nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4(4aminophenoxy)3methoxybenzaldehyde

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------ HUỲNH PHÚ YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-4-AMINOPHENOXY-3-METHOXYBENZALDEHYDE LUẬN VĂN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

HUỲNH PHÚ YÊN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

2013

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

HUỲNH PHÚ YÊN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT

4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

Cán bộ hướng dẫn khoa học

TS NGUYỄN TRỌNG TUÂN

CN LÊ HOÀNG NGOAN

2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lậ Tự Hạnh phúc

BỘ MÔN HÓA HỌC - -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1 Cán bộ hướng dẫn: TS Nguyễn Trọng Tuân

CN Lê Hoàng Ngoan

2 Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3- METHOXYBENZALDEHYDE

3 Sinh viên thực hiện: Huỳnh Phú Yên

MSSV: 2102503 Lớp: Hóa Dượ hóa 36

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lậ Tự Hạnh phúc

3 Sinh viên thực hiện: Huỳnh Phú Yên

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắ đến thầy Lê Hoàng Ngoan Mặc

dù thầy bận nhiều công việ nhưng thầy vẫn tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong thời gian thực hiện đề tài

Đó là nguồn động viên lớn h tôi vượt qua những khó khăn tr ng quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin gởi lời cảm ơn đến thầy TS Nguyễn Trọng Tuân Thầy luôn quan tâm và tạ điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện đề tài này

Tôi xin cảm ơn quý thầy cô trong bộ môn Hóa học nói riêng và toàn thể thầy cô khoa Khoa học Tự nhiên nói hung đã tạ điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện tốt đề tài này

Tôi xin cảm ơn á anh, hị và các bạn đã luôn giú đỡ và động viên tôi trong quá trình học tậ ũng như nghiên ứu

Sau cùng, tôi xin gởi lời cảm ơn đến gia đình và người thân luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắ h tôi vượt qua những khó khăn, thử thách, luôn ủng

hộ, động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài

CHÂN THÀNH CẢM ƠN

Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013

Chúng tôi đã tổng hợ được 1-bromo-4-nitrobenzene (hiệu suất đạt 59,27%) và 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (hiệu suất đạt 85,24%) Ngoài ra, chúng tôi còn khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố như: nhiệt độ, tỉ lệ các tác chất, thời gian phản ứng và base sử dụng trong phản ứng nhằm tìm điều kiện tốt nhất để tổng hợp các chất trên Hơn nữa, chúng tôi còn tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của hợp chất 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde Kết quả cho thấy hợp chất 3-methoxy-4-(4-

nitrophenoxy)benzaldehyde kháng tốt chủng vi khuẩn Gram (+) là Bacillus

subtilis với IC50 = 97,684 μg/mL

Từ kết quả thu được cho thấy diaryl ether là nhóm chất có hoạt tính sinh học rất hấp dẫn Vì thế chúng tôi có một số đề nghị h hướng nghiên cứu tiếp theo của luận văn là tiến hành thử nghiệm hoạt tính hoạt hóa leukotriene

A4 hydrolase aminopeptidase của hợp chất 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde và tiếp tục nghiên cứu tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde từ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde

Từ khóa: Diary ether, phản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr, phản ứng khử nhóm nitro

ABSTRACT

Nowaday, diaryl ethers are known as potential pharmaceutics and important building blocks to synthesize bioactive compounds Futhermore, diaryl ethers are applied in other fields such as engineering thermoplastics and

herbi i es S we e i e t h se subje t “Synthesis and bioactivity

evaluation of 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”

In base of classical synthesis methods, we use nitrosation reaction,

SNAr substitution reaction, and reduction reaction of nitro group to synthesize some diaryl ethers Then, we test anti-microorganism activity of a synthesized compound

We have synthesized 1-bromo-4-nitrobenzene (59,27% yield) and 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (85,24% yield) In addition, we also investigated on the effect of different factors on the obtained yield of these compounds such as temperature, rate of reactants, reaction time and base

in reaction to establish the best conditions in reactions Moreover, we also tested anti-microorganism activity of 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde The result shows that 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)

benzaldehyde inhibits Bacillus subtilis with IC50 = 97,684 μg/mL

This result shows that diaryl ethers are interesting bioactive

m un s S we have s me r siti ns f r this essay’s further resear hes Activation of leukotriene A4 hydrolase aminopeptidase activity of 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde will be tested and synnthezing of 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde from 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde will be continued to investigate

Key words: Diaryl ether, nitrosation reaction, SNAr substitution reaction, reduction reaction of nitro group

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- - Năm học 2013-2014

Đề tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE

LỜI CAM ĐOAN

………

………

………

Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013

Sinh viên thực hiện

Luận văn tốt nghiệ đại học chuyên ngành: Cử nhân Hóa Dược

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN iii

TÓM TẮT iv

ABSTRACT v

LỜI CAM ĐOAN vi

MỤC LỤC vii

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC HÌNH x

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiii

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 DIARYL ETHER 3

2.1.1 Sơ lượ về iaryl ether 3

2.1.2 Cá hương há tổng hợ iaryl ether 4

2.2 AMINE 5

2.2.1 Sơ lượ về amine 5

2.2.2 Cá hương há tổng hợ amine 6

CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 9

3.1 THIẾT BỊ DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM 9

3.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM 10

3.2.1 Tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2) 10

3.2.2 Tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) 11

3.2.3 Tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5) 13

CHƯƠNG 4: ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 14

4.1 TỔNG HỢP 1-BROMO-4-NITROBENZENE (2) 14

4.1.1 hả sát nhiệt độ hản ứng 17

4.1.2 hả sát thời gian hản ứng 18

4.1.3 Khả sát tỉ lệ m l bromobenzene và acid nitric 19

4.1.4 ết luận điều kiện tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene 20

4.2 TỔNG HỢP 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY) BENZALDEHYDE (4) 20

4.2.1 hả sát nhiệt độ hản ứng 24

4.2.2 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và base (KOH) 27

4.2.3 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và 1-bromo-4-nitrobenzene 29

4.2.4 hả sát sự ảnh hưởng ủa base 31

4.2.5 ết luận điều kiện tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde từ 1-bromo-4-nitrobenzene và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde 32

4.2.6 hả sát hản ứng giữa 1-fluoro-4-nitrobenzene (3) và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (6) 32

4.3 TỔNG HỢP 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXY BENZALDEHYDE (5) 34

4.4 ẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH HÁNG VI SINH VẬT CỦA HỢP CHẤT 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY)BENZALDEHYDE (4) 36

CHƯƠNG 5: ẾT LUẬN VÀ IẾN NGHỊ 38

5.1 ẾT LUẬN 38

5.2 IẾN NGHỊ 38

TÀI LIỆU THAM HẢO 39

PHỤ LỤC 41

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Một số hợ hất iaryl ether ó h ạt tính sinh họ đã đượ

ông bố 3

Bảng 3.1: Bảng liệt kê thiết bị ụng ụ và hóa hất thí nghiệm 9

Bảng 4.1: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ hất 2 14

Bảng 4.2: Dữ liệu hổ 1 H-NMR ủa hất ó Rf = 0,33 (PE:EA = 100:1) 15

Bảng 4.3: ết quả khả sát nhiệt độ hản ứng 17

Bảng 4.4: ết quả khả sát thời gian hản ứng 18

Bảng 4.5: ết quả khả sát tỉ lệ m l chất 1 và acid nitric 19

Bảng 4.6: Điều kiện tối ưu tổng hợ hất 2 20

Bảng 4.7: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ hất 4 21

Bảng 4.8: Dữ liệu hổ 1H-NMR ủa hất có Rf = 0,25 (PE:EA = 8:2) 22

Bảng 4.9: Cá số liệu khả sát nhiệt độ hản ứng 24

Bảng 4.10: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và base (KOH) 27

Bảng 4.11: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và hất 2 29

Bảng 4.12: ết quả khả sát sự ảnh hưởng ủa base 31

Bảng 4.13: Điều kiện tối ưu tổng hợ hất 4 32

Bảng 4.14: ết quả thử nghiệm h ạt tính kháng vi sinh vật ủa 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) (Phụ lụ 4) 36

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợ iaryl ether 2

Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde 2

Hình 2.1 Công thứ hung ủa iaryl ether 3

Hình 2.2 Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig 4

Hình 2.3 Phản ứng ghé đôi Chan-Lam 5

Hình 2.4 Phản ứng Ullmann 5

Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr 5

Hình 2.6 Cấu trú ủa amine 5

Hình 2.7 Điều hế amine từ alkyl hali e 6

Hình 2.8 Điều hế amine từ a i arboxylic 6

Hình 2.9 Điều hế amine và ẫn xuất ủa nó từ benzene 6

Hình 2.10 Điều hế amine bằng á h alkyl hóa ammonia 6

Hình 2.11 Cơ hế alkyl hóa amm nia 7

Hình 2.12 Tổng hợ amine từ azi e 7

Hình 2.13 Phương há tổng hợ Gabriel 7

Hình 2.14 Cơ hế tổng hợ Gabriel 8

Hình 2.15 Phản ứng tổng hợ amine từ sự amine hóa khử 8

Hình 4.1 Phương trình tổng hợ hất 2 14

Hình 4.2 Cơ hế hản ứng tổng hợ hất 2 14

Hình 4.3 ết quả SKLM ị h hiết sau hản ứng 15

Hình 4.4 Sự sắ xế r t n ủa hân tử hất tổng hợ đượ 15

Hình 4.5 ết quả sắ ký ột tinh hế hất 2 16

Hình 4.6 Sản hẩm sắ ký ột hất 2 16

Hình 4.7 Tinh thể hất 2 16

Hình 4.8 ết quả S LM hất 2 đượ kết tinh lại 17

Hình 4.9 ết quả SKLM á hản ứng khả sát nhiệt độ hản ứng 17

Hình 4.10 ết quả SKLM á hản ứng khả sát thời gian hản ứng 18

Hình 4.11 ết quả S LM á hản ứng khả sát tỉ lệ m l chất 1 và acid nitric 19

Hình 4.12 Phương trình tổng hợ hất 4 20

Hình 4.13 Cơ hế hản ứng tổng hợ hất 4 21

Hình 4.14 ết quả SKLM ủa hản ứng tổng hợ hất 4 sau 14 giờ 21

Hình 4.15 Sự sắ xế r t n trên hân tử hất tổng hợ đượ 22

Hình 4.16 Bản mỏng sắ ký ột ô lậ hất 4 22

Hình 4.17 Hợ hất 4 đượ kết tinh lại từ sản hẩm thô 23

Hình 4.18 ết quả S LM ủa hợ hất 4 23

Hình 4.19 ết quả khả sát hản ứng ở 70 °C 24

Hình 4.20 ết quả khả sát hản ứng ở 80 °C 24

Hình 4.21 ết quả khả sát hản ứng ở 90 °C 25

Hình 4.22 ết quả khả sát hản ứng ở 100 °C 25

Hình 4.23 ết quả khả sát hản ứng ở 110 °C 25

Hình 4.24 ết quả khả sát hản ứng ở 120 °C 26

Hình 4.25 ết quả khả sát hản ứng ở 130 °C 26

Hình 4.26 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1 27

Hình 4.27 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,2 27

Hình 4.28 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,5 28

Hình 4.29 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,7 28

Hình 4.30 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2 28

Hình 4.31 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2,5 29

Hình 4.32 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1 ủa hất 6 và hất 2 30

Hình 4.33 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1,5 ủa hất 6 và hất 2 30

Hình 4.34 ết quả SKLM hản ứng với KOH 31

Hình 4.35 ết quả SKLM hản ứng với NaOH 31

Hình 4.36 ết quả SKLM theo dõi hản ứng giữa hất 3 và hất 6 32

Hình 4.37 ết quả SKLM so sánh hất ó Rf = 0,25 với hất 4 đượ tổng hợ từ hất 2 và hất 6 33

Hình 4.38 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde 34

Hình 4.39 Cơ hế hản ứng tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde 34

Hình 4.40 ết quả SKLM hản ứng tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde 35

Hình 4.41 ết quả SKLM ị h hiết EA ủa hỗn hợ hản ứng tổng hợp aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde 35 Hình 4.42 Tinh thể sản hẩm hản ứng khử 3-methoxy-4-(4-

4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde 36

LAH Lithium Aluminium Hydride

HPLC High Performance Liquid Chromatography

rpm Revolutions per minute

CHƯƠNG 1

MỞ ĐẦU

Ngày nay, thế giới ngày càng phát triển, sự tiến bộ của khoa học công nghệ không ngừng tăng lên, cuộc sống n người ngày àng được cải thiện và nâng cao Tuy nhiên, cuộc sống càng phát triển thì càng nảy sinh ra nhiều bệnh tật và vấn đề sức khỏe ở n người Bên cạnh đó, với sự phát triển của sinh học phân tử, n người hiểu biết ngày càng nhiều về ơ hế hoạt động của các quá trình sinh hóa của ơ thể n người ũng như á sinh vật Điều này

đã thú đẩy các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp và tách chiết ra nhiều hợp chất để sử dụng trong việc can thiệ và á quá trình sinh hóa ơ thể người ũng như các sinh vật để điều trị bệnh

Trong những thập niên gần đây, hóa học ngày càng phát triển mạnh mẽ, đặc biệt là hóa hữu ơ Rất nhiều hợp chất đã được tổng hợ để phục vụ cho y

họ ũng như á lĩnh vực khác Bên cạnh á hương pháp tổng hợp hiện đại, cho phép thực hiện nhiều phản ứng phức tạp và cho hiệu suất tổng hợp cao thì

á hương há tổng hợp cổ điển vẫn được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu và ứng dụng để tạo nên những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời cho hiệu suất tổng hợp cao

Ngày nay, các hợp chất iaryl ether được biết đến như là nhóm hất có tiềm năng h ạt tính sinh học rất tốt Hiện nay, trên thế giới có nhiều báo cáo

về hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether The hướng nghiên cứu này, các nhà khoa học tại trường đại họ Si huan đã tổng hợ được một số hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh học Một trong số đó ó h ạt tính kháng khuẩn mạnh (IC50 = 0,5 μg/mL) [1] Điều này một lần nữa minh chứng cho sức hấp dẫn của nhóm hợp chất diaryl ether Vì thế, nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất diaryl ether bằng á hương há tổng hợp cổ điển và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether, chúng tôi

tiến hành chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học

của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”

Luận văn này là một phần tr ng đề tài “Nghiên ứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triaz le”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp 1-2 dẫn xuất iaryl ether để làm chất trung gian trong tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triaz le, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học một dẫn xuất diaryl ether tổng hợ được

 Mục tiêu nghiên cứu:

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là:

 Nghiên cứu điều kiện tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether

 Thử nghiệm hoạt tính sinh học của một sản phẩm tổng hợ được

 Nội dung nghiên cứu:

Các dẫn xuất diaryl ether được tổng hợp bằng nhiều hương há khác nhau, tuy nhiên thường được tổng hợp theo hương há sau: [2]

CHƯƠNG 2 TỒNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 DIARYL ETHER

2.1.1 Sơ lược về diaryl ether [1, 3-7]

Diaryl ether có công thức chung là:

Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether Hiện nay iaryl ether được biết đến là nhóm chất có nhiều hoạt tính sinh họ và đồng thời là trung gian quan trọng để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học Các diaryl ether có mặt trong nhiều sản phẩm tự nhiên và ũng là á thả ược quan trọng Các phân tử diayl ether không chỉ quan trọng trong các hệ thống sinh học mà còn là những hợp chất quan trọng trong các ngành khoa họ hóa ược, nông nghiệp, polyme và khoa học đời sống

Bảng 2.1: Một số hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh họ đã được công bố

Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig lần lượt được John F Hartwig

và Stephen L Buchwald công bố và năm 1999 và 2001 trên tạp chí Journal

of American Chemical Society

Phản ứng được thực hiện bởi một aryl halide và một dẫn xuất của phenol với sự có mặt của muối palladium làm xúc tác

có liên kết N H, O H tr ng hân tử Phản ứng được xúc tác bằng muối đồng (II)

Phản ứng Ullmann trong tổng hợp diaryl ether sử dụng một aryl halide

để ghép nối với một phenol, phản ứng dùng muối đồng (I) làm xúc tác với sự

O

X: F, Cl, Br

Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr Qua đó chúng tôi nhận thấy sử dụng phản ứng thế SNAr để tổng hợp diaryl ether là phù hợp với điều kiện tr ng nướ Điều kiện phản ứng dễ thực hiện, hóa chất dễ tìm và giá thành hợ lí, đồng thời cho hiệu suất phản ứng cao D đó, phản ứng thế SNAr được chọn làm hương há để tổng hợp iaryl ether tr ng đề tài này

2.2 AMINE [11]

2.2.1 Sơ lược về amine

Amine là dẫn xuất của amm nia tr ng đó một hoặc nhiều r t n được thay thế bởi nhóm akyl hoặc aryl

Hình 2.6 Cấu trúc của amine

Amine được phân loại thành amine bậc 1°, bậc 2° và bậc 3° dựa vào số nhóm gắn vào phân tử nitrogen Các amine tồn tại trong tự nhiên và được tách

ra từ thực vật được gọi là các alkaloid

2.2.2 Các phương pháp tổng hợp amine

2.2.2.1 Điều chế từ alkyl halide

Cá amine đượ điều chế từ alkyl halide trải qua hai bướ , đầu tiên là alkyl hali e được chuyển thành nitrile, sau đó được khử thành amine

Br NaCN

S N 2

C N 1) LAH 2) H 2 O

C H N H

H H

Hình 2.7 Điều chế amine từ alkyl halide

2.2.2.2 Điều chế amine từ acid carboxylic

Đầu tiên a i arb xyli được chuyển thành một ami e, sau đó ami e được khử thành amine

1) SOCl 2

2) NH 3

1) LAH 2) H 2 O OH

O

NH 2

O

NH 2

Hình 2.8 Điều chế amine từ acid carboxylic

2.2.2.3 Điều chế amine và dẫn xuất của nó từ benzene

Cá aryl amine, như là aniline, có thể đượ điều chế từ benzene như sau:

a Alkyl hóa ammonia

Ammonia là một chất thân hạch và sẽ phản ứng alkyl hóa khi được xử

lý bằng một alkyl halide

N H

H H N H

CH 3

Hình 2.10 Điều chế amine bằng cách alkyl hóa ammonia

Phản ứng the ơ hế SN2 tạo thành amine bậc 1° Khi amine bậc 1° được hình thành, nó có thể bị alkyl hóa tạo thành amine bậc 2° và tiếp tục alkyl hóa tạo thành amine bậc 3° Cuối cùng amine bậc 3° qua quá trình alkyl hóa tạo thành muối ammonium bậc 4°

H N

H H

H 3 C N

H 3 C

CH 3

CH 3 I

R X NaN 3 R N 3

H 2 Pt

1) LAH 2) H 2 O

O

O

N O

O

K + H 2 O

Hình 2.13 Phương há tổng hợp Gabriel Potassium phthalimide là chất thân hạch và bị alkyl hóa tạo thành liên

kết C N, tạo nên hợp chất N-alkylphthalimide

H 3 O COOH

COOH

N R H H

H

+

H 2 N NH 2

N N O

O

H

N R

H

+

Hình 2.14 Cơ hế tổng hợp Gabriel

2.2.2.5 Điều chế amine qua sự amine hóa khử

Các ketone và aldehyde có thể được chuyển thành các imine bằng cách

xử lý với ammonia trong môi trường acid Nếu phản ứng được thực hiện trong

sự có mặt của tác nhân khử, như là H2, thì sau đó á imine sẽ được khử thành

Hình 2.15 Phản ứng tổng hợp amine từ sự amine hóa khử Qua đó chúng tôi nhận thấy hương há khử hợp chất nitro là phù hợp với mục tiêu và nội dung của đề tài Vì thế tổng hợp amine từ dẫn xuất nitro benzene được chọn làm hương há tổng hợp hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-

3-methoxybenzaldehyde (5) từ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) (Hình 1.2)

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Để đạt được mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, đề tài đã sử dụng

Tr ng đó:

H%: Hiệu suất của phản ứng tổng hợp

mtt: Khối lượng sản phẩm cô lập thực tế

mlt: Khối lượng sản phẩm thu được trên lý thuyết 3.1 THIẾT BỊ DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM

Bảng 3.1: Bảng liệt kê thiết bị dụng cụ và hóa chất thí nghiệm

Thiết bị dụng cụ Hóa chất thí nghiệm

Hệ thống đun h àn lưu Bromobenzene (Sidma-Aldrich)

Tủ sấy MEMMERT Acid hydrochloric (Trung Quốc)

Buồng soi UV Acid nitric (Trung Quốc)

Bình tam giác 250 mL Methanol (Chemsol)

Pipet thủy tinh 1 mL, 2 mL, 4 mL,

5mL, 10 mL

4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde

(Merck)

Cốc thủy tinh 100 mL, 250 mL,

500 mL

Sodium sulfate anhydrous (Trung

Quốc) Ống mao quản Ethyl acetate (Chemsol)

Phiễu lọc 1-fluoro-4-nitrobenzene (Merck)

Phiễu chiết 250 mL Chloroform (Chemsol)

Ống đ ng 10 mL, 100 mL Calcium chloride (Trung Quốc)

Máy cô quay EYELA CCA-1110 Petroleum ether (Chemsol)

Bản mỏng silica gel 60 F254 Nước cất (Việt Nam)

Cột sắc kí Silica gel 60 230-400 mesh (Merck)

Bình cầu đáy tròn 10 mL, 20 mL,

250 mL

Potassium hydroxide (Trung Quốc)

Máy khuấy từ gia nhiệt và bộ

kiểm soát nhiệt độ

Sodium chloride (Trung Quốc)

Phổ MS đượ đ trên máy

HPLC-MS-MS (Viện Hóa học-Hà Nội)

Dimethyl sulfoxide (Prolabo)

Phổ 1H-NMR đượ đ trên máy

cộng hưởng từ hạt nhân (Viện

phút và để nguội đến nhiệt độ phòng Từng giọt bromobenzene (1) (180,3 mg;

1,15 mmol) được cho từ từ vào và khuấy ở 55 °C trong 20 phút Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong dung môi EA, sau đó pha EA được rửa với nướ và nước muối NaCl bão hòa mỗi loại 3 lần, mỗi lần

10 mL Sản phẩm thô được kết tinh lại trong dung dịch ethanol 96% sẽ thu

được chất 2 tinh khiết

Khả sát điều kiện phản ứng tổng hợp 1-bromo-4-nitrobenzene:

 Khảo sát nhiệt độ phản ứng:

Các yếu tố cố định:

 Tỉ lệ mol giữa chất 1 : acid nitric: 1:3

 Thời gian phản ứng: 20 phút

 Tố độ khuấy: 500 rpm Yếu tố thay đổi: Nhiệt độ phản ứng thay đổi lần lượt là 45 °C, 55

°C, 65 °C

 Khảo sát thời gian phản ứng:

Các yếu tố cố định:

 Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ mol giữa chất 1 : acid nitric: 1:3

 Tố độ khuấy: 500 rpm Yếu tố thay đổi: Thời gian phản ứng thay đổi lần lượt là 10, 15,

20, 25, 30 phút

 Khảo sát tỉ lệ mol chất 1 và acid nitric:

Các yếu tố cố định:

 Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ khảo sát tốt nhất

 Thời gian phản ứng: Thời gian khảo sát tốt nhất

 Tố độ khuấy: 500 rpm

Yếu tố thay đổi: Tỉ lệ mol giữa chất 1 và acid nitric thay đổi lần

lượt là 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8

3.2.2 Tổng hợp 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4)

Hỗn hợp gồm: KOH (26,4 mg; 0,47 mmol) và

4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (6) (47,6 mg; 0,31 mmol) được cho vào bình phản ứng chứa 2 mL dung môi DMSO Sau đó 1-bromo-4-nitrobenzene (2) (93,8 mg;

0,46 mmol) được cho vào, lắ đều, đun ở 120 °C trong 10 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng được thêm vào 5 mL dung dịch NaOH 5%, chiết hỗn hợp bằng dung môi EA 3 lần mỗi lần 10 mL, sau đó pha EA được rửa với dung dịch NaOH 5% 3 lần, mỗi lần 10 mL, thu lấy dịch EA, làm khan với Na2SO4 Sản phẩm thô được kết tinh lại trong dung dịch ethanol 96% thu

được 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) tinh khiết

Khả sát điều kiện tổng hợp 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde:

 Khảo sát nhiệt độ phản ứng:

Các yếu tố cố định:

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và base (KOH): 1:2

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và chất 2: 1:1

 Tỉ lệ giữa số mol chất 6 và thể tích dung môi DMSO:

0,15 mmol : 1 mL Yếu tố thay đổi: Nhiệt độ thay đổi lần lượt là 70 °C, 80 °C, 90

 Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và base (KOH): Tỉ lệ khảo sát tốt

 Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và base: Tỉ lệ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và chất 2: Tỉ lệ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ giữa số mol chất 6 và thể tích dung môi DMSO:

0,15 mmol : 1 mL Yếu tố thay đổi: Base sử dụng lần lượt là KOH và NaOH

Sau khi tìm đượ điều kiện tổng hợp chất 4 tốt nhất, điều kiện này được

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và base: Tỉ lệ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ mol giữa chất 6 và chất 3: Tỉ lệ khảo sát tốt nhất

 Tỉ lệ giữa số mol chất 6 và thể tích dung môi DMSO:

0,15 mmol : 1 mL

 Base sử dụng: Base khảo sát tốt nhất

3.2.3 Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5) Hỗn hợp gồm: Sắt (113,1 mg; 2,02 mmol) và acid HCl 1% (1 mL) được cho vào bình phản ứng chứa 5 mL ethanol tuyệt đối Hỗn hợ đượ đun h àn

lưu trong 30 phút, sau đó 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4)

(30,5 mg; 0,11 mmol) được thêm vào Phản ứng được đun h àn lưu tr ng 30 phút Hỗn hợp sau phản ứng được thêm vào 2 mL dung dịch NaOH 10%, sau

đó hiết với dung môi EA 3 lần, mỗi lần 10 mL, pha EA được rửa với nước muối NaCl bão hòa 3 lần, mỗi lần 10 mL Dịch chiết EA được làm khan với

Na2SO4, làm bay hơi ung môi EA thu được tinh thể màu vàng có Rf = 0,37

(PE:EA = 1:1)

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 TỔNG HỢP 1-BROMO-4-NITROBENZENE (2)

Hợp chất 2 được tổng hợp từ chất 1 và acid HNO3 đậm đặc với xúc tác

Bảng 4.1: Điều kiện sơ bộ để tổng hợp chất 2

Do sản phẩm tạo thành trong hỗn hợp ở dạng tinh thể và kém tan trong

môi trường phản ứng, đồng thời tác chất 1 là chất rất dễ bay hơi, nên the õi

phản ứng bằng SKLM trên hỗn hợp phản ứng là rất khó khăn Vì thế hỗn hợp phản ứng được chiết bằng EA, ha EA được rửa với nướ và nước muối bão hòa, sau đó được dùng để theo dõi phản ứng dựa trên SKLM Kết quả được trình bày ở Hình 4.3, từ trái sang phải lần lượt là vết của pha nước, vết của pha

EA và cuối cùng là vết của pha nước muối bão hòa Hình 4.3 cho thấy có 2 vết

trong dịch EA với Rf lần lượt là 0,33 và 0,23 (hệ giải ly PE:EA = 100:1, hiện trong UV 254 nm)

Hình 4.3 Kết quả SKLM dịch chiết sau phản ứng Cấu trúc của chất có Rf = 0,33 đượ xá định bằng hương há hổ 1

Hình 4.4 Sự sắp xếp proton của phân tử chất tổng hợ được

Như vậy chất có Rf = 0,33 (PE:EA = 100:1) là 1-bromo-4-nitrobenzene

(chất 2)

Sản phẩm có thể được cô lập tinh khiết bằng hương há sắc ký cột và hương há kết tinh lại

Phương há sắc ký cột: chất 2 được cô lập bằng hương há sắc ký

cột với silica gel pha thường và hệ giải ly là PE:EA = 100:1

Rf = 0,23

Rf = 0,33

Hình 4.8 Kết quả SKLM chất 2 được kết tinh lại Nhằm thực hiện được phản ứng tổng hợp chất 2 tốt nhất, á điều kiện phản ứng như nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng và tỉ lệ mol tác chất 1 với

acid nitric được khả sát để tìm điều kiện phản ứng tốt nhất

Ở mỗi điều kiện khảo sát, kết quả phản ứng sẽ được kiểm tra thông qua dịch chiết hỗn hợp phản ứng trong EA (hệ dung môi giải ly là PE:EA = 100:1

Thời gian (phút)

TĐ (rpm)

Kết quả SKLM của các thí nghiệm khảo sát nhiệt độ phản ứng:

Hình 4.9 Kết quả SKLM các phản ứng khảo sát nhiệt độ phản ứng Kết quả SKLM (Hình 4.9) từ trái sang phải của từng bản mỏng lần lượt

là vết pha nước, vết của pha EA và cuối dùng là vết pha nước muối bão hòa

Rf = 0,31