Khảo sát sử dụng thuốc trong điều trị hen phế quản ở trẻ em từ 1 đến 12 tháng tuổi điều trị nội trú tại khoa nhi bệnh viện đa khoa thái nguyên

334555 6 912121720232425 25252626262727 MỤC LỤC Đặt vấn đề TỔNG QUAN Lịch sử hiểu biết về bệnh hen phế quản Cơ chê bệnh sinh Đặc điểm và phân loại hen phế quản trẻ em Đặc điểm hen phế

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

-

-BÙI THỊ NỤ

KHẢO SÁT SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỂU TRỊ HEN PHÊ QUẢN

ở TRẺ EM TỪ 1-12 TUỔI DIÊU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHỊMHWk

BỆNH VIỆN DA KHOA THÁI NGUYÊN 4

Jlè i c ấ m đtt

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

PGS TS Hoàng Thị Kim Huyền

TS Pham Trung Kiên

Là những người thầy đã tận tình giúp đỡ tôi cả về kiến thức cũng như phương pháp luận để thực hiện đề tài này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới: Toàn thể các bác sĩ, y

tá khoa Nhỉ bệnh viện Đa khoa Thái Nguyên.

Ban giám đốc, Phòng K ế hoạch tổng hợp bệnh viện Đa khoa Thái Nguyên.

Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường ĐH Dược Hà Nội Các thầy cô trong bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện đề tài này.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới cha mẹ, chồng con tôi, bạn bè tôi đã nhiệt tình giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

Hà Nội, tháng 5 năm 2007

SINH VIÊN

Ætù 'J j/ú tATu

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG KHOÁ LUẬN

334555

6

912121720232425

25252626262727

MỤC LỤC

Đặt vấn đề

TỔNG QUAN

Lịch sử hiểu biết về bệnh hen phế quản

Cơ chê bệnh sinh

Đặc điểm và phân loại hen phế quản trẻ em

Đặc điểm hen phế quản trẻ em

Phân loại hen theo nguyên nhân

Phân loại và tiếp cận từng bước trong điều trị hen phế

quản trẻ em

Phân loại và điều trị hen phế quản trẻ em

Các nhóm thuốc chủ yếu điều trị hen phế quản trẻ em

Nhóm thuốc dich thích hệ Adrenergic

Nhóm Xanthin

Các thuốc Corticoid

Nhóm thuốc kháng Cholinergic

Nhóm thuốc ổn định dưỡng bào

Các nhóm thuốc khác được sử dụng trong điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

3.1 Những nét đặc trưng liên quan đến bệnh hen phế 29

quản trẻ em

3.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ nặng của hen phế quản khi 30

nhập viên

3.1.4 Tỷ lệ bệnh nhi đã dùng các thuốc điều tộ trước khi nhập viện 31

3.2 Sử dụng thuốc trong điều trị hen phế quản 32

3.2.2 Sử dụng Corticoid trong điều trị hen phế quản 36

HEN PHÊ QUẢN ở TRỄ EM TỪ 1 ĐẾN 12 TUỔI

ĐIỂU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NHI ■ ■ ■BỆNH VIỆN ĐA KHOA THÁI NGUYÊN

Đ Ặ T V Â N Đ Ể

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh viêm mạn tính đường hô hấp phổ biến nhất thế giới, là gánh nặng của toàn xã hội đối với người lớn và cả trẻ em Trong vòng 20 năm gần đây tỷ lệ mắc HPQ ngày càng tăng, đặc biệt ở trẻ em

Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh hen phế quản ở trẻ em từ 7% đến 10% [18] Tại

Việt Nam tỷ lệ HPQ ở trẻ em ước tính 7% đến 8% Tại Hà Nội theo điều tra của bộ môn dị ứng đại học y Hà Nội và khoa miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ HPQ ở trẻ em không dưới 10% [15] Do đặc điểm khác biệt về sinh lý nên việc điều trị hen ở trẻ em có nhiều điểm khác biệt với người lớn do

đó GINA (Global Initiative for Asthma) đã đưa ra phác đồ bậc thang điều trị hen phế quản riêng rẽ cho các đối tượng trẻ em từ 1 đến 5 tuổi và trên 5 tuổi [20] Tại bệnh viện Thái Nguyên các bác sĩ cũng rất lưu ý đến điều trị hen cho đối tượng trẻ em Việc áp dụng nhiều thuốc mới song song với việc sử dụng các thuốc điều trị hen cổ điển đã giúp các thầy thuốc kiểm soát hen tốt hơn trong điều trị hen nội trú ở khoa nhi và nhờ vậy đã cứu sống nhiều trẻ em qua cơn hiểm nghèo cũng như rút ngắn thời gian nằm viện cho bệnh nhân Tuy nhiên hiện nay các thuốc được sử dụng trong điều trị hen gồm rất nhiều nhóm thuốc với nhiều biệt dược khác nhau dẫn đến sự khó khăn không nhỏ cho các bác sĩ trong việc lựa chọn thuốc có hiệu quả và hợp lý đối với từng trẻ nhỏ ở từng lứa tuổi khác nhau Để làm giảm những hậu quả và tai biến xảy ra

đồng thời nâng cao chất lượng trong điều trị HPQ ở trẻ em chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu chủ yếu sau:

1- Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến bệnh hen ph ế quản ở trẻ em từ 1 đến 12 tuổi.

2- Phân tích đánh giá việc lựa chọn thuốc và phối hợp thuốc trong điều trị hen p h ế quản ở trẻ em từ 1 đến 12 tuổi tại khoa nhi bệnh viện đa khoa Thái Nguyên.

Phầnl TỔNG QUAN

1.1 LỊCH SỬ HIỂU BIẾT VỂ BỆNH HEN PHÊ QUẢN

Hen phế quản là một bệnh đã biết từ lâu đời nay Cách đây khoảng 5000 năm, các nhà y học cổ đại Trung Quốc, Hy lạp, Ai cập đã nói đến bệnh hen[1] Từ năm 2700 trước công nguyên, người ta đã sử dụng ma hoàng (Ephedra) để chữa cơn khó thở Sau này Hippocrat (năm 400 trước công nguyên) đề xuất và giải thích từ "Asthma" (thở vội vã) để mô tả một cơn khó thở kịch phát, có biểu hiện khò khè Hen là một bệnh mạn tính có chu kỳ,có ảnh hưởng của thay đổi thời tiết và làm việc quá sức [2]

Năm 1914 Widal đưa ra thuyết dị ứng về hen phế quản.Mãi đến 1932 mới có hội nghị lần thứ nhất về hen phế quản [1] Từ sau hội nghị này nhiều tác giả đã nghiên cứu sâu hơn về bệnh này: Chakravart tìm ra Serotonin(1936) Ado lưu ý đến vai trò của Acetylcholin (1940) Nhiều tác giả đã nghiên cứu các loại thuốc điều trị HPQ, các thuốc kháng Histamin [2] Từ năm 1962-1972 các công trình nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh như Bumet, Miller Roitt nghiên cứu vai trò của tuyến ức, các tế bào T và B trong HPQ Ishisaka phát hiện IgE (1972) Từ 1985 đến nay nhiều nghiên cứu chứng minh rằng viêm đóng vai trò quan trọng trong HPQ dẫn đến tình trạng co thắt phế quản,tăng tính phản ứng phế quản và từ đó có một bước cải tiến trong việc phòng bệnh

và điều trị HPQ Năm 1992 chương trình khởi động toàn cầu phòng chống HPQ (Global Initiativefor Asthma) gọi tắt là GINA ra đời nhằm mục đích đề

ra chiến lược quản lý, khống chế và kiểm soát hen Chiến lược toàn cầu về kiểm soát hen ra đời là do sự cố gắng hợp tác giữa Viện quốc gia tim-phổi và huyết học (National Heat-Lung and Blood Institute) Hoa kỳ và tổ chức y tế thế giới (WHO) Từ đó đến nay việc khống chế và kiểm soát hen có sự tiến bộ rõ rệt và trở thành chương trình khởi động toàn cầu về công tác phòng-chống

HPQ ở tất cả các nước trên thế giới [2].

1 2 C ơ CHÊ BỆNH SINH [6],[10],[12]

- Tăng tính phản ứng phế quản là đặc điểm nổi bật trong bệnh sinh của HPQ, có thể di truyền, bẩm sinh, hay do dị tật sinh học Sự biến đổi tính phản ứng phế quản có liên quan đến nhịp ngày đêm của sức cản phế quản.ở người phế quản tăng tính phản ứng phế quản được chứng minh bằng thử nghiệm Acetylcholinhoặc Methacholin

- Mất cân bằng giữa hệ adrenergic và hệ cholinergic:

Đây là cơ chế chính của sự biến đổi tính phản ứng phế quản ở mức dưới

tế bào Hậu quả của sự mất cân bằng này là ưu thế của thụ thể a so với p của GMPc so với AMPc nội bào biến đổi hàm lượng men phosphodiesterase nội bào, xâm nhập ion Ca++ vào tế bào, rối loạn chuyển hóa prostacglandin nội bào [9]

- Giảm đáp ứng của thụ thể p-adrenergic: Ở người hen phế quản thụ thể ị32 bị suy giảm làm cho men adenylcyclase kém hoạt hóa gây nên thiếu hụt

AMPc ở cơ trơn phế quản Tình trạng này làm cho ion Ca xâm nhập vào tế bào,

đồng thời dưỡng bào bị mất hạt,giải phóng ra các chất trung gian hóa học gây co thắt cơ trơn phế quản

- Hệ cholinergic trội lên :kích thích hệ cholinergic làm giải phóng các chất trung gian hóa học và tăng GMPc nội bào cũng gây co thắt phế quản

- Cơ chế miễn dịch: Trong hen dị ứng sự kết hợp kháng nguyên và kháng thể trên bề mặt dưỡng bào làm cho dưỡng bào mẫn cảm,nở vỡ và mất hạt.Về mặt sinh lý bệnh các phản ứng kháng nguyên kháng thể trên bề mặt tế bào bón đường hô hấp làm phát sinh và giải phóng những chất trung gian hóa học tăng mẫn cảm nhanh.Đó là các chất như histamin, bradykinin, leucotrien,

c , D, E, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, các prostaglandin (PGE2), (PGF2), (PGD2) thromboxan A2 gây ra các phản ứng viêm dữ dội làm co thắt phế quản xung huyết và phù.Leucotrien làm tổn thương vận chuyển nhung mao niêm mạc đường hô hấp.LeucotrienB4 kéo bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính và tiểu

cầu đến vùng phản ứng viêm Các bạch cầu ưa acid khi được hoạt hóa sẽ sản xuất ra leucotrienC và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu nên có tác dụng trực tiếp gây hẹp và phù nề đường hô hấp

- Các cơ chế khác: Rối loạn hócmôn, biến đổi của hệ thần kinh thiếu

prostaglandin Elvà E2(tác dụng giãn phế quản), PGF2 a (gây co thắt phế quản) [9][10]

1.3 ĐẶC ĐIỂM VÀ PHÂN LOẠI HEN PHÊ QUẢN TRẺ EM

1.3.1 Đặc điểm hen phế quản ở trẻ em:

Về cơ bản hen phế quản ở người lớn và trẻ em không có gì khác biệt

nhau nhiều, tuy nhiên do đặc điểm phát triển của cơ thể ở các lứa tuổi nên HPQ trẻ em cũng có nhiều nét riêng:

- Đặc điểm về giải phẫu: Niêm mạc đường thở nhiều mạch máu và

bạch huyết nên khi có cơn hen phế quản, niêm mạc sưng phù và sung huyết nặng hơn ở người lớn, cơ trơn trẻ em yếu hơn nên cơn hen kéo dài [12],

-Đặc điểm vê triệu chứng:

So với người lớn, phế quản trẻ em tăng tiết dịch, giãn mạch và phù nề nhiều nên trẻ em hay có cơn khó thở dạng hen Nhiều bệnh nhi HPQ chỉ có các triệu chứng duy nhất là ho nhẹ, khó thở nhẹ, tức ngực về gần đêm hoặc sáng sớm Teste dị ứng có thể dương tính đến 30% số trẻ em mắc bệnh Hay gặp ở trẻ em đã bị chàm, mề đay, viêm mũi đa tiết [1], [2], [8]

1.3.2 Phân loại hen phế quản theo nguyên nhân

- Hen ph ế quản dị ứng

Do tiếp xúc với các dị nguyên sau đây:

- Dị nguyên đường hô hấp: Gồm có bụi nhà, bọ nhà, bụi chăn đệm, lông các loài gia súc (chó, mèo) các dị nguyên gây bệnh như phấn hoa, cây cỏ (hướng dương, ngô), hen loại này thường xảy ra theo mùa trong năm

- Dị nguyên đường ăn uống: Có thể là các thức ăn như tôm, cua, sò, hến, thịt gà hoặc ít hơn là cà chua, rau, quả, trứng, socola

- Dị nguyên là nấm mốc như Cladosporium hoặc Altefmaria, Aspergilus, loại này thường không có tính chất mùa như phấn hoa [6], [15].

1.3.2.2 Hen p h ế quản không dị ứng [3],[15]

- Yếu tố di truyền: Có ý nghĩa quan trọng trong phát sinh bệnh HPQ

- Gắng sức: ở một mức độ nào đó gắng sức có vai trò duy nhất là khởi động triệu chứng

- Các yếu tố kích thích vật lý: Thay đổi nhiệt độ và độ ẩm không khí, biến động từ trường và áp suất khí quyển

- Hen do thuốc: thuốc chống viêm không steroid trong đó hay gặp nhất với aspirin, các thuốc chẹn p giao cảm dễ khởi phát cơn hen Cố khoảng 2-3% số người bị hen phế quản do uống aspirin và thuốc chống viêm không steroid Những người sử dụng thuốc chẹn (3 cũng rất hay bị tắc nghẽn đường dẫn khí

- Hen phế quản do rối loạn tâm thần

- Hen phế quản do cũng có thể do nhiễm khuẩn, nấm mốc, virus Ở trẻ

em virus là tác nhân gây HPQ thường gặp; đó là virus hợp bào đường hô hấp

và virus para Influenza hay gặp ở trẻ nhỏ, còn trẻ lớn là Rhino Virus và Virus

cúm

1.3.3 Phân loại và tiếp cận từng bước trong điều trị hen phế quản

Theo chiến lược dự phòng và quản lý HPQ toàn cầu tháng 5 năm 1996 Các tiêu chuẩn để phân loại và điều trị HPQ trong dự phòng và cắt cơn ở trẻ dưới 5 tuổi lần lượt được trình bày ở bảng 1.1 và bảng 1.2 [5]

Bảng 1.1 Tiếp cận từng bước trong đều trị hen phế quản ở trẻ 1 đến 5 tuổi [20]

Phân loại Triệu chứng Dự phòng dài hạn Cắt cơn

- Cơn hen ban đêm hay sảy ra

Corticoid dạng hít:

+ Ống hít định liều (MDI) vói buồng hít hoặc mặt nạ lmg/ngày + Budesonid fun khí dung >lmg,2 lần/ngày + Nếu cần thêm corticoid dạng uống vối liều thấp uống cách nhật vào sáng sớm

- Thuốc giãn PQ dạng hít tác dụng ngắn

- Cường Ị32 dạng hít hoặc Ipratropium hoặc cường P2 dạng viên, xi rô khi kiểm soát triệu chứng nhưng < 3-4 lần/ng

Bước 3:

Trung bình,

thường xuyên

- Hàng ngày sử dụng thuốccườngp2

- Cơn hen ban đêm>

1 lần/tuần

Corticoid dạng hít:

+ Dạng hít định liều(MDI) với buồng hít và mặt nạ 400-800 mcg/ngày hoặc

+ Budesonid khí dung >lmg, 21ần/ngày

- Thuốc giãn PQ dạng hít tác dụng ngắn

- Cirờngị3, dạng hít hoặc Ipratropium hoặc cườngị32 dạng viên hoặc sữo vói liều

- Thuốc giãn PQ dạng hít tác dụng ngắn:

Cường (32 hoặc Ipratropium hoặc cường ị32 dạng uống nhưng< 3 - 41ần/ngày

- Không cần điều trị - Thuốc giãn PQ

dạng hít tác dụng ngắn: cườngP2 hoặc Ipratropium, hoặc cường P2 dạng uống,

si ro nhưng < 31ần/tuần

Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước frong điều trị hen phê quản ở trẻ em >5tuổỉ [20]

Phân loai Triệu chứng PEFG Dự phòng dài hạn Cắt cơn

<60%

trị số dự kiến

độ biến thiên>30%

-Corticoid dạng hít:

800-2000mcg và giãn

PQ tác dụng kéo dài -hoặc cường p2 tác dụng kéo dài hoặc theophilin phóng thích chậm hoặc cường p2 dạng uống dùng lâu dài

-Thuốc giãn

PQ tác dụng ngắn, cường p2 dạng hít

Bước3:

trungbình,

thường xuyên

- Cơn hen hàng ngày: Dùng cườngp2 hàng ngày

- Cơn hen về đêm:

>1 lần/tuần

60%-80%

trị số dự kiến-Độ biến thiẻn>30%

Corticoid dạng hít>500mcg

và nếu cần:

- Giãn PQ tác dụng kéo dài,

cường p2dạng hít tác dụng kéo dài hoặc theofilin phóng thích chậm

- Bổ xung kháng

leucotrien

- Corticoid dạng uống dùng

lâu dài

-Thuốc giãn

PQ tác dụng ngắn:

Cườngp2 dạng hít nếu thấy cần nhưng < 31ần/ngày

>80%trị

số dự kiến

- Độ biến thiên 20%- 30%

Corticoid dạng hít:200mcg

-500mcg,hoặc

crom oglycat

hoặc theophyllin phóng thích

chậm có thể kháng leucotrien

-Thuốc giãn

PQ tácdụng ngắn: cường p2 dạng hít, nhưng

không có triệu chứng

-Cơn hen về đêm <

21ần/tháng

>80%trị

số dự kiến

- Độ biến thiên

<20%

- Không cần

- Giãn PQ tác dụng ngắn:

cường p2 dạng hít nhưng

<1 lần/tuần hoặc

cromoglycat

1.3.4 Phân loại và điều trị hen phê quản trẻ em.

1.3.4.1 Phân loại mức độ hen p h ế quản

Các chỉ tiêu đánh giá mức độ nặng nhẹ cơn HPQ theo chiến lược dự

phòng và quản lý HPQ toàn cầu tháng 5/1996 được đưa ra ở bảng 1.3

Bảng 1.3: Phân loại mức độ nặng của cơn hen p h ế quản [20]

thường ngắn hơn Khó ăn, bo bú

Khó thở khi nghỉ Trẻ bỏ ăn

Hay cúi về phía

trước

2- Diễn đạt miệng Đối thoai Từng câu Từng từ

3- Tri giác Có thể kích thích Thường kích

thích

Thường kích thích Ngủ gà, lẫn

lôn4- Tần số thở *

- nghịch thường 6- Tiếng khò khè

Không nghe thấy

** Các giới hạn nhịp tim bình thường ở trẻ:

Nhũ nhi 1- 12tháng Mầm nonl- 2 tuổi Tuổi đi học 2- 8 tuổi

< 1601ần/phút

< 1201ần/phút

< lioiần/phút

I.3.4.2 Điều trị cơn hen ph ế quản tại bệnh viện.

Có nhiều phác đồ điều trị cắt cơn HPQ tại bệnh viện theo từng giai đoạn phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân,ở đây chúng tôi đưa ra từng bước điều trị theo đề nghị của chiến lược dự phòng và quản lý HPQ toàn cầu tháng 5/1996 như sau:

Phác đố điều trị hen phế quản tại bệnh viện

1.4 Các nhóm thuốc chủ yếu điều trị hen phế quản

1.4.1 Nhóm thuốc kích thích hệ adrenergic

1.4.1.1 Kích thích hệ adrenergic không chọn lọc

Adrenalin được sử dụng trong điều trị hen phế quản, những năm đầu thế

kỷ XX [1][3] Thuốc có tác dụng giãn phế quản khá mạnh so với các thuốc GPQKTỊ32 Do nhiều tác dụng phụ không mong muốn trên hệ tim mạch nên Adrenalin chỉ được chỉ định trong những cơn hen phế quản nặng mà thuốc GPQKTỊ32 tác dụng ngắn không đáp ứng được hoặc không có sẵn Liều dùng được chỉ định là 0,01ml/kg/lần, tối đa 0,3ml/lần (tiêm dưới da, ống tiêm Adrenalin 0,1%) Tuy nhiên Adrenalin bị mất tác dụng rất nhanh với những lần dùng sau, vì vậy Adrenalin cũng không nên chỉ định để cắt cơn hen mà chỉ dùng trong điều trị cấp cứu sốc phản vệ hoặc phù mạch

1.4.1.2 Kích thích hệ Adrenergic gián tiếp:

Ephedrin đồng thời có tác dụng trực tiếp và gián tiếp trên receptor làm giải phóng catecholamin ra khỏi nơi dự trữ Tuy nhiên do tác dụng giãn phế quản yếu hơn GPQKTị32 và nhiều tác dụng phụ trên tim mạch nên hiện nay Ephedrin ít được sử dụng trong điều trị HPQ[5].[13]

Liều dùng Ephedrin cho trẻ em: uống 3mg/kg hoặc 100mg/lm2diện tích

cơ thể,chia làm 3 - 4 lần trong ngày [5] [15]

1.4.1.4 Chọn lọc thụ thể¡3 2 ~Adrenergic

Thuốc cường giao cảm lý tưởng nhất được dùng phổ biến rộng rãi trong điều trị HPQ hiện tại là những thuốc có tác dụng kích thích chọn lọc trên thụ

thể ị32 Thụ thểp2có tác dụng giãn nở cơ trơn đường thở, hoạt hóa men Adenylcylase và tăng AMPc trong tế bào làm ngăn cản sự giải phóng các chất trung gian gây viêm Từ đó dẫn đến mất tác dụng của các chất trung gian hóa học trên các tế bào đích đường thở như cơ trơn, tế bào tiết chất nhầy và nội

mô Ngoài ra thụ thểị32 không có tác dụng co mạch như thụ thể a và ít có tác

dụng phụ hơn trên tim mạch như thụ thể Pi gây ra [2][19]

Tùy theo mục đích điều trị và mức độ nặng- nhẹ của bệnh và cơn hen phế quản, thuốc GPQKTỊ32 được chỉ định theo các đường dùng sau đây:

a Đường tiêm

Thường rất ít được chỉ định bởi đường tiêm không an toàn và gây nhiều tác dụng phụ so với đường hô hấp,trong khi hiệu quả tác dụng tưong đương [6] Đường tiêm chỉ áp dụng trong cơn hen ác tính hoặc không thể dùng được đường hô hấp với liều lượng như sau:

- Tiêm dưới da:Terbutalin(biệt dược: Brycanyl ống tiêm 0,5mg/ml) tiêm dưới da với liều 0,01mg/kg và tối đa 0,3mg

- Tiêm truyền tĩnh mạch:Terbutalin(ống tiêm 0,5mg/ml) liều 0,6mcg/kg/phút và tiếp tục tăng 0,2mcg/kg/phút cho đến khi đạt 3,6mcg/kg/phút [8] Có thể dùng Salbutamol(ống 0,5mg/ml)với liều lOmcg/kg trong 10 phút đầu tiên,sau đó truyền tĩnh mạch 0,2-2mcg/kg/phút Trong quá trình truyền cần phải theo dõi điện tâm đồ nếu thấy nhịp tim quá nhanh hoặc

0,4-có rối loạn nhịp thì phải ngừng truyền [4], [5]

b Đường uống

Các thuốc GPQKTỊ32 tác dụng ngắn đường uống bắt đầu có tác dụng trong 30-60phút,đạt tác dụng tối đa sau 2 giờ và duy trì tác dụng trong 4 đến 6 giờ [5] Hai chế phẩm đường uống đựoc sử dụng phổ biến là:Salbutamol(dạng viên nén 2mg, 4mg, hoặc siro 2mg/5ml)và terbutalin (dạng viên nén2,5mg 5mg,hoặc siro 3mg/10ml) với liều dùng 2-4 lần trong 24 giờ tùy theo lứa tuổi

và mức độ bệnh [4], [5]

Thời gian gần đây,các hãng dược phẩm lớn trên thế giới đã đưa ra dạng thuốc GPQKT Ị32 tác dụng ngắn có đặc điểm kéo dài sự giải phóng hoạt chất lên đến 12 giờ ,đó chế phẩm Volmax 4mg (salbutamol) với thời gian tác dụng trong 12 giờ và hơn nữa là Bricanyldepot 7,5mg (terbutalin) lên đến 24 giờ [5] Ưu điểm các chế phẩm này là giảm khoảng cách liều,vì vậy sẽ làm tiện lọi cho bệnh nhân trong điều trị HPQ mãn tính

c Đường hô hấp

Các thuốc GPQKTỊ32 đường hô hấp ngày càng được dùng phổ biến trong điều trị cắt cơn HPQ ở mọi mức độ và duy trì dự phòng nhằm giảm triệu chứng.Ưu điểm của đường dùng này đối với GPQKTP2 tác dụng ngắn là thòi gian tác dụng nhanh (5-10 phút),tác dụng tối đa sớm (sau 30 phút),giảm nhiều tác dụng phụ trên hệ tim mạch so với đường uống và tiêm truyền Phương pháp vận chuyển qua đường hô hấp có 3 cách: Khí dung (Nebulizer), hít định liều (Metered Dose Inhaler) và hít bột khô (Dry Powder for inhalation):

- Đường khí dung:

Hiệu quả của đường khí dung phụ thuộc vào tỷ lê lắng đọng hạt thuốc ở khí phế quản,kích thước hạt thuốc và mức độ tắc nghẽn phế quản [3], [7]

Phần lớn những nghiên cứu hiện thời cho rằng khoảng 10%-20%lượng

thuốc được lắng đọng ở phổi,trong đó k h o ả n g 5%thuốc tới được các phế quản

và tiểu phế quản.Dược chất ở dạng khí dung phải đạt được kích thước đường

kính 3|im vì với cỡ hạt này các hạt mới thoát khỏi ảnh hưởng của trọng lực và lắng đọng vào sâu trong cây phế quản.Những hạt có đường kính 8|im sẽ chủ yếu đọng ở hầu họng Những hạt nhỏ hơn sẽ vào được sâu trong đường hô hấp và phổi [20] Những hạt có kích thước 2-5Ịim sẽ đến được tiểu phế quản và phế nang,và chính những hạt này có vai trò quyết định trong điều trị.Những hạt rất nhỏ (đường kínhclịim) thường được bệnh nhân thở ra ngoài [3], [12], [14]

Thuốc được hấp thụ từ lòng khí phế quản và có tác dụng trực tiếp lên thụ thể ị32 của tế bào cơ trơn gây giãn phế quản.Bởi vậy,nồng độ thuốc trong khí phế quản quyết định hiệu quả điều trị,chứ không phải nồng độ thuốc trong huyết tương.Tắc nghẽn phế quản càng nặng thì thời gian tác dụng càng

ngắn,có lẽ do giảm tỷ lệ lắng đọng thuốc ở phế quản và tiểu phế quản [6]

Cho đến nay,có 2 kiểu máy khí dung khác nhau: Jet Nebulizer (phun thuốc bằng nén khí 0 2) và Ultrasonic Nelbulizer (phun thuốc bằng siêu âm) Thuốc được phun từ bầu khí dung của máy dưới dạng những hạt thuốc nhỏ như sương mù đi vào khí phế quản bệnh nhân,gián tiếp qua mặt nạ (Mask) hay ống ngậm miệng(mouth piece)

- Dạng hít định liều(MDI):

Phương pháp MDI lần đầu tiên được sử dụng năm 1956 và được dùng rất rộng rãi vì nhỏ gọn, rẻ tiền,thuận tiện.Nguyên lý hoạt động của phương pháp này là do một liều thuốc được đo chính xác và được giải phóng ra nhờ một van định liều khi thuốc được"nén ép"trong bình.Liều thuốc được giải phóng ra từ 25-100 mcg tùy thuộc vào công thức định liều [1], [4]

Hạn chế của phương pháp này là hạt aerosol ròi khỏi bình MDI với vận tốc rất cao (30-50m/s), nhiều hạt có kích thước lớn (>5|jm) Lượng thuốc lắng đọng ở hầu

họng chiếm 80%, 10% thuốc bị dư lại ở bình và chỉ có 10% thuốc lắng đọng ở phổi.

Nguyên nhân chính của hạn chế này là đòi hỏi phải có sự phối hợp kỹ thuật "tay "-"phổi" tốt,đồng thời tốc độ các hạt aerosol cao nên dễ gây phản xạ ngừng hít và kích thích ho [3], [12], [15]

Để khắc phục những hạn chế này các nhà nghiên cứu đã lưu ý các bước cần thiết tiến hành trong kỹ thuật "tay"-"phổi" gồm có [4], [6]

* Lắc ống hít mạnh trước khi sử dụng

* Bệnh nhân thở ra từ từ

* Lưỡi bệnh nhân đặt ở phía trên miệng và ống hít đặt giữa hai môi

* Bệnh nhân bắt đầu thở vào chậm rãi, sâu

* Bắt đầu xịt bệnh nhân tiếp tục thở vào

* Giữ nhịp thở đều đặn trong 10 giây

* Sau lần hít đầu tiên,ít nhất một phút tiếp theo mới tiếp tục

Tuy nhiên, kỹ thuật "tay","-phổi"này khó thực hiện đối với trẻ em, đặc biệt dưới 6 tuổi Những đối tượng này được sử dụng phương pháp MDI ngoài

ra gắn thêm thiết bị buồng đệm(Spacer - divice) nên còn gọi là phương pháp MDIs Spacer có tác dụng làm tăng khoảng cách từ bình xịt MDI tới hầu họng bệnh nhân, làm giảm vận tốc hạt aerosol trước khi tới hầu họng, do đó sẽ lắng sâu vào các tiểu phế quản, phế nang [4] và giúp bệnh nhân hít được sâu hơn [6], [7] Hệ thống van một chiều của bình Spacer ngăn cản sự chuyển ngược khí thở ra vào bình, đồng thời cho phép bệnh nhân hít aerosol mà không còn

lo lắng về phối hợp "tay"-"phổi" Như vậy, phương pháp MDIs làm tăng hiệu

quả điều trị so với phương pháp MDI nhờ các hạt aerosol lắng đọng ở phổi nhiều

hơn (10-30%)[2], giảm sựỊắng đọng ở vùng hầu họng do đó giảm tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân [3] Chính vì ưu điểm này mà phương pháp MDIs có thể thay thế liệu pháp khí dung để vận chuyển liều cao thuốc

GPQKTỊ32 tác dụng ngắn trong điều trị cắt cơn hen phế quản [6]

- Dạng hít bột khô:

Các thiết bị được thiết kế thuận lợi hơn cho những bệnh nhân trong sử dụng phương pháp MDI Tuy nhiên cần chú ý phải làm sạch thường xuyên thiết bị để tránh bột khô lắng đọng sau mỗi lần hít

Các thuốc GPQKTỊ32 đường hô hấp gồm có hai dạng thuốc :tác dụng ngắn (thòi gian tác dụng 4 - 6 giờ) và có tác dụng kéo dài (lên đến 12 giờ) Thuốc GPQKT|32tác dụng kéo dài dùng để phòng cơn hen xảy ra vào ban đêm hoặc do gắng sức, không dùng để điều trị cắt cơn hen do thời gian đạt tác dụng chậm 1-2 giờ [8] Hiện nay các chế phẩm này được bào chế dưới dạng bơm xịt định liều gồm 2 thuốc được sử dụng phổ biến là: Salmeterol

(biệtdược:serevent)và Formeterol (biệt dược: Foradil) với liều dùng 1 - 2 nhát xịt trong 24 giờ [5].

1.4.2 Nhóm Xanthin:

Hai thuốc cơ bản của nhóm này là Theophyllin và muối Etylendiaminaminophyllin của nó.Các thuốc này có tác dụng GPQ thông qua cơ chế [2], [4]

- ức chế men phosphodiesterase,làm tăng AMPc trong tế bào

- Đối kháng với thụ thể đặc hiệu của Adenosin trên mặt tế bào,giảm mệt mỏi cơ hoành,ức chế giải phóng chất trung gian hóa học từ dưỡng bào

- Úc chế giải phóng canxi trong tế bào và kích thích giải phóng catecholamin

Trong những năm gần đây, hen không được coi là một chứng co thắt phế quản đơn thuần mà là một chứng viêm phế quản mạn tính, người ta lại tìm

thấy ở theophyllin đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch [4].

Dùng dạng viên uống bình thường,Theophyllin có tác dụng sau 30 phút,tác dụng tối đa sau 2giờ và kéo dài 4-6 giờ Dạng TDKD có tốc độ hấp thu chậm (cao nhất 80%) [6], đạt nồng độ tối đa sau 4-7giờ và kéo dài 12- 24giờ tùy chế phẩm.Dạng tiêm truyền đạt tác dụng sau 5 - 2 0 phút, nồng độ tối đa sau 2giờ và kéo dài tác dụng trong 4-6giờ Dược động học TP thất thường do phụ thuộc vào nhiều yếu tố như chê độ ăn, tuổi tác và tương tác thuốc Trẻ em từ 1-9 tuổi có tốc độ thải trừ nhanh hơn trẻ lớn, vì vậy đòi hỏi liều khởi đầu lớn hơn [5] Bữa ăn giầu chất đạm ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu, bữa ăn ít chất đạm làm giảm thải trừ Tương tác thuốc với thành phẩm là rất phổ biến, do đó cần lưu ý đến các thuốc phối hợp trong điều trị Các thuốc tăng thải trừ TP dẫn đến giảm NĐTPHT nên giảm hiệu quả điều trị như Carbamazepin, Phénobarbital, Rifampicin.Càc thuốc giảm thải trừ dẫn đến tăng NĐTPHT nên dễ gây quá liều, thậm chí có nguy cơ ngộ độc như:

Propranolon, Cimetidin, Ranitidin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin[16], [19].

Do giới hạn điều tri Theophyllin rất hẹp (ở mức an toàn, NĐTPHT dao động 10-20mcg/ml),dược động học thất thường nên dễ dẫn đến nguy cơ ngộ độc khi dùng thuốc Tác dụng phụ của thuốc thường gặp là kích ứng đường tiêu hóa (đau bụng, ỉa chảy) đau đầu mất ngủ, chóng mặt, buồn nôn, hoặc trầm trọng hơn nữa là biểu hiện ngộ độc như nôn nhiều, sốt cao, co giật, rối loạn điện giải [9], [15]

Cách duy nhất để đạt hiệu quả điều trị mà không gây tác dụng phụ là lựa chọn liều thích hợp cho từng bệnh nhân dựa trên cơ sở đo NĐTPHT thường xuyên Nếu không có điều kiện, có thể sử dụng dạng viênTDKD thích hợp nhằm tránh sự dao động thất thường của NĐTPHT [9]

1.4.2.1-Điều trị cơn hen p h ế quẩn cấp tính

Mặc dầu gần đây thuốc GPQKTß2 tác dụng ngắn được coi là sự lựa chọn hàng đầu trong điều trị HPQ cấp tính, TP vẫn là một trong những thuốc điều trị phối hợp, đặc biệt khi đáp ứng với GPQKTß2 tác dụng ngắn không đủ

và cơn HPQ trở nên trầm trọng hơn [9], [18] Trong trường hợp này, Aminophyllin(biệt dược: Điaphyllin ống tiêm 240mg/5ml ) được truyền tĩnh mạch chậm với liều tấn công 5 - 6mg/kg trong 30 phút nếu chưa được chỉ định Theophyllin trước đó, liều tối đa 3mg/kg nếu đã dùng [18] Cần phải theo dõi NĐTPHT trong quá trình truyền (trong giới hạn 10-20mcg/ml).Nếu các triệu chứng không được cải thiện hoặc NĐTPHT<10mcg/ml tiếp tục truyền với liểu 2mg/kg trong 30 phút.Nếu tình trạng đã thuyên giảm,duy trì truyền tĩnh mạch với liều cụ thể như sau:lmg/kg/lgiờ với trẻ 6 - 11 tháng; l,2-l,5mg/kg/lgiờ với trẻ từ 1-9 tuổi; 0,9mg/kg/lgiờ với trẻ lớn hơn 9 tuổi trong ít nhất 24 giờ [8], [18]

1.4.2.2.Điều trị hen p h ế quản mạn tính

Theophyllin có tác dụng ngăn ngừa cơn hen với hiệu quả rất cao nhưng phải đảm bảo NĐTPHT từ 10-20mcg/ml [20], hiệu quả phòng bệnh sẽ

lớn hơn nếu dùng phối hợp GPQKT|32 [9] Một nghiên cứu mới đây (Markham và Faulels 1998) đã cho thấy sử dụng TP ở liều thấp (NĐTPHT khoảng 9-10mcg/ml) kết hợp với Corticoid dạng hít sẽ giảm được một nửa liều Corticoid này [3], [4] Trong điều trị dự phòng dạng dùng Theophyllin phổ biến là dạng TPTDKD nhằm tránh sự dao động thất thường của NĐTPHT và tăng khoảng cách liều cho bệnh nhân[13], [19] Liều dùng TPTDKD được đưa ra

35-45kg 250mgx21ần/ngày Tăng 50mg(300mg)

mỗi lần

Tăng 50mg(350mg)

mỗi lần

Lưu ý: Liều ban đầu thường tạo ra NĐTPHT<10mcg/ml

- Các bước tăng liều lần I,lần II thường sau 3 ngày,điều trị chỉ tăng liều khi kiểm soát NĐTPHT 10-20mcg/ml và không có tác dụng phụ

- Nếu NĐTPHT ngoài khoảng 10mcg/ml-20mcg/ml cần tăng hoặc giảm liều phù hợp Sau khi chỉnh liều cần đo lại NĐTPHT sau 3 ngày điều trị

1.4.2.3 Đề phòng và điều trị khỏi bị ngộ độc Theophyllỉn (TP)

Trong trường hợp dùng quá liều TP, nếu NĐTPHT từ 25 - 30mcg/ml cần giảm liều ít nhất 25%, còn nếu >30mcg/ml phải giảm ít nhất 50% so với liều đang dùng [6] Có thể phối hợp biện pháp giải độc là dùng than hoạt với liều uống lmg/kg cách nhau 2 - 4 giờ, không nên sử dụng than hoạt có hàm lượng Sorbitol cao>70% vì sẽ gây tình trạng tăng thẩm thấu dẫn đến ỉa chảy Than hoạt làm tăng độ thải trừ TP, vì vậy nên sử dụng để đề phòng trường hợp

ngộ độc hơn là chờ đợi, đặc biệt ở cơn hen phế quản nặng có chỉ định dùng TP [6] [9].

1.4.3 Các thuốc corticoid

Cơ chế tác dụng của corticoid trong HPQ là:

+ Giảm tổng hợp interleukin IL4 (tăng trưởng tế bào B, mastocyt)

+ Giảm tổng hợp interleukin IL3 (tăng trưởng mastocyt, đại thực bào)+ Giảm tổng hợp interleukin IL5 (tăng trưởng tế bào B, biệt hoá bạch cầu ái toan)+ ức chế tổng hợp Phospholipase A2 (chất này xúc tác giải phóng acid

arachidonic —> giải phóng Leucotriens và Prostaglandines).

+ Gia tăng tác dụng thuốc GPQKT P2

+ Giảm tính thấm thành mạch —» Giảm tiết dịch nhầy

Các coriticoid không có tác dụng giãn phế quản và việc dùng chúng trong điều trị HPQ chủ yếu là giảm viêm đường hô hấp Các thuốc này có tác dụng tốt trong các cơn cấp tính, khi tắc nghẽ đường dẫn khí không đỡ hoặc nặng hơn mặc dù đã dùng đúng thuốc GPQ với liều tối đa [16] Corticoid cũng được đưa lên hàng đầu trong điều trị HPQ mạn tính Đặc biệt khi mà chế độ điều trị trước không có tác dụng và các triệu chứng nặng thêm, tái phát thường xuyên hơn [14], [19]:

- Gây hội chứng Cushing làm tích luỹ chất béo ở mặt sau đợt điều trị 10

- 1 4 ngày ở liều cao Kích thích ăn, thậm chí ở liều cách quãng hay liều thấp

- Giữ muối và nước gây tăng huyết áp

- Mất Canxi gây giòn xương Ở trẻ em, làm chậm sự phát triển

- Hệ thần kinh: gây sảng khoái, mất ngủ

- Đường tiêu hoá: chảy máu dạ dày, tá tràng

- Đường hô hấp: Có thể gây nấm Candida ở miệng hay khàn giọng

- Sương thượng thận: Có thể xảy ra dùng liệu pháp corticoid dài ngày (vài tháng) hoặc chỉ định nhiều lần liệu pháp ngắn ngày

1.4.3.1 - Sử dụng corticoid trong điều trị cơn hen ph ế quản cấp tính

Liều cần dùng corticoid là một chủ đề bàn cãi lớn và có nhiều tác dụng phác đồ điều trị Nhưng cho tới nay, các chứng cớ khẳng định là liều cao cũng không mang lại tác dụng hơn liều thông thường Trong cơn hen nặng, liều 6mg/kg Methylprednisolon cũng cho tác dụng tương tự liều 80mg/kg/ngày, hoặc liều 1 5 - 2 0 mg Methylprednisolon dùng 6 giờ một lần cũng cho cùng kết quả như liều cao hơn 8 đến 10 lần [4] Trong đa số các trường hợp cấp tính, thường tiêm tĩnh mạch Methylprednisolon với liều 1 - 2mg/kg cách nhau

6 giờ bởi vì hoạt tính chống viêm tương đương Prednisolon trong khi đó khả năng giữ muối - nước ít hơn nhiều [19] Các corticoid thường được chỉ định khác là Hydrocortison tiêm tĩnh mạch chậm 3 - 4 mg/kg hoặc Mazipredon (biệt dược : Depersolon lọ tiêm 30mg/ml) tiêm tĩnh mạch chậm 1 - 2 mg/kg cách nhau 6 giờ một lần [5] Cần lưu ý rằng, tác dụng corticoid chỉ xuất hiện 2 giờ sau mũi tiêm đầu tiên, cho nên trong khoảng thời gian chờ đợi này cần điều trị tích cực bằng thuốc GPQ [8]

Sau 24 - 72 giờ, tuỳ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân có thể chuyển sang điều tri bằng biện pháp đường ụống ngắn ngày (thường là 5 - 7 ngày),uống một lần vào buổi sáng hoặc 2 lần trong ngày sau bữa ăn Liều dùngcortioid trong giai đoạn này là 1 - 2mg/kg Prendnison (tương đương 0,8 - 1,6 mg/kg Methylprendnisolon) hoặc tính theo tuổi như sau: [19]

- < 1 tuổi : lOmg Prednison

tốt để tránh gây sự suy thượng thận [5] Chú ý nên giảm liều một cách từ từ, chứ không nên giảm liều quá nhanh vì có thể gây tái phát cơn hen trở lại [7], [18].Trong những năm vừa qua khi nghiên cứu cơ chế và điều trị HPQ, các nhà nghiên cứu đã thu được một thành tựu lớn là corticoid đường hô hấp có hướng điều trị hiệu quả, căn bản và an toàn nhất do có ít tác dụng phụ và đạt nồng độ cao tại chỗ trong PQ so với các đường dùng khác [2] Hiện nay có nhiều chế phẩm corticoid đường hít có tác dụng tại chỗ mạnh và tạo điều kiện cho sự giảm liều thuốc uống, đồng thòfi có thể thay thế cho thuốc uống trong trường hợp cơn hen có xu hướng nặng lên Tác dụng của corticoid đường hít phụ thuộc vào liều dùng Nếu bệnh không giảm có thể tăng gấp đôi liều thông thường hoặc cao hơn, thường lên đến 1600mcg - 2000mcg Beclomethason hoặc 400 - lOOOmcg Fluticason [16], chia 2 lần trong ngày Tuy điều trị loại

này làm giảm nhu cầu thuốc uống, nhưng ở liều cao cũng thường gây tác dụng

phụ Ngoài việc gây tưa miệng và thay đổi giọng nói, liều cao cũng gây sự hấp thu vào máu gây tăng ức chế thượng thận, gây đục nhân mắt, chậm lớn, xuất huyết da [8]

1.4.3.2 - Sử dụng corticoid trong điều trị hen p h ế quản

Chỉ định corticoid điều trị duy trì áp dụng sau khi liệu pháp corticoid ngắn ngày đã thực hiện mà các triệu chứng vẫn còn rải rác và cải thiện không tốt lên Để đạt hiệu quả tác dụng và tránh gây tác dụng phụ (đặc biệt suy thượng thận và gây chậm lớn ở trẻ em), có hai biện pháp được chỉ định là uống cách nhật hoặc dùng đường hít tác dụng tại chỗ [15]

- Uống cách nhật: dùng cách nhật là dùng liều của 2 ngày uống vào 1 ngày, ngày hôm sau nghỉ sau đó lại tiếp tục vào ngày thứ ba Liều dùng trung bình là Prednisolon là 30mg với khoảng dao động liều 20 - 40mg, uống vào mỗi buổi sáng sau bữa ăn no

- Dùng corticoid đường hít tác dụng tại chỗ: