... tợng sinh vật biển (đề tài KC 09.15) đợc tiến hành Viện Hoá học Hợp chất Thiên nhiên Đề tài nghiên cứu liên ngành đạt đợc nhiều kết khả quan, tạo tiền đề cho ngành Hoá hợp chất Thiên nhiên Biển. .. thực phân lập hoạt chất đối tợng tiềm xác định đợc nhiều hợp chất quý từ nguồn sinh vật biển Điển hình nh việc phát hợp chất Holothurin A B từ Holothuria vagabunda, nhóm hợp chất có hoạt tính... loài rong biển Việt Nam Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu cấp điều tra đánh giá số hoạt chất từ sinh vật biển nhằm tạo nguồn sản phẩm có giá trị cao, Viện Hoá học Hợp chất Thiên nhiên phối hợp với
Trang 1TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT THIấN NHIấN CHIẾT XUẤT TỪ SINH VẬT
BIỂN
Đại dơng là một nguồn tài nguyên vô cùng lớn, nơi chiếm tới 70% diện tích bề mặt trái đất
Đại dơng cũng là nơi sinh sống của 34 trong 36 ngành sinh vật trên trái đất với hơn 500.000 loài thực động vật và vi sinh vật (VSV) đã đợc biết đến Đây chính là nguồn cung cấp vô số các sản phẩm tự nhiên quý giá từ các loài sinh vật biển nh rong biển, ruột khoang, rêu biển (bryozoan), thân mềm và từ các loài vi khuẩn biển cũng nh vi khuẩn lam Trong đó, khu vực ấn Độ Dơng và Thái Bình Dơng có một vùng đa dạng sinh vật biển nhiệt đới lớn nhất trên thế giới Tuy vậy, nguồn tài nguyên phong phú này vẫn cha thu hút đợc nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học,
đến nay mới chỉ có một số rất nhỏ những nghiên cứu về lĩnh vực này Nghiên cứu, khai thác những nguồn tài nguyên sinh vật biển, một kho dợc liệu khổng lồ đang chờ đợc khám phá hiện
đang là vấn đề cấp bách không chỉ ở nớc ta mà trên toàn thế giới Với sự phong phú và đa dạng sinh vật, đại dơng hứa hẹn sẽ là nơi phát triển nhiều hợp chất chứa các hoạt tính quý báu, giúp ích cho những yêu cầu về các loại thuốc mới, hiệu quả, và đặc hiệu trong điều trị những căn bệnh hiểm nghèo hiện nay
Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, mô hình nghiên cứu liên ngành giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực Hoá-Sinh-Y-Dợc nhằm tìm kiếm thuốc từ nguồn hợp chất thiên nhiên biển đã dợc áp dụng thành công trên thế giới nh Mỹ, úc, Hàn quốc, Nhật bản… Một Một loạt các thuốc đặc hiệu có nguồn gốc sinh vật biển đã có mặt trên thị trờng do các hãng dợc lớn trên thế giới cung cấp nh thuốc điều trị ung th Ara-C (Cytarabin) đợc tách từ loài hải miên
Cytotethy, thuốc kháng sinh Phycorythin có nguồn gốc từ tảo đỏ (Red algae) … Bên cạnh đó, hớng
nghiên cứu các công nghệ chiết xuất, phân lập các hoạt chất từ các nguồn dợc liệu biển có trữ l-ợng lớn nh rong biển, hải sâm và các phế thải ngành chế biến hải sản cũng đã đợc quan tâm đặc biệt Những thành quả nghiên cứu trong những năm gần đây đã mang lại lợi ích kinh tế vô cùng to lớn cho nhiều quốc gia
Trên thế giới hiện nay đã phát hiện và phát triển các hợp chất tiềm năng, đợc phân lập từ biển trong việc điều trị các bệnh hiểm nghèo nh ung th, Alzheimer, các bệnh viêm nhiễm, các bệnh gây nên do kí sinh trùng nh sốt rét, bệnh lao…Ngoài ra, các hợp chất này cũng đợc nghiên cứu rộng rãi trong việc phát triển các loại thuốc giảm đau hay mỹ phẩm làm đẹp da…Nhiều công trình nghiên cứu vẫn ở trong giai đoạn lâm sàng, tiền lâm sàng, hoặcdự đoán sẽ đợc lu hành rộng rãi trong vài năm nữa, điển hình nh ET-743, Manzamine A…
Những hợp chất đã và đang đợc thử nghiệm chống ung th:
Một số lợng lớn các chất từ biển đã đợc tiến hành nghiên cứu hoạt tính trên các khối u ở giai
đoạn lâm sàng và tiền lâm sàng kể từ những năm 1980 Những kết quả thu đợc đảm bảo cho khả năng ứng dụng cao trong điều trị ung th từ nguồn dợc liệu biển Trong một thập kỷ gần đây, đã có tới 2.500 hợp chất mới có hoạt tính diệt bào đợc công bố Những nghiên cứu ung th lâm sàng đã tạo nên hàng loạt các dẫn xuất từ biển và cơ chế hoạt động của những hoạt chất này hiện vẫn đang
đợc xác định
Didemnin B là một depsipeptid đã đợc phân lập từ loài hải tiêu Trididemnum sodium Hợp
chất này đã là đối tợng nghiên cứu lâm sàng từ những năm 90 Tuy vậy do độc tính rất mạnh nên những nghiên cứu tiếp sau đã không còn đợc tiếp tục Dehydrodidemnin B (APL), một dẫn xuất của didemnin B tách đợc từ loài hải tiêu Địa Trung Hải, hiện đang đợc nghiên cứu ở pha 2 trong hoạt động chống ung th tại Châu Âu và Mỹ Tơng tự nh vậy, một vài dẫn xuất của dolastatin cũng
đang đợc ứng dụng trong các giai đoạn lâm sàng khác nhau Trong số này phải kể đến Soblidotin (TZT-1027), Cematodin (LU-102793), Synthadotin (ILX651)
Bryostatin 1 là một vòng lacton lớn đợc phân lập từ loài rêu biển Bugula neritica Chất này
đ-ợc coi nh một chất hứa hẹn nhất và cũng có số lợng nhiều nhất Các nghiên cứu tiếp sau đã thông báo 20 chất thuộc nhóm bryostatin này Cho đến nay, cơ chế hoạt động của bryostatin đã đợc làm sáng tỏ Với việc kết nối với protein kinase C, một thụ thể thúc đẩy việc phát triển khối u, bryostatin đã kìm hãm hoặc tiêu diệt các khối u Hiệu quả chống khối u này sẽ đ ợc phát huy tối
đa với sự kết hợp với các loại thuốc khác
Ecteinascidin 743, một tetrahydroisoquinoline alcaloit có hoạt tính chống khối u của loài hải
tiêu Ecteinascidia turbinata đã đợc thông báo bởi Sigel và cộng sự Những nghiên cứu về cơ chế
đã chứng minh ET-743 có khả năng gây nhiễu quá trình sửa chữa ADN, gây nên sự thay đổi về hình dạng của phân tử ADN, đây đợc coi nh cơ chế cốt yếu trong phơng thức hoạt động độc đáo duy nhất của chất này ET-743 cũng kìm hãm sự hoạt động các đờng hớng kháng thuốc của các tế bào ung th đối với một số thuốc nh dororubixin và một số loại khác Pha 2 của ET-743 hiện đang
Trang 2đợc tiến hành trên 13 trung tâm ở Châu Âu và Mỹ với hơn 1600 bệnh nhân đã đợc điều trị.
Kahalalide F, một depsipeptid vòng đợc tách từ loài sên biển Elysia rufescens, cho thấy hoạt
tính ức chế rất cao đối với các dòng tế bào ung th tiền liệt tuyến, ung th phổi cũng nh ung th vú
Từ loài cá mập nhỏ Squalus acanthias, một hợp chất có khả năng chống ung th cao cũng đã đợc
phát hiện, đó là Squalamine lactate, một amimosteroid có hoạt tính ngăn chặn quá trình tạo mạch Ngoài những hợp chất trên đây, còn có rất nhiều các chất thể hiện khả năng hoạt tính chống ung th cao, một số khác hứa hẹn một khả năng tiềm tàng trong việc phát triển những thuốc chống ung th mới Ví dụ nh Spisulosine, HTI-286, KRN-7000, NVP-LAQ824, AE-941, Salinosporamide…chúng đang thu hút rất nhiều trung tâm nghiên cứu trên thế giới với khả năng cao trong phát triển những thành tố chống ung th tơng lai
Các hợp chất từ biển và khả năng ứng dụng trong điều trị chống lây nhiễm, tạo kháng sinh:
Trên thế giới hiện nay đang phải đối mặt với sự xuất hiện của những bệnh dịch mới, đe doạ cuộc sống và sức khoẻ con ngời nh đại dịch HIV-AIDS, hay dịch cúm gia cầm do virút H5N1… Biển với nguồn tài nguyên đa dạng và phong phú sẽ hứa hẹn nhiều tiềm năng để phát triển những thế hệ thuốc chống lây nhiễm mới trong tơng lai Hiện nay mới chỉ có một số loại dợc phẩm có nguồn gốc từ biển đợc lu hành trên thị trờng, và đáng quan tâm hơn chúng đều là những loại thuốc chống lây nhiễm Đó là cytarabine (Ara-C), một thuốc có khả năng chống virút cao, hay
cephalosporin, một kháng sinh đợc phân lập từ loài nấm Cephalosporium sp, có tác dụng tơng tự
tetracyclin
Jasplakinolide là một depsipeptid mạch vòng đã đợc phân lập từ loài bọt biển Japis sp Hợp chất này có khả năng chống nấm cao Hoạt tính trên in vivo của Jasplakinolide có thể so sánh với
miconaozole Bên cạnh đó, các nhà khoa học đã phát hiện hợp chất này còn có thể làm giảm khả
năng ký sinh của vi sinh vật gây bệnh sốt rét P falciparum Squalamine, bên cạnh khả năng
chống ung th, chất này còn thể hiện hoạt tính kháng sinh mạnh Cribrostatin là một chất có hoạt tính chống tạo mạch và hoạt tính kháng vi sinh vật Cribrostatin 3 thể hiện hoạt tính kìm hãm
mạnh dòng Neisseria gonorrheae với MIC đạt 0,09 μg/ml Một số hợp chất khác cũng hứa hẹn
khả năng tạo kháng sinh cao nh Elatol, Iso-obtusol và pestalone…
Từ loài bọt biển Pachypellina sp ngời ta đã phân lập đợc một alcaloit dị vòng có tên (+)-hydroxymanzamine A Hợp chất này cho thấy hoạt tính kìm hãm rất cao đối với dòng M tuberculosis H37Rv (MIC là 0,91 μg/ml) Một hợp chất khác đó là Ircinol A, nó có MIC với dòng
vi khuẩn lao là 1,93 μg/ml Manzamine A, một alcaloit tách đợc từ loài bọt biển cùng với (+)-hydroxymazamine A, hiện đang là hai trong những nhân tố có triển vọng nhất trong việc phát triển các thuốc chống lây nhiễm Manzamine A có hoạt tính rất cao đối với nhiều yếu tố gây bệnh
khác nhau, nó kìm hãm vi khuẩn lao M tuberculosis, có hoạt tính chống động vật nguyên sinh Toxoplasma gondii gây nên bệnh hạch và viêm não, chống kí sinh trùng gây bệnh sốt rét P falciparum (hoạt động này có thể đợc so sánh tơng đơng với astermisinin, một thuốc chống sốt rét
phổ biến hiện nay) Manzamin A đang thu hút sự quan tâm của rất nhiều trung tâm nghiên cứu lớn trên thế giới bởi có hoạt tính cao và ít độc Vào năm 2003, một nhóm nghiên cứu ngời Mỹ đã chứng minh khả năng sản xuất manzamine A và 8-hydroxymanzamine A từ loài vi sinh vật sống hội sinh với bọt biển Indonesia Kết quả này mở ra khả năng lớn trong việc biến manzamine A và các dẫn xuất trở thành thuốc chống lây nhiễm trong tơng lai không xa
Một thuốc chống virút quan trọng hiện nay là Ara-A (một nucleosid bán tổng hợp dựa trên
arabynosyl nucleosid phân lập đợc từ loài bọt biển Cryptotethia crypta) từ những năm 1950 Từ
đó, đã có một loạt các dẫn xuất khác có mặt trên thị trờng thuốc hiện ngày nay nh Ara-C (cytarabine), acyclovir và azidothymidine Tính trong năm 2001-2002, đã có 6 hợp chất mới có hoạt tính rất cao đối với các dòng virút HIV, HSV và virút cúm Đáng chú ý trong số đó có polyacetylenetriol, hợp chất này đóng vai trò rất quan trọng trong hoạt động kìm hãm enzym phiên mã ngợc của HIV-1
Một số hoạt tính và khả năng ứng dụng khác của nguồn dợc liệu biển.
Năm 2002, ngời ta đã tách đợc từ loài tảo nâu Cystoseira crinita một số hợp chất có hoạt tính
chống ôxy hoá theo cơ chế bao vây gốc tự do (DPPH) và trên hệ thống phản ứng TBARS Trong
đó có 7 hợp chất có hoạt tính cao có thể đợc so sánh với hoạt động của BHT (hydroxytoluen) -một hoạt chất chống ôxy hoá cao đã đợc biết Từ những nghiên cứu theo định hớng chống ôxy hoá gần đây các nhà khoa học đã phát hiện ra một số hợp chất có hoạt tính kìm hãm hoạt động tạo gốc tự do superoxit Trong đó phải kể đến các Aburatubolactam, là các alcaloit đợc phân lập từ
chủng vi khuẩn biển Streptomyces sp Theo các thí nghiệm trên, các Aburatubolactam có hoạt
tính kìm hãm quá trình tạo superoxit bởi tế bào bạch cầu trung tính với kết quả rất đáng quan tâm
Trang 3Theo định hớng nghiên cứu các chất chống bệnh suy giảm trí nhớ (Alzheimer), năm 1971, Kem và các cộng sự đã công bố sự phân lập một độc tố hoplonemertine có tên là anabaseine Ngay sau đó hàng loạt các nỗ lực tổng hợp đã đợc thực hiện, trong đó DMXBA (GTS-21) đợc coi
nh một dẫn xuất quan trọng Đây là một chất có hoạt động bảo vệ tế bào và hiệu quả tăng cờng trí nhớ, do đó GTS-21 có thể coi nh một nhân tố chống bệnh suy giảm trí nhớ và tâm thần phân liệt trong tơng lai
Các thuốc kháng viêm hiện nay hầu hết hoạt động dựa trên cơ chế kìm hãm hoạt động của các enzym xúc tác cho quá trình tạo các chất gây viêm nh COX-1 và COX-2, 5-LOX, PLA2 Chất kìm hãm PLA2 có nguồn gốc tự nhiên đầu tiên đợc biết là một sesterterpene có tên là manoalide Mặc dù cha có mặt trên thị trờng thuốc, manoalide đợc coi nh một chất chuẩn trong hoạt động kìm hãm PLA2 Một số hoạt chất kìm hãm PLA2 khác đợc biết đến đó là variabilin, cacospongiolide B, bolinaquinone và OAS1000
Một nhân tố kháng viêm đáng quan tâm khác đó là các Pseudopterosin Các hợp chất này đợc
phân lập từ loài san hô sừng Pseudopterogorgia elisabethae Một trong số các dẫn xuất của
pseudopterosin hiện đang đợc thử nghiệm lâm sàng và chuẩn bị tung ra thị trờng trong thời gian tới Thêm vào đó, pseudopterosin đang đợc bán rộng rãi trên thị trờng dới dạng một loại mỹ phẩm dỡng da và kem chống nắng rất thành công
Bên cạnh những ứng dụng dợc học, có những ứng dụng mới từ nguồn dợc liệu biển đang đợc thế giới quan tâm đó là sản xuất hoá chất bảo vệ thực vật So với những nghiên cứu trong lĩnh vực dợc dụng thì việc tìm kiếm các hoạt chất có nguồn gốc từ biển cho nông nghiệp cha đợc quan tâm nhiều Tuy vậy, đã có một vài hợp chất từ biển đã đợc sử dụng tại một số nơi trên thế giới nh là các thuốc bảo vệ thực vật (nereitoxin, bensultap, cartap và một số dẫn xuất của thiocyclam…) Theo các thông báo mới đây, các nhóm chất macrolid, polypeptid và alcaloit cho thấy rất nhiều hứa hẹn trong các hoạt động bảo vệ thực vật nh hoạt tính diệt nấm, diệt côn trùng, diệt cỏ Cũng theo các tác giả này, manzamine F có thể đợc sử dụng nh một loại thuốc trừ sâu mới … Một
Độc tố biển
Nghiên cứu độc tố biển là một phần quan trọng trong các nghiên cứu về hoá học hợp chất tự nhiên biển Các nhà khoa học Nhật Bản chính là những ngời đi đầu trong lĩnh vực này Mặc dù ngày càng có nhiều khung cấu trúc khác nhau đợc phát hiện nhng polyeter đợc coi nh bộ khung cơ bản của các độc tố biển hiện nay Vào năm 1981, một bộ khung có cấu tạo nh một cái thang đã
đợc chứng minh bằng phơng pháp X-ray từ loài trung roi có tên là Gymnodinium breve, đó là
Brevetoxin B Ngay sau đó, một loạt các dẫn xuất của brevetoxin đã đợc phát hiện từ tự nhiên Ciguatoxin 2 là một thành phần gây độc chủ yểu trong thực phẩm biển Hợp chất này đ ợc phân
lập từ loài trùng roi Grambierdiscus javanicus năm 1989, nhng một ciguatoxin khác phân lập từ Gambierdiscus toxicus mới cho thấy vai trò quan trọng của chuỗi thức ăn đối với độc tố biển Loại
trùng roi này thờng ký sinh trên các loài cá ăn cỏ Khi các loài cá ăn thịt tiêu hoá những loài cá ăn
cỏ này sẽ xuất hiện các triệu chứng gây độc Chất độc chủ yếu mà chúng gây ra là các gambiertoxin (axít gambieric, gambierol… Một), các chất này sẽ tạo nên các triệu chứng đờng tiêu hoá (nh nôn mửa, ỉa chảy, hay co rút cơ bụng) các tín hiệu thần kinh (nh các cảm giác bất thờng hay mất điều hoà cơ ) Ngoài ra, nh đã đợc nhắc đến ở phần trên, axít gambieric còn cho thấy hoạt tính chống nấm rất cao
Cũng từ G.toxicus, ngời ta đã phân lập đợc maitotoxin, một phân tử tự nhiên rất lớn nhất (trừ
các polymer sinh học) đợc biết đến với khối lợng phân tử là 3422 Hơn nữa, maitotoxin cũng đợc biết đến nh phân tử có độc tính cao nhất (trừ một số protein độc sản sinh từ VSV) Liều gây chết với chuột là 50 ng/kg) Tuy nhiên, chất độc này có lẽ không đóng vai trò quan trọng trong việc gây độc thực phẩm bởi chúng chiếm nồng độ thấp và ít hấp thụ qua đờng tiêu hoá Một vài độc tố
quan trọng khác nữa phải kể đến đó là palytoxin, một cấu trúc phức tạp phân lập đợc từ Palythoa toxicus, hay tetrotoxin thờng có mặt ở những loài cá có xơng Ngày nay, cũng có nhiều sự quan
tâm đến quá trình gây độc nớc của các loài tảo khi nở hoa và mối liên hệ với các loài trai biển
Điều này đảm bảo khả năng nghiên cứu về độc tố biển sẽ là một phần quan trọng trong những thập kỷ tới, đặc biệt là trong lĩnh vực an toàn thực phẩm
Trên cơ sở đánh giá tình hình khai thác sử dụng nguồn hợp chất thiên nhiên biển trên thế giới, có thể nhận ra rằng nguồn lợi tự nhiên này có vai trò vo cùng to lớn Những thành công trong nghiên cứu tìm kiếm các khả năng ứng dụng từ nguồn sinh vật biển đã chứng minh rằng ngày càng có nhiều mối quan tâm đến nguồn tài nguyên này Hơn nữa, nhờ có những tiến bộ từ nghiên cứu khoa học mà giá trị sử dụng của các sản phẩm từ biển hiện nay rõ ràng đã đ ợc tăng lên đáng kể
Do vậy, có thể thấy rằng các nguồn lợi sinh vật Biển đang và sẽ giữ vai trò rất quan trọng bởi thế
kỷ 21 là thế kỷ “ chinh phục đại dơng” của con ngời
Trang 4Việt Nam nằm trong khu vực Thái Bình Dơng, nơi có nguồn đa dạng sinh vật vô cùng phong phú Với chiều dài hơn 3200 km và hơn 1 triệu km2 diện tích vùng biển, đất nớc ta đang sở hữu một nguồn lợi vô cùng quý giá Tuy vậy, cho đến nay, cha có nhiều các nghiên cứu quy mô, hệ thống nhằm khai thác sử dụng một cách hợp lý nguồn lợi tự nhiên này Theo những nghiên cứu thống kê, Việt Nam có khoảng 12000 loài sinh vật biển đã đợc biết đến, bao gồm 2038 loài cá,
6000 loài động vật đáy, 635 loài rong biển và hàng ngàn loài động thực vật phù du Trong số đó, chắc hẳn phải có nhiều loài có chứa nguồn dợc liệu quý Ngay từ xa xa, nhân dân ta đã biết sử dụng các nguồn sinh vật biển vào việc chữa bệnh cho ngời Theo Hải Thợng Lãn Ông, nhiều loài sinh vật biển có công dụng rất tốt để cứu ngời nh Thuỷ mẫu – Con sứa có vị mặn, không độc, tiêu ứ, chữa đơn độc trẻ em, chữa bỏng Loài sứa sen từng đợc chỉ định chữa cho ngời ta sinh khí,
đà bà bị lao tổn thành ra chứng huyết trệ ở Trung Quốc, Bào ng đợc xem nh có vị mặn, tính bình tác dụng thanh nhiệt, trị nóng âm ỉ, ho, băng lậu, đới hạ Các vị thuốc Côn bố và Hải tảo đã đợc nhân dân sử dụng từ lâu để chữa các chứng loa lịch, bớu cổ, u vú, u hạch, sng đau tinh hoàn Những kinh nghiệm trong trong dân gian chứng tỏ các loài sinh vật biển sẽ là nguồn dợc liệu quan trọng trong tơng lai
Việc nghiên cứu về nguồn hợp chất tự nhiên biển của nớc ta có lẽ bắt đầu từ những năm 70 của thế kỷ 20 (theo Lâm Ngọc Trâm), từ đó cho đến nay cũng cha có nhiều công trình liên quan
đợc công bố Tuy vậy những nghiên cứu này hầu hết là cha đầy đủ, tản mát Đầu tiên phải kể đến những nghiên cứu về hoá học các loài rong biển tại Viện Hải dơng học, chủ yếu tập trung vào các nguyên tố vi lợng và protein cũng nh thành phần đặc trng của rong nh alginic, mannitol Các nghiên cứu tìm hiểu giá trị dinh dỡng và một số thành phần hoá học của một số loài sử dụng phổ biến làm và làm thuốc nh cá măng, cá đối, điệp sò, ốc, cá ngựa, hải sâm cũng đợc thực hiện Các nghiên cứu đó tuy cha nhiều nhng cũng chỉ ra khả năng tiềm tàng của việc khai thác và sử dụng nguồn lợi trên Theo các tài liệu đã công bố trong nớc, các động vật không xơng sống biển Việt Nam có chứa nhiều axít béo phong phú nh ở các loài san hô, hải sâm, cầu gai, các phospholipid ở rong biển Cũng theo những nghiên cứu của các tác giả Lâm Ngọc Trâm và Lê Xuân Tú, các độc
tố biển nh tetrodomine hay tetrodotoxin cũng đã đợc xác định ở 4 loài cá nóc (Tetryodontidae) và thấy rằng độc lực của chúng mạnh nhất ở gan và máu rồi đến trứng, tinh dịch, sau cùng là cơ Các lectin ngng kết hồng cầu đã đợc phát hiện ở 16 loài thân mềm (Mollusk) Ngoài ra, hoạt chất amoebocyte lysate, một hoạt chất có giá trị cao trong y học đã đợc nghiên cứu khá đầy đủ về khả năng khai thác và tách chiết từ biển đã đợc tiến hành vào những năm 90
Trong cuốn “Rong biển dợc liệu Việt Nam” (NXB KH&KT, 2005), các tác giả đã có những
đánh giá tơng đối hệ thống về hoá học và hoạt tính sinh học, cũng nh tiềm năng khai thác sử dụng nguồn dợc liệu này Cuốn sách đã phân loại, nêu ra những thành phần chính của rong biển nh các sắc tố quang hợp nh: chlorofil, carotenoid, biliprotein; các polysaccarit nh: axít alginic, agar, agarose, carrageenan, các glucan và đờng manitol; các nguyên tố đa vi lợng, protein, vitamin và các polyphenol, các axít béo Điển hình nh hàm lợng Vitamin C có trong rong Đỏ và rong Nâu
có thể đạt 500-3000 mg/kg Vitamin E trong rong Ascophyllum và Fucus sp có thể đạt tới 600mg/
kg khô Các axít béo dạng Omega-3 (DHA) đã đợc biết đến nh một hoạt chất chống ôxy hóa cao,
có nhiều giá trị dợc dụng nh bảo vệ tim, điều trị xơ vữa động mạch, chống bệnh suy giảm trí nhớ…cũng đợc thống kê ở một số loài rong biển Việt Nam
Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu cấp bộ về điều tra đánh giá một số hoạt chất từ sinh vật biển nhằm tạo những nguồn sản phẩm có giá trị cao, Viện Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên đã phối hợp với Viện Hải dơng học Nha Trang, Viện Tài nguyên và Môi trờng Biển Hải Phòng và Bảo tàng Lịch sử Thiên nhiên Paris sàng lọc hoạt tính sinh học một số quần thể loài hải miên, hải sâm và nghiên cứu sâu về thành phần hoá học một số loài có triển vọng theo các định hớng chống ung th và kháng sinh giai đoạn 1996-2002 Kết quả ban đầu cho thấy khả năng tạo dợc liệu rất khả quan Trên 50% mẫu dịch chiết hải sâm và 60% mẫu dịch chiết hải miên có hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung th gan ngời (HepG-2), ung th màng tim ngời (Fl) và Ung th màng tử cung
(RD) Đáng chú ý là dịch chiết thô của loài hải miên Agelas sp (Aximellidae) không chỉ có hoạt tính độc tế bào rất cao mà còn thể hiện hoạt tính kháng sinh mạnh với các chủng E coli, B subtilis và C albican
Giai đoạn 2003-2005, một đề tài sàng lọc hoạt tính trên một số lợng lớn các đối tợng sinh vật biển (đề tài KC 09.15) đã đợc tiến hành bởi Viện Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên Đề tài nghiên cứu liên ngành này đã đạt đợc nhiều kết quả khả quan, tạo một tiền đề mới cho ngành Hoá hợp chất Thiên nhiên Biển Hơn 400 mẫu sinh vật biển đã đợc thu thập ở nhiều khu vực khác nhau tại Việt Nam, các mẫu này đợc xử lý và thử hoạt tính sinh học nhằm chọn ra những đối tợng tiềm
Trang 5năng Phơng pháp đợc lựa chọn để nghiên cứu là sàng lọc theo định hớng hoạt tính sinh học
Ph-ơng pháp này hiện đang đợc áp dụng thành công ở các nớc tiên tiến trên thế giới Chính nhờ các u
điểm của phơng pháp nh thời gian ngắn, hiệu quả và tính chính xác cao đã đem lại những hiệu quả mới, tạo tiền đề cho các nghiên cứu tiếp sau Với đội ngũ cán bộ khoa học có trình độ và thiết
bị đồng bộ, chơng trình sàng lọc lần đầu tiên đợc áp dụng ở Việt Nam đã gặt hái đợc những kết quả rất đáng quan tâm Những thử nghiệm đã chỉ ra rằng nhóm sinh vật ngành bọt biển (sponge)
và da gai ở nớc ta có nhiều hoạt tính quý báu nh hoạt tính chống ôxy hoá, hoạt tính kháng sinh, hoạt tính độc tế bào và hoạt tính kháng MAO Trên cơ sở đó, các nhóm nghiên cứu đã thực hiện phân lập các hoạt chất chính của các đối tợng tiềm năng và đã xác định đợc rất nhiều hợp chất quý từ nguồn sinh vật biển Điển hình nh việc phát hiện ra các hợp chất Holothurin A và B từ
Holothuria vagabunda, là nhóm hợp chất có hoạt tính độc tế bào cao và đang thu hút đợc nhiều sự
quan tâm trên thế giới (Hợp chất này đợc hãng Sigma rao bán với giá đắt hơn kim cơng: 5000 USD/1g) Ngoài ra, hai dẫn xuất của Variabilin đã đợc phân lập thành công từ loài Sponge hình
chóp Iricinia echinata của Việt Nam, trong đó có một chất mới cũng cho thấy hoạt tính tốt trên cả
ba dòng tế bào ung th ngời cũng nh hoạt tính kháng sinh, hứa hẹn khả năng ứng dụng trong ngành công nghiệp dợc tới đây Bên cạnh đó, việc nghiên cứu tạo chế phẩm sinh học từ nguồn dợc liệu biển có khả năng ứng dụng cao cũng đã đợc tiến hành
Thông qua những nghiên cứu công phu, bài bản, đề tài đã tạo đợc 3 chế phẩm phục vụ cuộc sống Đó là SALAMIN, một chế phẩm hỗ trợ điều trị căn bệnh ung th hiểm nghèo từ côn bố và hải tảo Chể phẩm đợc tiến hành đầy đủ các nghiên cứu về dợc học, y học và thử nghiệm trên hơn
200 bệnh nhân ung th khác nhau Kết quả cho thấy SALAMIN không gây tác dụng phụ và có tác dụng hỗ trợ tốt trong điều trị ung th, nhất là các bệnh nhân đã qua trị xạ Chế phẩm bổ dỡng Omega3-L cũng đợc thực hiện với những nghiên cứu đầy đủ khoa học Nh đã biết các axít béo dạng Omega3 có những hoạt tính quý nh tăng cờng sức khỏe, trí nhớ Các kết quả nghiên cứu đã chứng minh chế phẩm Omega3-L không chỉ đảm bảo các chỉ tiêu an toàn thực phẩm mà còn có tác dụng tăng cờng sức khoẻ, tăng cờng trí nhớ Cũng từ những kết quả nghiên cứu của đề tài, chế phẩm hạ cholesterol máu có tên TMC đã ra đời TMC (N,N,N–trimethylchitosan) là chế phẩm bán tổng hợp từ nguyên liệu sẵn có vỏ tôm Theo các kết quả thử nghiệm, hiệu lực hạ lipid máu
của TMC tơng đơng với hiệu lực của cholestyramin, một thuốc hạ cholesterol máu đang đợc sử
dụng Đề tài này đã đợc hội đồng nghiệm thu cấp nhà nớc đánh giá cao
Ngoài ra, một số nỗ lực nhằm đa sản phẩm biển ứng dụng trong đời sống con ngời cũng đã
đ-ợc thực hiện ở tại một số trung tâm nghiên cứu khác Ví dụ nh các chế phẩm Cancialginat làm thuốc cầm máu của Lê Thế Truyền, viên nang tăng lực từ chiết phẩm Hải sâm thuỷ phân, một số sản phẩm điều chế từ nguyên liệu vỏ tôm nh thuốc chữa bỏng chitosan…
Những kết quả của những công trình nghiên cứu trên đã đóng góp một phần hiểu biết về nguồn dợc liệu biển Việt Nam, qua đó cũng đã gợi ra những hớng nghiên cứu mới triệt để hơn nhằm khai thác đúng đắn, có hiệu quả nguồn tài nguyên vô giá này
Hiện nay, một phần ba số thuốc có mặt trên thị trờng có nguồn gốc từ tự nhiên Có một điều
đáng ngạc nhiên là cho đến nay, hầu hết các loại thuốc có nguồn gốc tự nhiên lại xuất phát từ trên mặt đất, nơi chỉ chiếm 17/36 ngành sinh vật trên trái đất Đại dơng với nguồn đa dạng sinh vật vô cùng phong phú, trên thực tế, số sản phẩm trên thị trờng hiện nay cha nhiều Cho đến nay, mới có một số ít dợc phẩm có nguồn gốc từ biển đang trong giai đoạn lâm sàng Một vấn đề quan trọng trong việc phát triển các nguồn dợc liệu biển đó là nguồn cung cấp Đây có lẽ là một trong yếu tố chính cản trở quá trình phát triển các dợc phẩm từ biển Ví dụ nh để thu đợc 1 gam ET-743 thì
phải cần tới 1 tấn E turbunata Với trữ lợng thấp nh vậy thì việc ứng dụng điều trị cho ngời gần
nh là không thể Ví dụ nếu dùng halichondrin để điều trị các căn bệnh ung th cho bệnh nhân, ngời
ta đã tính ra rằng trong 1 năm sẽ tiêu thụ khoảng 1-5 kg, và nh vậy sẽ cần đến 3000-16000 tấn bọt biển cung cấp Rõ ràng là nếu chỉ dựa vào việc khai thác từ tự nhiên để phát triển thuốc thì gần
nh là không thể thực hiện bởi do sự phân bố tự nhiên của nguồn cung cấp, ngoài ra việc khai thác này còn có thể huỷ hoại môi trờng sinh thái Việc phát triển các nguồn cung cấp hiện đang là một khó khăn trong việc khai thác nguồn lợi của dợc liệu biển
Tổng hợp toàn phần cấu trúc các hoạt chất từ biển là một trong các hớng đi hiện nay Tuy vậy, phơng pháp này cũng đang gặp một số khó khăn nhất định vì cấu trúc một số hợp chất nh bryostatin hay ET-743 là rất phức tạp, khả năng tổng hợp khó thành công và hiệu suất thấp Mặc
dù vậy các nhà khoa học trên thế giới cũng đã xây dựng thành công qui trình tổng hợp một số hoạt chất phổ biến nh ET-743, halichondrin B hay bryostatin, gambieriol, APL, KF tuy nhiên hiệu suất thu đợc cũng cha cao Sự tổng hợp ấn tợng nhất có lẽ thuộc về MVIIA, một peptit có hoạt
Trang 6tính giảm đau Số lợng MVIIA có thể đạt đợc là vô hạn thông qua quá trình tổng hợp Đặc biệt ở Việt Nam, tổng hợp hữu cơ vẫn cha tiếp cận đến trình độ thế giới do vậy con đờng này ở nớc ta là rất khó khăn
Đất nớc ta với nguồn tài nguyên biển dồi dào, tuy nhiên nguồn tài nguyên này cha có đợc sự quan tâm đầy đủ của các nhà khoa học Vậy đâu là rào cản ngăn trở sự phát triển của nguồn dợc liệu biển nớc ta? Cần lu ý rằng, những khó khăn mà các nhà khoa học trên thế giới gặp phải nh đã
đề cập ở trên cũng là những khó khăn trớc mắt, cản trở sự phát triển nguồn dợc liệu biển trong
n-ớc Hơn nữa, ở Việt Nam, do điều kiện kỹ thuật và nguồn kinh phí hạn hẹp nên việc thúc đẩy những nghiên cứu trong lĩnh vực này là rất khó khăn, đòi hỏi những nỗ lực lớn và đội ngũ khoa học đủ mạnh Việc nghiên cứu nguồn dợc liệu biển cũng đòi hỏi quá trình thực hiện nghiêm túc, thiết bị đồng bộ và có sự phối hợp của nhiều ngành khác nhau nh Hoá-Sinh-Y-Dợc…Điều này có
lẽ đã giải thích phần nào những rào cản mà ngành hoá học hợp chất tự nhiên biển gặp phải
Đối với ngành Hợp chất thiên nhiên nói chung và dợc liệu biển nói riêng, quá trình nghiên cứu
từ lúc sàng lọc ban đầu, tách chiết thử hoạt tính các hợp chất và thực hiện các nghiên cứu lâm sàng, đa sản phẩm ra thị trờng phải mất một thời gian rất dài (khoảng từ 10-15 năm) Các nghiên cứu này cũng đòi hỏi một quy trình thực hiện rất công phu, khoa học Với điều kiện hiện nay ở
n-ớc ta thì việc thực hiện hoàn thiện quá trình này có lẽ sẽ rất khó khăn và đòi hỏi thời gian lâu dài
Do vậy, theo chúng tôi, hớng đi cho đúng đắn cho ngành dợc liệu biển nớc ta là: thực hiện các sàng lọc ban đầu, xây dựng mô hình thực nghiệm tạo tiền đề cho các nghiên cứu tiếp sau nhằm từng bớc phát triển thành sản phẩm thực sự và đa ra sản phẩm phục vụ cuộc sống Bên cạnh đó, cần xúc tiến tìm hiểu, phát hiện các ứng dụng tiềm tàng, có khả năng khai thác trong một thời gian ngắn, đem lại những hiệu quả về kinh tế và xã hội, ví dụ nh tạo các chế phẩm sinh học, các thực phẩm chức năng phục vụ cuộc sống con ngời Thực phẩm chức năng là mầm giao thoa giữa thực phẩm và thuốc Các sản phẩm này đợc ngời tiêu dùng đón nhận và tiêu thụ với số lợng lớn vì ngời ta có thể sử dụng chúng nh các thực phẩm thông thờng hàng ngày Những nghiên cứu theo
định hớng này không chỉ giúp khai thác hợp lý nguồn dợc liệu biển trong thời gian ngắn, mà còn
hỗ trợ, bổ sung cho những nghiên cứu mang tính chiến lợc lâu dài và hoàn toàn đáp ứng mục tiêu phát triển kinh tế biển Trong một thập kỷ trở lại đây, ở Việt Nam đã có nhiều những nỗ lực nhằm
đa các sản phẩm từ biển phục vụ cuộc sống con ngời Các sản phẩm thờng mới chỉ tồn tại ở dạng các chế phẩm thô, dịch chiết, hay từ các quá trình bán tổng hợp Những chế phẩm sinh học nh Ameabocyte lysate từ sam biển của Lâm Ngọc Trâm, Calcialginat làm thuốc cầm máu của Lê Thế Truyền, cao rắn biển, cao cá ngựa của Phan Quốc Kinh, thuốc chữa bỏng từ chitan của Nguyễn Thị Ngọc Tú đã bớc đầu đợc ứng dụng vào đời sống…Theo những định hớng trên, trong khuôn khổ đề tài KC 09.15, chúng tôi cũng đã thực hiện một số các nghiên cứu ứng dụng nh chế phẩm SALAMIN hỗ trợ bệnh nhân ung th từ côn bố và hải tảo, TMC hạ cholesterol máu từ quá trình bán tổng hợp lấy nguyên liệu ban đầu là vỏ tôm Hiệu quả của các chế phẩm này đã cho thấy đây
là một hớng đi đúng đắn, phù hợp với điều kiện thực tế ở nớc ta Do vậy, song song với quy trình những khảo sát, sàng lọc và xây dựng các mô hình thực nghiệm, chúng tôi cũng tiếp tục đi sâu, nghiên cứu, tạo các sản phẩm từ nguồn sinh vật biển, phục vụ hữu ích cho xã hội
ở Việt Nam, sự quan tâm khai thác tiềm năng các loài động vật biển nh bọt biển, da gai, san hô mềm là cha nhiều mặc dù chúng tồn tại với một số lợng lớn và đa dạng về mặt sinh học ở các vùng biển nớc ta Ví dụ nh nhóm sinh vật biển ngành da gai chiếm tỷ lệ rất cao (29% tổng lợng sinh vật đáy ở vịnh Bắc Bộ, 38% vùng biển Thuận Hải-Minh Hải, 51% ở vịnh Văn Phong, Nha Trang) Qua quá trình khảo sát, sàng lọc trong ba năm 2003-2005, chúng tôi đã phát hiện các loài thuộc nhóm da gai, bọt biển và san hô mềm có khả năng chứa các dợc liệu quan trọng Thậm chí
có những loài không chỉ chứa dợc liệu mà còn phát triển mạnh, tạo sinh khối lớn, có khả năng trở thành bãi dợc liệu biển lớn ở nớc ta Tính riêng ở bãi Vạn Bội, Vạn Hà, sao biển có khả năng khai thác 7.5 tấn/năm Ngoài sao biển còn có thể khai thác các loài bọt biển, hải sâm đen, vênh, san hô mềm, cầu gai…Việc quan tâm, đánh giá và khai thác đúng mức những nguồn dợc liệu này sẽ giúp bảo tồn các nguồn gen quí, phát triển những vùng nguyên liệu mới, công nghệ mới và tạo nên những sản phẩm phục vụ cuộc sống con ngời Hơn nữa, nếu thành công, những giá trị kinh tế thu
đợc là vô cùng lớn Đã có một vài công trình điển hình trên thế giới đợc nhắc đến nh Ara-C, một hợp chất phân lập từ bọt biển nh đã đề cập ở trên có doanh số mỗi năm trên 50 triệu USD, hay nh Algelasphin từ một loài Hải miên ớc tính doanh thu mỗi năm đạt gần 100 triệu USD Bên cạnh đó, việc nghiên cứu sàng lọc, đánh giá về hoá học và hoạt tính sinh học các sinh vật biển sẽ tạo một cơ sở dữ liệu mới, tạo tiền đề cho các nghiên cứu tiếp sau, rút ngắn về quy trình và tiết kiệm về mặt kinh tế Đây cũng là cơ sở của quá trình sàng lọc hàng loạt đang đợc thực hiện ở các nớc tiên tiến trên thế giới nh Mỹ, Pháp, Nhật Bản, Hàn Quốc…Dù gặp phải những khó khăn nhất định
Trang 7nh-ng khai thác nh-nguồn dợc liệu biển sẽ là hớnh-ng đi đúnh-ng đắn, tạo nên nhữnh-ng sản phẩm có giá trị cao, phục vụ đời sống con ngời
1 Donia, M., Hamann, M T, Marine Natural Products and Their Potential Applications as
Anti-infective Agents, The Lancet Infect Dis., 2003, 3, 338-348
2. Proksch, P., Edrada-ebel, R., Ebel, R., Drugs from the Sea - Opportunities and Obstacles, Mar.
Drugs, 2003, 1, 5-17
3 Jimeno, J., Faircloth, G., Sousa-Faro, J M F., Scheuer, P., Rinehart, K., New Marine Derived
Anticancer Therapeutics - A Journey from the Sea to Clinical Trials, Mar Drugs, 2004, 2, 14-29
Advanced Preclinical Trials, J Nat Prod., 2004, 67, 1216-1238
5. Haefner, B., Drugs from the Deep: Marine Natural Products as Drug Candidates, DDT, 2003, 8(12),
536-544
6. Kijjoa, A., Sawangwong, P., Drugs and Cosmetics from the Sea, Mar Drugs, 2004, 2, 73-82
7. Mayer, A M S., Hamann, M T., et al., Comp Biochem Phys., Part C, 2005, 140, 265 - 286
8. Faulkner, D J., Highlights of Marine Natural Products Chemistry, Nat Prod Rep., 2000, 17, 1-6
9 Peng, J., Shen, X., El-Sayed, K A., Dunbar, C D., Perry, T L., Wilkins, S P., Hamann, M T.,
Marine Natural Products as Prototype Agrochemical Agents, J Agric Food Chem., 2003, 51,
2246-2252
10. Nicholas, G M., Phillips, A J., Marine Natural Products: Synthetic Aspects, Nat Prod Rep., 2005,
22, 144 - 161
11. Butler, M B The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery, J Nat Prod., 2004, 67,
2141-2153
12 Blunt, J W., Copp, B R., Munro, M H G., Northcote, P T., Prinsep, M R., Marine Natural
Products, Nat Prod Rep., 2005, 22, 15-61
chất tự nhiên trong sinh vật biển Việt Nam NXB KHKT, 1999.
nhiên NXB KHKT, 2005.