để thay được kháng vit K:

 Ít tác dụng phụ khác hơn

 Cửa sở điều trị rợng với liều chuẩn

dõi thường xuyên

 BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn

Thuốc kháng đông mới

Cơ chế tác dụng của các thuốc KĐ đường uống mới

Caterina RD et al: Nem oral anticoagulants in AF and ACS ESC working group on thrombosis JACC 2012; 59: 1413-1425

Thuốc kháng đông mới

Đặc điểm các thuốc

Warfarin Rivaroxaban apixaban dabigatran

No 2,5 ngày

25%

No

IIa (thrombin)

628 Yes 12-17h 2h 6%

Öu ñiểm KÑ ñường uống mới

 Liều cố định

Caterina RD et al: Nem oral anticoagulants in AF and ACS ESC working group on thrombosis JACC 2012; 59: 1413-1425

Thuốc kháng đông mới

Bất lợi của thuốc mới

 Half-life ngắn:

 Chưa có test theo dõi thuận lợi:

 Khó chỉnh liều

 Khó đánh giá khi thất bại

 Chưa có antidote

Vai trò trong bệnh TM

khối tĩnh mạch

 Điều trị thuyên tắc phởi

 Hợi chứng mạch vành cấp

Thuốc kháng đơng mới

Thử nghiệm thuốc mới so với warfarin trong RN

Vai trò của thuốc trong Rung nhĩ không do

bệnh van tim

Company Logo

Granger.CB et: Newer oral should be used as first –line agents to prevent thromboembolism in patients with AF and risk factors for stroke or thromboembolism Circulation 2012;125: 159-164

Hiệu quả dự phòng đột quỵ thiếu máu hoặc

thuyên tắc hệ thống/ RN

Caterina RD et al: Nem oral anticoagulants in AF and ACS ESC working group on thrombosis JACC 2012; 59: 1413-1425

Độ an toàn

Caterina RD et al: Nem oral anticoagulants in AF and ACS ESC working group on thrombosis JACC 2012; 59: 1413-1425

Lựa chọn kháng đông trong rung nhĩ

RE-LY® - Recruitment by Region,

Dabigatran 150mg bid Dabigatran 110mg bid Warfarin

Cumulative Hazard Rates for

Stroke or Systemic Embolism in Asia

Asia Pacific Stroke Conference 2012

D110 vs Warfarin

HR 0.81 (95% CI: 0.54–1.21)

D150 vs Warfarin

HR 0.45 (95% CI: 0.28–0.72)

0

2.0

HR 0.68 (95% CI: 0.37–1.27)

1.69

1.01

Dabigatran 150mg bid (17/933)

Dabigatran 110mg bid (20/923)

Warfarin (24/926)

Dabigatran 150mg bid (170/5,143)

Dabigatran 110mg bid (114/5,092)

Warfarin (101/5,096)

PT gãy cổ xương đùi

PT thay khớp háng

PT thay khớp gối

Huyết khối tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật chỉnh hình

(Piovella et al J Throm Haem 2005;3:2664-2670)

Khảo sát tại 7 quốc gia Châu Á năm 2004 (n = 837)

Vai trò trong dự phòng và điều trị DVT

Company Logo

Kết quả RE-MODEL: Tiêu chí đánh giá chính

Eriksson BI et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x

There was no significant difference between either dose of dabigatran etexilate

compared to enoxaparin for the prevention of VTE and all-cause mortality

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc tử vong do mọi nguyên nhân

P<0.017 for non-inferiority

P<0.0003 for non-inferiority

There was no significant difference between either dose of dabigatran etexilate

compared to enoxaparin for the prevention of VTE and all-cause mortality

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc tử vong do mọi nguyên nhân

Kết quả RE-NOVATE: Tiêu chí đánh giá chính

Dự phòng DVTở BN phẫu thuật thay khớp

(một trong nhiều lựa chọn)

Điều trị VTE

 Các giai đoạn điều trị kháng đông

12 tháng tùy chỉ định của BN

Chống chỉ định và thận trọng

 Chống chỉ định:

 Quá mẫn với các thành phần của thuốc

 Chảy máu bệnh lý tiến triển

 Thận trọng khi dùng:

 Thận trọng khi dùng cho người có Clcr 15-30 ml/phút; Không dùng cho người có Clcr < 15 ml/phút

 Thai kỳ: Category C (chưa được nghiên cứu ở thai phụ, nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy có thể gây hại cho bào thai)

 Cho con bú: Bài tiết trong sữa mẹ không rõ

Tác dụng phụ cần lưu ý

 > 10%

 Tiêu hoá: khó tiêu

 Huyết học: chảy máu (8-33%; chảy máu quan trọng: ≤ 6% )

 TH: xhth ( ≤ 6% ), hc giống vdd

 HH: thiếu máu, hematoma, giảm Hb, chảy máu sau thủ thuật or vết thương

 Gan: tăng men gan ≥ 3 lần (2-3% )

 Thận: tiểu máu ( 1% )

 <1%

 Phù dị ứng

 Shock phản vệ, …

Chuyển từ một thuốc chống đông khác

Bắt đầu dabigatran ≤ 2 giờ trước cữ tiêm kế tiếp (dạng tiêm dưới da) hoặc vào thời điểm ngưng thuốc truyền tĩnh mạch liên tục

Ngưng thuốc kháng vitamin K và bắt đầu dabigatran khi

INR < 2

http://online.lexi.com.libproxy.lib.unc.edu/crlsql/servlet/crlonline Accessed on 10/29/2010

Chuyển sang một thuốc chống đông khác

 Clcr ≥ 30 ml/phút: bắt đầu 12 giờ sau liều dabigatran cuối

 Clcr < 30 ml/phút: bắt đầu 24 giờ sau liều dabigatran cuối

 Clcr > 50 ml/phút: bắt đầu 3 ngày trước khi ngưng dabigatran

 Clcr 31-50 ml/phút: bắt đầu 2 ngày trước khi ngưng dabigatran

 Clcr 15-30 ml/phút: bắt đầu 1 ngày trước khi ngưng dabigatran

http://online.lexi.com.libproxy.lib.unc.edu/crlsql/servlet/crlonline Accessed on 10/29/2010

* Ảnh hưởng của thuốc KVK trên INR được phản ánh đúng hơn sau khi dabigatran đã được ngưng ≥ 2 ngày

KẾT LUẬN

Các thuốc mới có thể thay thế kháng vit K phòng ngừa

thuyên tắc huyết khối cho BN RN không do bệnh van tim,

dự phòng tiên và thứ phát thuyên tắc tĩnh mạch

Một số chỉ định mới có thể được bổ sung trong tương lai: ĐT bỏ sung trong thuyên tắc phổi, NMCT

Cần các nc để chứng minh vai trò của thuốc trong các bệnh lý TM khác: bệnh van tim, sau shock điện,…

Cần có các test thông dụng để đánh giá khi có biến chứng

cũng như các biện pháp ĐT khi bị XH or cần PT khẩn…

Company Logo

www.themegallery.com

THANK YOU !

Converting from VKA to Xarelto

 VKA therapy should be stopped

 Xarelto should be initiated when INR is <3 (SPAF) or <2,5 (DVT)

Việc chuyển đổi thuốc Xarelto sang

thuốc kháng vitamin K

Tầm quan trọng của việc sử dụng chồng chéo hai thuốc

Thuốc kháng vitamin K và Xarelto được sử dụng đồng thời

Xarelto có thể ngưng một khi INR > 2

Dưới đây là hướng dẫn theo dõi INR

Phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật chỉnh hình

 Heparin TLPT thấp bắt đầu 12 giờ trước mổ (hoặc 12-24 giờ sau mổ), hoặc

 Thời gian dùng thuốc : ≥ 10 ngày

(Chest 2008; 133:381S-453S)

Phòng ngừa thứ phát TTHKTM

 Dùng thuốc KVK uống Khoảng INR cần đạt: 2-3

 Thời gian dùng thuốc KVK:

 Huyết khối TM sâu/thuyên tắc ĐMP lần đầu do một nguyên nhân có thể đảo ngược: 3 tháng

 Huyết khối TM sâu/thuyên tắc ĐMP lần đầu vô căn: ≥ 3 tháng Nên điều trị dài hạn nếu nguy cơ chảy máu thấp và có thể kiểm soát đông máu tốt

 Huyết khối TM sâu lần 2: Điều trị dài hạn

(Chest 2008; 133:454S-545S)

RE-MODEL: Thiết kế nghiên cứu

Randomisation

Enoxaparin

Start 12 hours pre-operatively*

Start 1-4 hours post-operatively

R

2101 bệnh nhân được thay khớp gối toàn phần

Dabigatran etexilate and enoxaparin were given for 6-10 days after surgery

Central Adjudication of all efficacy and safety outcomes

*The evening before surgery

Eriksson BI et al; for RE-MODEL Study Group J Thromb Haemost 2007;5:2178-2185

RE-MODEL: Tiêu chí đánh giá về tính an toàn

Eriksson BI et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x

25 of 28 (89%) of major bleeding events were at the surgical site

No significant difference between either dose of dabigatran

etexilate and enoxaparin for bleeding events

Chảy máu nặng

RE-NOVATE: Thiết kế nghiên cứu

Randomization

Enoxaparin Start evening before

surgery

Start 1- 4 hours post-operatively

40 mg q.d.

110 / 220 mg q.d.

Venography Day 28 - 35 12 - 14 weeks Follow-up

Dabigatran etexilate

R

Dabigatran etexilate and enoxaparin were given for 28 - 35 days after surgery

Central Adjudication of all efficacy and safety outcomes

75 / 150 mg q.d.

Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56

3494 bệnh nhân được thay khớp háng toàn phần

No significant difference between either dose of dabigatran

etexilate and enoxaparin for bleeding events

Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56

Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56

Chảy máu nặng RE-NOVATE: Tiêu chí đánh giá về tính an toàn

Nghiên cứu RE-COVER

 Đối tượng: 2539 bệnh nhân thuyên tắc huyết khối TM cấp (Loại

trừ: triệu chứng kéo dài > 14 ngày, thuyên tắc ĐMP gây rối loạn huyết động hoặc

phải điều trị bằng thuốc TSH, nguy cơ chảy máu cao, AST > 2 ULN, Clcr < 30

ml/phút, có thai, triển vọng sống < 6 tháng)

 Can thiệp: Thuốc chống đông dạng tiêm 9 ngày, sau đó

dabigatran 150 mg x 2/ngày hoặc warfarin (INR = 2-3) Thời gian điều trị: 6 tháng

chết liên quan với thuyên tắc huyết khối TM sau 6 tháng

(N Engl J Med 2009;361:2342-2352)

RE-COVER: Đặc điểm bệnh nhân

Dabigatran (n = 1273)

Warfarin (n = 1266)

Chẩn đoán

HKTM sâu đơn thuần

Thuyên tắc ĐMP đơn thuần

Kết quả RE-COVER TTHKTM có triệu chứng/chết liên quan với TTHKTM

(N Engl J Med 2009;361:2342-2352)

Dabigatran: 30 ca Warfarin: 27 ca

Kết quả RE-COVER: Chảy máu

(N Engl J Med 2009;361:2342-2352)

Chảy máu nặng:

Dabigatran: 20 ca Warfarin: 24 ca

Chảy máu nói chung:

Dabigatran: 205 ca Warfarin: 277 ca

HR 0,71 (0,59-0,85)

Kết quả RE-COVER: Biến cố ngoại ý

Dabigatran (n = 1273)

Warfarin (n = 1266)

Trị số p

Biến cố khiến phải ngưng thuốc 115 (9,0%) 86 (6,8%) 0,05 Hội chứng mạch vành cấp 5 (0,4%) 3 (0,2%) 0,73 AST > 3 ULN 38 (3,1%) 25 (2,1%) 0,14 ALT > 3 ULN 42 (3,4%) 46 (3,8%) 0,68 Rối loạn tiêu hóa 39 (3,1%) 9 (0,7%) < 0,001

(N Engl J Med 2009;361:2342-2352)

RE-VOLUTION™ clinical trial programme

Stroke Prevention in patients with Atrial Fibrillation

Secondary prevention of cardiac events in patients with ACS*

Involving >38,000 patients worldwide

*Phase II

Acute VTE Treatment Secondary VTE Prevention

Primary VTE Prevention

54

ESC WORKING GROUP ON THROMBOSIS JACC 2012,59: 1413-1425

BN bị XHN

kháng đông và chống tiểu cầu

mạch vành cao cho BN đột quỵ thiếu máu

thuyên tắc không do tim

KĐ

=6 dùng lại KĐ

 Không dùng nếu có XH thùy

 Duy trì INR thấp: 2-2,5

 Kiểm soát tốt HA

Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

Ảnh hưởng của thuốc lên các XN đông máu

Ảnh hưởng của thuốc lên

các XN đông máu

Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

Ảnh hưởng của thuốc lên các XN đông

máu

Thời gian thử máu cần được

quan tâm

Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127