Khảo sát tình hình sử dụng glucocorticoid của bệnh nhân trước khi vào khoa cơ xương khớp bệnh viện bạch mai

Trong các bệnh khớp, nhờ tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch, glucocorticoid giúp cải thiện nhanh chóng tình trạng bệnh, đặc biệt giảm đau nhanh và mạnh.. Xuất phát từ yêu cầu đó, c

BỘ Y TẾ

CAO THANH TÚ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH s ử DỤNG

GLUCOCORTICOID CỦA BỆNH NHÂN TRƯỚC

KHI VÀO KHOA Cơ - XƯƠNG - KHỚP

BỆNH VIỆN BẠCH MAI• • •

Người hướng dẫn: DS Vũ Đình Hoà

TS Vũ Thị Thanh Thuỷ Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng - ĐH Dược HN

Khoa cơ - xương - khớp BV Bạch Mai Thời gian thực hiện: 1/2007 - 5/2007

HÀ NỘI - 2007

Lời cẩm ƠÍ1

Em xin bầỵ tổ lòng biết ơn sầu sắc và gửi lời cam ơn chân thành tói DS Vũ Dinh ỉỉoả và TS Vũ Thị Thanh Thuỷ, những người thặỵ dã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn em trong suối quá trình thực hiện đ ể tài.

Em xin cẳm ơn bác s ĩ Hoàng Văn Dũng đ ẽ chỉ bẳo và dóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp em hoàn thành d ể tài nàỵ.

Em xin cẩm ơn các thầỵ cô giáo trong b ộ môn Dược lâm sàng trường dại học Dược ĩỉà Nội; cấc cô, chú, anh, chị tại khoa cơ - xương - khóp bệnh viện õạch Mai đã tạo mọi diều kiện thuận lợi cho em thực hiện đ ề tải nà/.

Cuối cùng, em xin cẩm ơn gia đình và bạn b è đỗ íuôn luôn c ổ vũ, dộng viên em trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện khoổ luận tốt nghiệp.

Sinh viên Cao Thanh Tú

MỤC LỤC

ĐẶT VÂN Đ Ể 1

PHẨN 1: TỔNG Q U A N 2

1.1 Tổng quan về glucocorticoid 2

1.1.1 Phân loại 2

1.1.2 Dược động học 2

1.1.3 Một số thay đổi sinh lv, bệnh lý ảnh hưởng đến dược động học của glucocorticoid 3

1.1.4 Cơ chế tác dụng của glucocorticoid 4

1.1.5 Tác dụng 5

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 7

1.1.7 Chỉ định 11

1.1.8 Chống chỉ định 11

1.2 Sử dụng glucocorticoid trong các bệnh khớp 11

1.2.1 Phác đồ điều trị 11

1.2.2 Chế phẩm và đuờng dùng 12

1.2.3 Sử dụng glucocorticoid trong viêm khớp dạng thấp 13

1.2.4 Sử dụng glucocorticoid trong lupus ban đỏ hệ thống 14

1.2.5 Sử dụng glucocorticoid trong gút 14

PHẦN 2: ĐÔÌ TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 16

* 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 21

2.2.4 Xử lý số liệu 21

PHẦN 3: K ẾT QUẢ VÀ BÀN LU Ậ N 22

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 22

3.1.1 Mô hình bệnh của mẫu nghiên cứu 22

3.1.2 Nghề nghiệp 22

3.1.3 Đặc điểm về tuổi 23

3.1.4 Đặc điểm về giới 23

3.1.5 Thời gian mắc bệnh 24

3.2 Thực trạng sử dụng glucocorticoid trước khi vào viện 25

3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng glucocorticoid trước khi vào viện 25

3.2.2 Cách sử dụng 26

3.2.3 Hiệu quả giảm đau sau khi dùng glucocorticoid 29

3.3 Các ADR của glucocorticoid 30

3.3.1 Tỷ lệ gặp ADR 30

3.3.2 Liên quan giữa ADR với liều dùng, thời gian dùng glucocorticoid và thời gian mắc bệnh 38

PHẦN 4: K Ế T LUẬN VÀ ĐỂ X U Â T 43 TÀI L IỆ U THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

ACR American College of Rheumatology (Hội thấp học Hoa Kỳ) ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)

ARNm ARN thông tin

BMD Bone Mineral Density (Mật độ khoáng của xương)

CBG Corticosteroid - Binding Globulin

(Globulin liên kết với corticosteroid) DMARD Disease Modifying Anti - Rheumatic

(Thuốc chống thấp thay đổi quá trình bệnh) HDL High Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao)

LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống

LDL Low Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

NSAIDs Non Steroidal Anti- Inflammatory Drugs

(Thuốc chống viêm không steroid) RLKN Rối loạn kinh nguyệt

t1/2b Thời gian bán thải sinh học

TC Total Cholesterol (Cholesterol toàn phần)

VKDT Viêm khớp dạng thấp

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

XHTH Xuất huyết tiêu hoá

ĐẶT VÂN ĐỀ

Glucocorticoid là một nhóm thuốc được chỉ định rộng rãi trong rất nhiều bệnh với hiệu quả đáng kể và đôi khi là thuốc không thể thay thế Chính vì vậy, hiện nay, tình trạng lạm dụng glucocorticoid trở nên rất phổ biến Nhiều bệnh nhân tự sử dụng thuốc không theo chỉ dẫn của bác sĩ và đã gặp phải những hậu quả nặng nề.

Trong các bệnh khớp, nhờ tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch, glucocorticoid giúp cải thiện nhanh chóng tình trạng bệnh, đặc biệt giảm đau nhanh

và mạnh Do đó hiện tượng lạm dụng glucocorticoid để giảm đau trong các bệnh khớp cũng xảy ra khá phổ biến Hơn nữa do bệnh khớp thường là mãn tính và gây đau đớn nhiều, nên bệnh nhân có xu hướng sử dụng glucocorticoid liều cao, kéo dài Điều này làm cho khả năng gặp các ADR của thuốc lớn hơn Chính vì vậy nghiên cứu việc

tự sử dụng glucocorticoid của bệnh nhân là rất cần thiết để có những biện pháp can thiệp kịp thời Xuất phát từ yêu cầu đó, chúng tôi thực hiện đề tài “khảo sát tình hình sử dụng glucocorticoid của bệnh nhân trước khi vào khoa cơ - xương - khớp bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng glucocorticoid của bệnh nhân trước khi vào khoa

cơ - xương - khớp bệnh viện Bạch Mai.

2 Khảo sát các ADR bệnh nhân gặp phải do sử dụng glucocorticoid trước khi vào khoa cơ - xương - khớp bệnh viện Bạch Mai.

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1.2.2 Phân bố

- Glucocorticoid phân bố nhanh vào tất cả các mô của cơ thể, qua được nhau thai

và một lượng nhỏ qua sữa mẹ [2] Lượng glucocorticoid vào vòng tuần hoàn của thai phụ thuộc vào loại glucocorticoid, liều dùng, đường dùng, ái lực liên kết với protein mang và mức độ chuyển hoá của nhau thai Hầu hết glucocorticoid (trừ dexamethason và betamethason) bị bất hoạt bởi enzym lip hydroxysteroid hydroxylase của nhau thai [28].

- Hầu hết glucocorticoid trong vòng tuần hoàn liên kết với protein huyết tương,

2

chủ yếu với globulin và một phần nhỏ với albumin Liên kết giữa glucocorticoid với globulin có ái lực cao nhưng dung tích liên kết thấp, trong khi đó liên kết với albumin

có ái lực thấp hơn nhưng dung tích liên kết lớn [32].

- Cortisol và các steroid khác cũng liên kết với hồng cầu [17] Hồng cầu đang được nghiên cứu để sử dụng như một hệ giải phóng corticoid mới [12].

- Các glucocorticoid tổng hợp ít liên kết với protein hơn cortisol [32].

1 1 2 3 Chuyển hóa và thải trừ

Glucocorticoid chuyển hóa chủ yếu ở gan, bài tiết qua nước tiểu Các glucocorticoid tổng hợp chuyển hóa chậm hơn và có ái lực liên kết với protein thấp hơn, do đó hiệu lực mạnh hơn corticoid tự nhiên [2].

1.1.3 Một sô thay đổi sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng đến dược động học của glucocorticoid

a Vai trò của tuổi

- Ở trẻ em, hấp thu qua da mạnh hơn, các glucocorticoid mạnh dùng tại chỗ thường xuyên có nguy cơ hấp thu mạnh gây tác dụng toàn thân dẫn đến ức chế tuyến thượng thận và trẻ chậm lớn [1].

- ở trẻ sơ sinh và người cao tuổi chuyển hóa thuốc giảm [3].

b Mang thai, cho con bú

Glucocorticoid khuyếch tán tự do qua nhau thai và có thể ức chế cortisol ở thai sau khi mẹ dùng thuốc, một lượng nhỏ glucocorticoid vào được sữa mẹ [23].

c Nhịp ngày đêm

Cortisol được bài tiết theo nhịp ngày đêm Nồng dộ cortisol huyết tương cao nhất vào lúc thức dậy, giảm dần khi về chiều và thấp nhất vào khoảng 3 - 4 giờ sau khi ngủ [1].

d Thay đổi mức protein huyết tương

Giảm albumin, giảm CBG (bệnh gan, ruột, hội chứng thận hư, nhược năng giáp) làm tăng tác dụng phụ của thuốc do tăng thuốc ở trạng thái tự do [3]

đ Bệnh gan

Xơ gan nặng làm giảm chuyển cortison, prednison thành dạng có hoạt tính (cortisol, prednisolon) làm giảm tác dụng của hai chất này [3].

e Bệnh thận

Bệnh nhân thẩm tách máu có thể tăng độ thanh thải của thuốc qua phần thẩm tách do đó đòi hỏi điều chỉnh liều của glucocorticoid Bệnh nhân bị bệnh thận làm giảm thanh thải của cortisol [23]

g Bệnh khác

Bệnh nhân giảm nhu động ruột nặng hoặc tắc ruột không hấp thu được glucocorticoid theo đường uống, nên được điều trị với chế phẩm ngoài đường tiêu hoá Nhược năng và cường năng tuyến giáp lần lượt làm tăng và giảm t1/2 của cortisol [23]

1.1.4 Cơ ch ế tác dụng của glucocorticoid

1.1.4.1 Cơ chê chung

- Glucocorticoid tuần hoàn ở dạng tự do hoặc liên kết với CBG Khi tới tế bào đích, glucocorticoid khuyếch tán qua màng tế bào vào trong bào tương và liên kết với các receptor đặc hiệu tại đây, tạo thành phức hợp hormon-receptor Phức hợp này thay đổi hình dạng, vào nhân và gắn vào các vị trí đặc hiệu trên phân tử ADN của nhiễm sắc thể và hoạt hoá sự sao chép gen đặc hiệu để tạo thành ARNm Sau khi được tạo thành, ARNm sẽ khuyếch tán ra bào tương và thúc đẩy quá trình dịch mã tại ribosom để tổng hợp các phân tử protein mói, làm thay đổi chức năng của tế bào [19]

Do đó tác dụng của glucocorticoid thường xuất hiện chậm nhưng kéo dài.

- Glucocorticoid tổng hợp có ái lực với receptor glucocorticoid cao hơn do đó có hoạt tính glucocorticoid lớn hơn cortisol [23].

- Aldosteron và cortisol liên kết với receptor mineralocorticoid với ái lực như nhau, nhưng receptor này vẫn đặc hiệu ỸỚi alđosteron do tác dụng của enzym lip hydroxysteroid dehydrogenase Enzym này chuyển glucocorticoid (như cortisol) có khả năng liên kết với receptor mineralocorticoid thành dạng không liên kết với receptor này (cortison) [18].

1.1.4.2 Cơ ch ế khác

Những tác dụng ngay tức khắc như ức chế bài tiết ACTH tuyến yên có lẽ thông qua tác dụng trực tiếp trên chức năng màng và receptor màng của hormon Nghiên cứu gần đây cho rằng : glucocorticoid ảnh hưởng tới sự bài tiết của một vài hormon

4

(như pro - opiomelanocortin) thông qua thay đổi mức AMP vòng nội bào và thay đổi quá trình trùng hợp của actin [19].

1.1.5 Tác dụng

l.l.s.1 Trên chuyển hóa

a Chuyển hóa glucỉd

- Tại gan:

Glucocorticoid làm tăng tân tạo glucose từ pyruvat hoặc aminoacid (có thể do kích thích các enzym tham gia vào quá trình này như glucose 6- phosphatase và phosphoenolpyruvat carboxykinase) đồng thời tăng dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen [23].

- Ngoại vi:

Glucocorticoid làm giảm sử dụng glucose ở tế bào, tăng phân hủy protein do

đó cung cấp acid amin cho quá trình tân tạo glucose [23].

Các tác dụng này giúp cho cơ thể tiết kiệm tiêu thụ năng lượng ở các mô ngoại

vi để ưu tiên cho các cơ quan sinh mạng tại trung tâm trong trường hợp phải tăng khẩn cấp năng lượng cho các tổ chức này [1].

b Chuyển hóa protid

Glucocorticoid ức chế tổng hợp protid, thúc đẩy quá trình dị hóa protid để chuyển acid amin từ cơ, xương vào gan nhằm tân tạo glucose [23].

c Chuyển hóa lipid

- Ở mô mỡ, thuốc làm tăng tác dụng dị hoá lipid của catecholamin và AMP vòng do đó gây tăng acid béo tự do trong huyết tương [23].

- Do làm tàng đường huyết, glucocorticoid gây tăng insulin máu thứ phát dẫn đến kích thích tổng hợp triglycerid Khi dùng kéo dài, thuốc làm tăng lắng đọng mỡ

và gây rối loạn phân bố mỡ trong cơ thể: mỡ tập trung nhiều ở mặt, vùng trên xương đòn, sau cổ, ngực, bụng và giảm ở các chi (có thể do tính nhậy cảm của các tế bào

mỡ với insulin và tác dụng dị hoá lipid của thuốc khác nhau) [18].

d Cân bằng điện giải

Glucocorticoid tác dụng trên chuyển hóa muối nước thông qua:

- Receptor mineralocorticoid (giữ Na+, nước, tăng bài tiết K+).

- Hoặc receptor glucocorticoid (tăng mức lọc ở cầu thận dẫn tới tăng cung lượng tim) [1].

1.1.5.2 Trên sự tạo máu

Tăng tạo hồng cầu, tăng số lượng bạch cầu đa nhân nhưng rút ngắn đời sống của bạch cầu, giảm sự tạo lympho và chức năng hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu khỏi lòng mạch, giảm sự di chuvển của bạch cầu đến tổ chức viêm [1].

1.1.5.3 Trên mô liên kết

Ở nồng độ trên mức sinh lý, glucocorticoid làm giảm tổng hợp và sản xuất collagen typ I và III bởi nguyên bào sợi, ức chế sản xuất glycosaminoglycan, ức chế tăng sinh và đáp ứng hoá ứng động của nguyên bào sợi vói các cytokin khác nhau hoạt động tại chỗ trong việc làm lành vết thương [23].

1.1.5.4 Tác dụng chống viêm

- Glucocorticoid có tác dụng chống viêm mạnh do:

> Ngăn chặn giải phóng acid arachidonic từ phospholipid màng bằng cách ức chế phospholipase A2 [23].

> Úc chế tạo thành prostaglandin và các chất trung gian hoá học gây viêm từ acid arachidonic thông qua ức chế cyclooxygenase [23].

> Giảm đáp ứng viêm tại chỗ bằng cách ngăn chặn hoạt động của histamin, giảm mức bradykinin ở mô viêm và giảm hoạt tính của yếu tố hoạt hoá plasminogen và collagenase [23].

(+)

Hình 1.1 Cơ chế chống viêm của glucocorticoid

6

1.1.5.5 Tác dụng ức ch ế miễn dịch

Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng đến miễn dịch dịch thể, thông qua cơ chế

- ức chế tăng sinh tế bào lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1,2.

- Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T (T8) và các tế bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất interleukin 2 và interferon Ỵ.

- Úc chế sản xuất TNF (yếu tố gây hoại tử khối u) và interferon Thuốc làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào [23].

1.1.5.6 Tác dụng chống dị ứng

Glucocorticoid có tác dụng chống dị ứng thông qua ức chế phospholipase c_

enzym xúc tác quá trình chuyển phosphatidyl inositol diphosphat thành diacylglycerol và inositol triphosphat Như vây, phức hợp kháng nguyên - IgE gắn trên dưỡng bào và bạch cầu không thể hoạt hoá những tế bào này để giải phóng các chất trang gian hoá học của phản ứng dị ứng như histamin, serotonin, bradykinin [3]

Giải phóng histamin, serotonin

Hình 1.2 Cơ chế chống dị ứng của glucocorticoid

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

1.1.6.1 Trên cơ xương

a Loãng xương

- Cơ chế

> Tác dụng trên các tế bào xương gây giảm tạo xương và tâng tiêu xương (hình 1.3) [21]

> Tác dụng gián tiếp: giảm sự hấp thu calci ở ruột, giảm tái hấp thu calci qua

thận gây cường cận giáp thứ phát nên kích thích hủy xương; giảm steroid sinh dục làm tăng tiêu xương và giảm khối lượng xương [21].

- Glucocorticoid gây giảm mật độ xương nhanh nhất trong 6 tháng điều trị đầu

tiên đặc biệt ở vùng có chu chuyển xương cao và tiếp tục vói tỷ lệ khoảng 3% mỗi

năm [16] Tỷ lệ loãng xương do glucocorticoid phụ thuộc vào liều, thời gian điều trị [14].

- Các thuốc được sử dụng để dự phòng và điều trị loãng xương do glucocorticoid gồm: Calci, vitamin D, calcitonin, điều trị thay thế hormon, PTH và bisphosphonat Bisphosphonat được coi là thuốc hiệu quả nhất trong cả dự phòng và điều trị loãng xương do glucocorticoid, chúng vừa làm tăng mật độ xương vừa làm giảm nguy cơ gẫy xương [11].

,3T

TB huỷ xương Tăng bổ sung tế bào — 1 Tăng tiêu

Tăng biệt hoá —1 —► xương

TB tạo xương

Giảm biệt hoá Tăng apoptosis*

Giảm osteocalcin Giảm osteoprotegerin-

* quá trình chết tự nhiên của tế bào Hình 1.3 Tác dụng của glucocorticoid (GC) trên các tế bào xương

8

b Hoại tử vô khuẩn

- Glucocorticoid gây hoại tử vô khuẩn ở xương do thiếu máu cục bộ (đặc biệt ở

liều cao), phổ biến nhất là ở chỏm xương đùi.

- Các yếu tố làm tăng tỉ lệ bị hoại tử vô khuẩn: rượu, tăng acid uric huyết, tăng lipid máu, tăng hồng cầu [23].

c Trên cơ: gây teo cơ, hoại tử cơ.

1.1.6.2 Trên hệ tiêu hoá

- Loét dạ dày: Tỉ lệ loét dạ dày khoảng 1,8% [1], tăng 12 lần ở bệnh nhân sử

dụng kết hợp glucocorticoid và NSAIDs so với bệnh nhân không sử dụng [14] Để dự phòng loét dạ dầy có thể dùng antacid, kháng thụ thể H2, chẹn bơm proton [2] Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy các thuốc này không làm giảm nguy cơ ở nhóm bệnh nhân không có tiền sử loét dạ dầy [16].

- Sử dụng corticoid làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hoá lên 3 lần, sử dụng phối hợp corticoid và NSAIDs nguy cơ tăng gấp 9,8 lần [25].

- Viêm tuỵ [17].

1.1.6.3 Trên hệ tìm mạch

- Glucocorticoid gây tăng huyết áp do tăng cung lượng tim và tăng trương lực cơ trơn mạch máu ngoại vi [23] Tăng huyết áp gặp ở khoảng 20% bệnh nhân dùng glucocorticoid Tác dụng này liên quan đến liều và có tỷ lệ nhỏ hơn ở liều thấp và trung bình Một số tác giả cho rằng chế độ điều trị cách ngày làm giảm tỷ lệ này [14].

- Sử dụng corticoid làm tâng nguy cơ nhồi máu cơ tim, mức độ tăng phụ thuộc vào liều dùng: bệnh nhân sử dụng liều prednisolon >10 mg/ngày có nguy cơ tăng gấp hai lần [33]7

1.1.6.4 Trên mắt

a Đục thuỷ tình thể

Đục thuỷ tinh thể do glucocorticoid phát triển chậm, hai bên, thường xẩy ra ở trẻ

em hơn người lớn Tác dụng này phụ thuộc liều hàng ngày, liều tích luỹ, độ dài sử dụng, tuổi, chủng tộc [17].

b Tăng áp lực nội nhăn

Glucocorticoid làm tăng áp lực nội nhãn thông qua tăng sản xuất thuỷ dịch và lắng

đọng của chất gian bào gây ức chế dẫn lưu thuỷ dịch [23].

1.1.6.5 Trên chuyển hoá

a Tăng đường máu

- Nguy cơ tăng đường huyết do glucocorticoid phụ thuộc liều Chế độ điều trị cách ngày kết hợp với tăng đường huyết cách ngày [14] Mức tăng đường huyết thường nhẹ nhưng có thể tồn tại vài tháng sau khi ngừng corticoid [17].

- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cho đái tháo đường như tiền sử gia đình, tuổi cao, béo phì, đái tháo đường mang thai, tăng nguy cơ khởi phát tăng đường huyết khi điều trị glucocorticoid [14].

b Rối loạn chuyển hoá lipid

- Glucocorticoid gây rối loạn lipid máu Tác dụng này phụ thuộc vào liều và có hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc [16].

- Một số bệnh (như VKDT, LBĐHT) thường kết hợp với bất thường lipid máu và

có nghiên cứu cho thấy điều trị với glucocorticoid có tác dụng cải thiện tình trạng này [14], [15], [16].

c Trên dịch và điện giải

Glucocorticoid gây giữ natri và nước, mất kali, cân bằng calci âm tính [17].

1.1.6.6 Tác dụng không mong muốn khác

- Trên da: teo da, rạn da, dễ bầm tím, chậm lành vết thương [23].

- Trên máu và hệ miễn dịch

■ Giảm bạch cầu đa nhân, đơn nhân, lympho bào.

■ Tăng nhạy cảm với nhiễm trùng [23].

- Trên chức nãng nội tiết

■ ức chế trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận.

■ ức chế tổng hợp và giải phóng TSH, giảm đáp ứng của TSH với TRH, giảm chuyển T4 thành T3, tăng chuyển T3 thành T4.

■ Tăng bài tiết hormon cận giáp.

■ Giảm nồng độ hormon sinh dục ở cả hai giói.

■ Úc chế tiết hormon tăng trưởng gây chậm lớn ở trẻ em [17].

- Hội chứng Cushing do thuốc khi sử dụng kéo dài.

10

- Rối loạn thần kinh tâm thần: loạn tâm thần, rối loạn tâm trạng nhẹ (trầm cảm,

dễ kích thích, dễ xúc động, lo âu, bổn chồn, mất ngủ ) [23].

1.1.7 Chỉ định

- Chẩn đoán và điều trị các rối loạn chức năng thượng thận (thiểu năng vỏ thượng thận nguyên phát và thứ phát, tăng sản thượng thận bẩm sinh, chẩn đoán hội chứng Cushing) [19].

- Dùng dexamethason trước khi sinh trong chuyển dạ trước kỳ hạn (giữa 24 và

34 tuần) để thúc đẩy quá trình trưởng thành thai (ví dụ phổi, mạch máu não) [2].

- Các bệnh không liên quan đến rối loạn chức năng thượng thận: các bệnh có bệnh sinh liên quan đến cơ chế miễn dịch, dị ứng (VKDT, LBĐHT, hen ), chống viêm, dự phòng và điều trị thải ghép, hỗ trợ điều trị ung thư [19].

1.1.8 Chống chỉ định

- Bệnh nhân tiểu đường, tâm thần, loét dạ dầy - hành tá tràng.

- Nhiễm khuẩn, nhiễm virut, nhiễm nấm toàn thân.

- Bệnh nhân mãn cảm với thuốc.

Thận trọng khi dùng glucocorticoid toàn thân: suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim mới mắc, tâng huyết áp, đái tháo đường, động kinh, glôcôm, thiểu năng tuyến giáp, suy gan, loãng xương, loét dạ dầy, loạn tâm thần và suy thận [2].

1.2 SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID TRONG CẤC BỆNH KHỚP

1.2.1 Phác đồ điều trị

12.1.1 Phác đồ ngắn ngày ( thường dùng liều cao, ít hơn 15 ngày )

a Bolus hay Pulse therapy

- Pulse therapy là một chế độ điều trị đặc biệt sử dụng > 250 mg prednison (hoặc tương đương)/ngày (thường truyền tĩnh mạch) trong 1 hoặc vài ngày (thông thường <

5 ngày) [13] Pulse therapy còn được sử dụng theo đường uống [20].

- Phác đồ này được sử dụng để điều trị thể nặng của các bệnh hệ thống, một số bệnh khớp viêm (đặc biệt viêm khớp dạng thấp) với mục đích chặn đứng phản ứng viêm trong thòi gian ngắn [3].

b Corticoỉd dùng ngắn ngày bằng đường uống

Phù hợp với bệnh nhân ngoại trú , có thể dùng prednisolon 60 mg/ngày [3].

1.2.1.2 Phác đồ dài ngày

- Thường dùng đường uống: uống một lần trong ngày vào buổi sáng (8 giờ) Nếu liều cao có thể dùng hai lần (2/3 liều vào buổi sáng, 1/3 còn lại vào buổi chiều) hoặc chia thành 5 - 6 lần trong ngày tuỳ vào đặc trưng của bệnh.

- Cần bắt đầu bằng liều cao (10 - 15 mg prednison hay 1 mg/kg/ngày) sau đó giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả Sau khi có hiệu quả thì hạ liều dần dần theo kiểu bậc thang cho tới liều duy trì Cần cố gắng giảm liều tiếp bằng cách dùng kết hợp với một NSAIDs hay sử dụng chế độ điều trị cách ngày [3].

- Prednisolon và methylprednisolon thường được ưa dùng hơn.

I.2.2.2 Tiêm trong khớp

a Lựa chọn ch ế phẩm và liêu dùng

- Nên dùng các chế phẩm có độ tan thấp, thường dùng methylprednisolon acetat

(Depo-medrol) sau đó đến triamcinolon hexaacetonid (Aristospan) và triamcinolon acetonid (Kenalog) [29].

- Liều dùng: phải phù hợp kích thước của khớp.

- ACR khuyến cáo các lần tiêm cách nhau ít nhất 3 tháng và không quá 3 lần trong một năm [24].

b Một số tác dụng bất lợi

12

- Hấp thu gây tác dụng toàn thân.

- Yếu hoặc đứt gân, teo mỡ, huỷ cơ, thay đổi sắc tố da.

- Viêm khớp nhiễm khuẩn.

- Tổn thương dây thần kinh và mạch máu.

- Triệu chứng ban đỏ, viêm màng hoạt dịch sau tiêm.

- Chứng đỏ bừng, phản vệ.

- Bệnh khớp steroid [29].

c Chống chỉ định tuyệt đối với tiêm corticoid trong khớp

- Nhiễm trùng trong hoặc quanh khớp, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn.

- Mẫn cảm với thuốc.

- Gẫy xương sụn hoặc gãy xương trong khớp khác ở khớp được tiêm.

- Phá huỷ khớp nặng (ví dụ khớp Charcol)

- Rách da rộng ở vị trí định tiêm [29].

❖ ACR khuyến cáo nên hút dịch trước khi tiêm, mục đích:

- Giảm áp suất trong khớp giúp giảm đau, tăng khoảng vận động của khớp

- Giảm yếu tố gây viêm và các yếu tố trung gian gây phá huỷ trong dịch hoạt dịch, giảm sự pha loãng của corticoid được tiêm [29].

1.2.2.3 Tiêm bắp hoặc tiêm ũnh mạch

- Chỉ dùng khi thật cần thiết Đường tiêm bắp hiện nay hầu như không sử dụng

vì các tác dụng tại chỗ khá nghiêm trọng (teo cơ, nguy cơ nhiễm khuẩn).

- Chế phẩm: hemisuccinat hyđrocortison, solumedrol [3]

1.2.2.4 Liệu pháp ion

Kỹ thuật này dùng điện tích của ion để đưa corticoid qua da [17]

1.2.3 Sử dụng glucocorticoid trong viêm khớp dạng thấp

a Chỉ định của glucocorticoid trong viêm khớp dạng thấp

- Giảm triệu chứng cho đến khi DMARD có tác dụng (trị liệu “bắc cầu”).

- Nhiều khớp bị viêm và hạn chế chức năng rõ rệt dù đã sử dụng NSAIDs và DMARD.

- Triệu chứng thể tạng nặng (sốt, sút cân) và các biểu hiện ngoài khớp (viêm mạch, viêm màng phổi ) [30].

b C hế phẩm và liều dùng

- Liều thấp dùng trong điều trị viêm màng hoạt dịch, trị liệu “cầu nối” hoặc bệnh nhân không đáp ứng hay đáp ứng không hoàn toàn với DMARD [22] ACR khuyến cáo nên sử dụng liều thấp prednison (< 1 0 mg/ngày) trong điều trị VKDT [24].

- Liều cao corticoid là lựa chọn đầu tiên cho các biểu hiện ngoài khớp Pulse methylprednisolon (250mg - lOOOmg/ngày X 1- 3 ngày) được sử dụng để kiểm soát bệnh một cách nhanh chóng trong những trường hợp nặng, ác tính [22].

- Khi chỉ một vài khớp bị viêm có thể làm giảm triệu chứng bằng cách tiêm trong khớp Hiệu quả có thể tồn tại vài ngày đến vài tháng [30].

1.2.4 Sử dụng glucocorticoid trong lupus ban đỏ hệ thống

a Chỉ định của glucocorticoid trong lupus ban đỏ hệ thống

- Các biểu hiện đe doạ tính mạng của LBĐHT: viêm thận - tiểu cầu, thần kinh trung ương, giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu.

- Làm giảm biểu hiện của LBĐHT (mệt mỏi, ban ) không đáp ứng vói điều trị duy trì [30].

b C h ế phẩm và liều dùng

- Với bệnh nhân nặng hoặc có các biến chứng có thể gây tử vong của LBĐHT nên được điều trị với prednisolon ( 1 - 2 mg/kg/ngày, đường uống, chia nhỏ liều) Sau khi bệnh được kiểm soát, prednisolon được giảm tói 1 liều duy nhất mỗi ngày và sau

đó giảm chậm hơn (không nhiều hơn 10% mỗi 7 - 1 0 ngày) Pulse therapy (IV) được dùng trong trường hợp không đáp ứng với corticoid đường uống: Truyền 500 mg methylprednisolon 12 giờ một lần trong 3 - 5 ngày Sau đó điều tậ duy trì bằng prednisolon đường uống (30 - 40 mg) Bệnh nhân không cải thiện với chế độ này có thể không đáp ứng với steroid và cần xem xét chế độ điều trị thay thế [30].

- Với lupus thể da có thể dùng các steroid tại chỗ Bâng ép có thể tăng thêm tác dụng chống viêm tại chỗ Các chế phẩm có hiệu lực mạnh (như các dẫn chất flouro hoá) không nên sử dụng cho vùng da mỏng, vùng da bị trầy xước [22].

1.2.5 Sử dụng glucocorticoid trong gút

- Corticoid được sử dụng hạn chế để điều trị gút cấp ở một số bệnh nhân không thể dùng colchicin hoặc NSAIDs ( có nguy cơ biến chứng nghiêm trọng của những

thuốc này như xuất huyết tiêu hoá, thiểu năng thận, ức chế tuỷ xương) Liều dùng: methylprednisolon 40 mg/ngày hoặc prednisolon 40 - 60 mg/ngày giảm liều dần và ngừng trong 7 ngày [3].

- Vói bệnh nhân chỉ có viêm một khớp mà các thuốc đường toàn thân khác ít tác dụng có thể tiêm corticoid tại khớp [26].

PHÁN 2

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Đối tượng nghiên cứu gồm 86 bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa cơ - xương - khớp bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 1 đến tháng 4 năm 2007.

- Tiêu chuẩn lựa chọn

❖ Bệnh nhân khi vào khoa được chẩn đoán mắc các bệnh sau: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống và gút.

❖ Bệnh nhân sử dụng hoặc nghi ngờ sử dụng glucocorticoiđ trước khi vào viện (bệnh nhân sử dụng thuốc đông y dưới dạng bột, hoàn, tễ, cải thiện triệu chứng đau nhanh và có phù toàn thân, tăng cân, hoặc béo kiểu Cushing sau một thời gian sử dụng).

- Tiêu chuẩn loại trừ

❖ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

❖ Bệnh nhân không thể trả lời về quá trình sử dụng thuốc trước khi vào viện.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết k ế nghiên cứu

Bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sẽ được đưa vào nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu được thăm khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng, thu thập thông tin theo mẫu phiếu khảo sát thống nhất (phụ lục 1).

Quá trình nghiên cứu được mô tả ở hình 2.1.

16

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi không thể thực hiện xét nghiêm cận lâm

Bảng 2.1 Sô bệnh nhân thực hiện xét nghiệm cận lâm sàng

Xét nghiệm Sô bệnh nhân

2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Thực trạng sử dụng glucocorticoid trước khi vào viện

❖ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng glucocorticoid trước khi vào viện.

❖ Cách sử dụng

■ Loại glucocorticoid gồm

- Thuốc uống: prednisolon, methylprednisolon, dexamethason.

- Thuốc tiêm: hydrocortison, methylprednisolon „

- Thuốc nam nghi trộn glucocorticoid.

■ Liều thường dùng

Vì không xác định được liều lượng của dạng thuốc tiêm cũng như hàm lượng, thành phần của dạng thuốc nam nghi trộn glucocorticoid nên chúng tôi chỉ kháo sát liều dùng của dạng thuốc uống.

Chúng tôi quy đổi theo liều prednisolon [32] (bảng 2.2)

18

Bảng 2.2 Qui đổi liều glucocorticoid

Hoạt chất Liều tương đương (mg)

Methylprednisolon 0,8

Dexamethason 0,15

■ Thời gian dùng: quy ước như sau

Sử dụng liên tục là dùng thuốc từ 2 tháng trở lên

Sử dụng cách quãng là sử dụng nhiều đợt gián đoạn [10]

■ Thời điểm dùng: gồm buổi sáng, khi có đau và sau bữa ăn.

■ Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc theo chỉ định của bác sĩ.

❖ Hiệu quả giảm đau sau khi dùng

Gồm các mức độ sau: có, không, lúc có lúc không.

2.2.2.2 Các ADR của glucocorticoid

a Tỷ lệ gặp ADR

Chúng tôi khảo sát tỷ lệ gặp các ADR sau:

> ADR trên lâm sàng

■ Tiêu hoá

- Triệu chứng cơ nâng của viêm dạ dày tá tràng

- Xuất huyết tiêu hoá

■ Nội tiết

- Hội chứng giả Cushing

- Rối loạn kinh nguyệt

■ Hội chứng phụ thuộc corticoid

Bệnh nhân được coi là phụ thuộc corticoid khi bệnh đã được điều trị ổn định với corticoid tái phát khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng glucocorticoid [27].

> ADR trên cận lâm sàng

■ Nội soi dạ dầy để xác định chính xác hơn tình trạng viêm so với đánh giá trên lâm sàng

■ ADR trên xương

- X quang xương: loãng xương, lún xẹp đốt sống, hoại tử vô khuẩn.

- Mật độ xương: Chúng tôi phân loại loãng xương theo tiêu chuẩn của WHO 1994 [34] (bảng 2.3)

■ Bất thường các chỉ số sinh hoá máu: dựa theo trị số tham chiếu do khoa hoá sinh cung cấp (phụ lục 2), chúng tôi quy ước tiêu chuẩn đánh giá bất thường các chỉ số sinh hoá máu theo bảng 2.4 [4], [10].

> ADR trên nhóm bệnh nhân nghi ngờ sử dụng glucocorticoid

Bảng 2.3 Phân loại loãng xương theo tiêu chuẩn của WHO

Mật độ xương Tiêu chuẩn

Bình thường T- score > - 1

Giảm mật độ xương - 2,5 < T- score < - 1

Loãng xương T- score < - 2,5

Loãng xương nặng T- score < - 2,5 kèm gãy ít nhất 1 xương

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá bất thường các chỉ số sinh hoá máu

Tiêu chuẩn

Táng glucose > 7 mmol/1

Giảm kali Nhẹ < 3,5 và > 3,2 mmol/1

Vừa và nặng < 3 ,2 mmol/1

Giảm calci < 2,15 mmol/1

Giảm calci ion hoá < 1,17 mmol/1

Rối loạn lỉpỉd

TC > 5,2 mmol/1 và/hoặc triglycerid > 1 ,8 8 mmol/1 và/hoặc HDL- cho < 0,9 mmol/1 và/hoăc LDL- cho > 3 ,4 mmol/1

Giảm cortisol < 1 2 0 nmol/1

20

b Liên quan giữa ADR vói liều dùng, thời gian dùng glucocorticoid và thời gian mắc bệnh

Để khảo sát mối liên quan giữa tỷ lệ gặp ADR với liều dùng, thời gian dùng và thời gian mắc bệnh chúng tôi dùng test Chi - square để so sánh tỷ lệ gặp các ADR ở mục 2.2.2.2.a (trừ kết quả nội soi dạ dầy và đo mật độ xương) giữa:

- Nhóm sử dụng liều < 7,5 mg/ngày và nhóm sử dụng liều > 7,5 mg/ngày [13].

- Nhóm dùng cách quãng và nhóm dùng liên tục.

- Nhóm mắc bệnh < 1 năm và nhóm mắc bệnh > 1 năm.

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

- Xét nghiệm máu, nội soi dạ dầy, chụp X quang xương được thực hiện tại bệnh viện Bạch Mai.

- Mật độ xương

■ Phương pháp đo: hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual Energy X- ray Absorptiometry_ DEXA).

■ Thiết bị: máy đo mật độ xương của hãng Hologic.

■ Vị trí đo: đốt sống thắt lưng LI - L4, cổ xương đùi.

2.2.4 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý trên phần mềm SPSS 13.0

- Số trung bình thực nghiệm được biểu diễn dưói dạng: trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Sử dụng test Chi - Square so sánh hai tỉ lệ.

- Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

PHẦN 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU

3.1.1 Mô hình bệnh của mẫu nghiên cứu

Phân bố bệnh nhân trong 3 bệnh được thể hiện ở hình 3.1

* Nhận xét:

Gần một nửa bệnh nhân là nông dân Nhóm nghề khác bao gồm: kế toán, kĩ sư,

y tá, y sĩ, bảo vệ, lái xe, học sinh - sinh viên.

3.1.3 Đặc điểm về tuổi

- Tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu: 52,1 ± 14,8 (năm).

- Tuổi trung bình của nhóm VKDT: 54,8 ± 13,2 (năm).

- Tuổi trung bình của nhóm LBĐHT: 34,1 ± 13,0 (năm).

- Tuổi trung bình của nhóm gút: 54,7 ± 13,3 (năm).

- Phân bố nhóm tuổi giữa các bệnh được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Phân bô nhóm tuổi theo bệnh