Tiến triển và những vấn đề của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu ở bệnh mạch vành

 Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu.. Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ v

Tiến triển và những vấn đề của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

ở bệnh mạch vành

The Second Hospital of Tianjin Medical University

Dept of Cardiology

Ruyu Yuan

Sự hình thành huyết khối

Pollack CV Jr, Goldberg AD J Emerg Med 2008;34(4):417-28

collagen

tissue factor

thrombosis

fibrinogen fibrin

platelet aggregation

Plaque rupture

endothelium injury

GPⅡb/Ⅲa

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

Clopidogrel

Ticlopidine

Aspirin

 FDA approed for clinical antiplatelet drugs in1988

The first thienopyridine

FDA approved in 1991

Adverse events: neutropenia, thrombotic thrombocytopenic purpura

Approved by the FDA in 1998

Efficacy, safety has been widely confirmed

Cilostazol: phosphodiesterase (PDE) inhibitor

 Prasugrel

 Ticagrelor

Đặc tính clopidogrel prasugrel ticagrelor

Drug class Thienopyridine Thienopyridine Cyclopentyltriazolopyrimidine

Oral administration Yes Yes Yes

Loading dose（mg） 300 60 180

Maintenance dose（mg） 75 10 90

Frequency of administration Once daily Once daily Twice daily

Onset of action Delayed Rapid Rapid

Offset of action Delayed Delayed Rapid

Individual variability Large Small Small

CYP-450 activation Yes (twice) Yes No

Irreversible P2Y12 inhibition Yes Yes No

Relative potency Low High High

Mean platelet inhibition(%) ～50 ～70 ～95

Time to peak inhibition(h) ～12 2 2

Half life(h) Life of platelet Life of platelet 7–12

Recommended time delay

between last drug dose

angCABG(days)

>5 >7 >3 ~4

So sánh đặc tính của các thuốc chống kết tập tiểu cầu

Những nội dung cơ bản

bộ và nguy cơ chảy máu

trị chống kết tập tiểu cầu

cổ truyền Trung Quốc

 Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục

bộ và nguy cơ chảy máu

 Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu

 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học

cổ truyền Trung Quốc

Những nội dung cơ bản

Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu

công 300mg và liều duy trì 75mg một ngày) và Aspirin (>75mg một ngày) đã làm giảm nguy cơ tử vong,, tác nhân tim mạch và đột quỵ trên các bệnh nhân ACS hoặc PCI trong 12 tháng xấp xỉ 20%

duy trì 75mg một ngày với việc sử dụng Clopidogel liều tấn công 600mg; duy trì 150 mg một ngày cho thấy có sự gia tăng non – CABG liên quan đến TIMI

là tác nhân quan trọng gây chảy máu trong 30 ngày.（CURRENT-OASIS 7）

hơn – nhân tố trung gian ức chế tiểu cầu khi so sánh với Clopidogrel

Điểm mấu chốt của sự an toàn：

double-dose clopidogrel regimen VS the standard-dose regimen

Mehta SR et al Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4

Prasugrel ： Tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu và

gia tăng nguy cơ chảy máu

HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004

138 events

NNT = 46

HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03

35 events

CV death/ MI / Stroke

Non-CABG-related majorbleeding

TIMI major bleeding

Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007

Ticagrelor： Giảm nguy cơ tai biến tim mạch

có ý nghĩa thống kê

• The average treatment time is 277 days in ticagrelor group in PLATO study

• Ticagrelor reduced the rate of the primary composite endpoint (death from vascular causes, MI or stroke) had occurred in 9.8% and 11.7% of patients receiving

ticagrelor and clopidogrel

Days after randomistion

Tổng nguy cơ chảy máu

Non-CABG-Liên quan đến nguy cơ chảy máu

2.8

2.2 p=0.03

Non-CABG TIMI major bleeding

CABG PLATO major bleeding

CABG TIMI major bleeding

Wallentin L et al N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057

Khuyến cáo của bệnh viện Early trong

liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

• Liều tấn công thienopyridine được khuyến cáo cho bệnh nhân UA/NSTEMI đã được lên kế hoạch

làm PCI Liệu trình theo 1 trong 2 cách dưới đây

• a Clopidogrel 300 đến 600 mg nên được dùng càng sớm càng tốt trước hoặc trong PCI

• b Prasugrel 60 mg nên được sử dụng ngay lập

tức và không quá 1 giờ sau PCI khi giải phẫu

mạch vành được xác định điều trị với PCI

I

I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

I IIa IIa IIa IIb IIa IIa IIb IIb IIb III IIb IIb III III III III

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

New

2011

New

2011

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable

Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59

Với những bênh nhân đã được chẩn đoán UA/NSTEMI

đã qua PCI trong chiến lược điều trị xâm nhập sớm, thì việc sử dụng Clopidogrel với liều tấn công 600 mg, sau

đó sử dụng liều cao 150 mg/ ngày trong 6 ngày, sau đó duy trì 75 mg/ngày được xem là liệu pháp điều trị hợp lí

cho những bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu cao

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI có tiền sử đột quỵ và/ hoặc thiếu máu não thoáng qua (TIA) đã được chỉ định PCI, prasugrel có nguy cơ khi sử dụng đồng thời 2 liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59

Khuyến cáo của bệnh viện Early trong

liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

Chống kết tập tiểu cầu trên những

bênh nhân không đặt Stent

Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị bằng thuốc mà không đặt stent:

•ASA* (75 đến 162/ ngày) nên được điều trị lâu dài (I

A);

•Clopidogrel (75 mg/ ngày) nên được sử dụng 1 tháng và tốt nhất là 1 năm.（IB)

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

Modified

2011

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable

Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59

• Trên những Bệnh nhân UA/NSTEMI được điều trị bằng DES, ASA*

162 - 325 mg /ngày nên được chỉ định ít nhất 3 tháng sau khi đặt stent SES (sirolimus-eluting stent ) và 6 tháng sau khi đặt Stent PES

(paclitaxel-eluting stent) (Level of Evidence: B), sau đó tiếp tục diều trị lâu dài với liều 75 – 162 mg/ ngày (Level of Evidence: A) Một số

khuyến cáo trong quá trình sử dụng thienopyridine như sau:

• a Clopidogrel 75 mg hàng ngày (17) or prasugrel 10 mg hàng ngày

(22) nên được điều trị ít nhất 12 tháng (I B)

• b Nếu nguy cơ chảy máu lớn hơn lợi ích thì việ c tiếp tục sử dụng

thienopyridine nên được cân nhắc (I C)

Recommendation was modified to be concordant with 2009 STEMI and PCI Focused Update For ASA-allergic patients, use clopidogrel alone (indefinitely) or try ASA desensitization

For clopidogrel-allergic patients, use ticlopidine 250 mg by mouth twice daily

Liệu pháp chống kết tập tiểu

cầu DES

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

Modified

2011

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

Modified

2011

2011 ESC Focused Update of the Guidelines management of

of Patients With UA/NSTE-ACS：

Guidelines:Recommendations for oral antiplatelet agents

•Clopidogrel (IA)

•Adding recommended two new ADP receptor antagonist: Ticagrelor or prasugrel

(IB)

Những nội dung cơ bản

 Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu

trị chống kết tập tiểu cầu

 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học

cổ truyền Trung Quốc

Những quan điểm mới trong thời gian điều trị kháng kết tập tiểu cầu

• Thời gian điều trị tối ưu khi sử dụng liệu pháp kép trong chống kết tập tiểu cầu và việc cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trong sử dụng liệu pháp kép lâu dài trên bênh nhân vẫn còn tiên lượng xấu sau khi đặt stent

• Continuation of clopidogrel or prasugrel beyond 15 months may be considered in patients following DES placement

a.Continue ASA indefinitely and warfarin longer term as indicated for specific conditions

such as atrial fibrillation; LV thrombus; or cerebral, venous, or pulmonary Emboli

b.An INR of 2.0 to 2.5 is preferable while given with ASA and clopidogrel, especially in

older patients and those with other risk factors for bleeding.UA/NSTEMI

c.For UA/NSTEMI patients who have mechanical heart valves, the INR should be at least

2.5 (based on type of prosthesis)

I

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa I IIa IIb IIa IIb III IIb III

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIb III IIb III IIb IIb III III

Bàn luận

• Tổng hợp kết quả của 2 nghiên cứu biệt lập tại Hàn Quốc sau 12 tháng sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, tiếp tục sử dụng Clopidogel và Aspirin cho thấy có sự gia tăng nhưng không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân tử

vong hoặc tác nhân tim mạch

N Engl J Med 2010; 362:1374–1382

Nghiên cứu mù đôi trên 1443 bệnh nhân đặt Stent giải phóng thuốc chậm sau 6 ; 12 tháng chống kết tập tiểu cầu bằng Aspirin và Clopidogel

EXCELLENT study

Circulation 2012; 125:505–513

Những nội dung cơ bản

cơ chảy máu

 GMP-140 có phân tử lượng 140kd có bản chất là màng glycoprotein

 GMP-140 được tìm thấy trong tế bào nội mô , tế bào nhân lớn và tiểu cầu, nơi chứa hạt α và Weibel-Palade

 GMP-140 được nhanh chóng giải phóng trên màng của tiểu cầu hay huyết tương tế bào nội mô, khi tiểu cầu hoặc tế bào nội mô được kích hoạt

Hạt Alpha (GMP-140):

Chất chỉ thị của hoạt tính tiểu cầu

TSHTĐ làm giảm rõ rệt nồng độ GMP-140 huyết tương ở

bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định

0 10 20 30 40 50 60 70

Pre-treatment Post treatment

Standard Treatment CP

Chinese Journal of Cardiology ,August 2003, Vol.8, No.5

Tác dụng của TSHTĐ đối với PAI-1, t-PA ở bệnh nhân đau

thắt ngực không ổn định

0 2 4 6 8 10 12 14

Standard treatment CP

Chinese Journal of Cardiology ,August 2003, Vol.8, No.5

* P<0.05 so sánh với trước đó，** P<0.01 so sánh với trước đó，＃P<0.05 so sánh giữa 2 nhóm

**

**

*

Ảnh hưởng của Thiên Sứ Hộ Tâm Đan và Aspirin đối với sự kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân mạch Vành

Shanxi Medical University

CHINESE JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE ON

CARDIO/CEREBROVASCULAR DISEASE, September 2008, Vo1.6, No.9

Bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng liệu pháp điều trị thông thường từ ngày đầu nhập viện Điều trị thông thường bao gồm aspirin, thuốc chẹn β, nitroglycerin, statin, ức chế men chuyển (ACEI) và heparin phân tử lượng thấp (LMWH) Aspirin và LMWH được sử dụng ngay từ ngày đầu nhập viện

Nhóm thử nghiệm: gồm 30 bệnh nhân, sử dụng thêm Thiên sứ hộ tâm đan

(10 viên 1 lần, 3 lần 1 ngày) vào phác đồ điều trị thông thường sau 1 tuần

Nhóm kiểm soát: gồm 30 bệnh nhân, không dùng Thiên sứ hộ tâm đan hoặc

các thuốc y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) khác thêm vào phác đồ điều trị thông thường

Hai nhóm được tiếp tục quan sát thêm trong vòng 1 tháng

PHÂN NHÓM

• Kết tập tiểu cầu: Tỷ lệ kết tập tiểu cầu tối đa gây ra bởi ADP được định lượng trước và sau điều trị 1 tuần và 1 tháng bằng các xét nghiệm máu tĩnh mạch

• TXB2: TXB2 định lượng trước và sau khi điều trị 1 tuần và 1 tháng bằng các xét nghiệm máu tĩnh mạch

CÁC CHỈ SỐ

0 10 20 30 40 50 60 70

治疗前 治疗1周后 治疗1月后

Nhóm thử nghiệm Nhóm đối chứng

KẾT QỦA : TỶ LỆ KẾT TẬP TIỂU CẦU TỐI ĐA

TXB 2

0 20 40 60 80 100 120 140

治疗前 治疗1周后 治疗1月后

trị Sau 1 tháng điều

trị

＃So với trước điều trị, P<0.01; ＊So với nhóm đối chứng, P<0.01; ※so với sau điều trị 1 tuần,P<0.01

Kết quả:TXB2

• Cả tỷ lệ kết tập tiểu cầu tối đa (PAGM) và TXB2 đều thấp hơn đáng kể trong nhóm sử dụng Aspirin kết hợp với Thiên sứ hộ tâm đan so với nhóm chỉ sử dụng Aspirin sau khi điều trị 1 tháng, và không có tác dụng phụ xảy ra

• Điều đó cho thấy rằng Thiên sứ hộ tâm đan nâng cao đáng kể khả năng chống đông máu của Aspirin

Kết luận

 Nghiên cứu lâm sàng cơ bản cho thấy

Thiên sứ hộ tâm đan có thể ức chế sự kết tập tiểu cầu

có ý nghĩa thống kê

Có sự can thiệp mạnh đối với hoạt động của hồng cầu

 Salvianolic acids có khả năng ngăn cản kết tập tiểu cầu gây ra bởi ADP và ức chế hình thành huyết khối

 Cơ chế của Thiên sứ hộ tâm đan trong việc chống kết tập tiểu cầu, ức chế tổng hợp TXB2 khác với aspirin

Cơ chế của Thiên sứ hộ tâm đan trên tác dụng ức chế tiểu cầu

Nguyên lý cải thiện tuần hoàn ngoại vi của TSHTD

Di chuyển

Hạt chống phì đại tế bào

Chống albumin tiết

dịch Đan Sâm (Salvianolic acid)

KẾT LUẬN

thận trọng trong cân bằng nguy cơ chảy máu và lợi ích thiếu máu cục bộ sẽ cần được quan tâm khi xác định thời gian của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

 Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng đặt stend hiện nay, sau 6 tháng điều trị bằng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có thể đưa đến thiếu máu cục bộ tương tự với số ít những biểu hiện trước đó

cầu mà có thể được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh mạch vành