nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4(2chlorophenoxy)aniline

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ HỒNG TƯƠI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-2-CHLOROPHENOXYANILINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TRẦN THỊ HỒNG TƯƠI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH HÓA DƯỢC

THÁNG 12/2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TRẦN THỊ HỒNG TƯƠI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc Tự d H h h c

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc Tự d H h h c

LỜI CẢM ƠN

Th t vi h dự và tự hà khi được trở thà h si h viê Kh a Kh a học Tự hiê , trườ g Đ i Học Cầ Thơ Nhữ g kiế thức mà các thầy cô đã truyề

đ t tr g suốt thời gia qua, đặc biệt à tr g quá trì h thực hiệ đề tài tốt ghiệ sẽ à hà h tra g quí báu gi em vữ g bước và đời

Em xi châ thà h cảm ơ các Thầy cô Bộ mô Hóa đã cu g cấ ch em

hữ g kiế thức quí báu tr g quá trì h học t t i trườ g

Em xi bày tỏ ò g biết ơ sâu sắc đế thầy Nguyễ Trọ g Tuâ cù g thầy Lê H à g Ng a đã t tì h hướ g dẫ , truyề đ t ki h ghiệm cho em

tr g suốt quá trì h thực hiệ đề tài tốt ghiệ

C xi châ thà h cảm ơ gia đì h, cha, mẹ, em xi cảm ơ các a h, các chị đã uôi dưỡ g và t điều kiệ , độ g viê c học t để có được hư gày hôm ay

Và cuối cù g tôi xi gửi ời cảm ơ đế tất cả các b ớ Cử hâ Hóa dược K36 – Kh a Kh a học Tự hiê đã độ g viê và gi đỡ hiệt tì h về

ti h thầ tr g suốt quá trì h học t và thời gia thực hiệ u vă

Tr g suốt thời gia thực hiệ u vă , dù đã cố gắ g h à thà h tốt

u vă hư g d kiế thức, thời gia và ki h ghiệm thực tế cò h chế

ê u vă tốt ghiệ khô g trá h khỏi hữ g thiếu sót Rất m g h được sự thô g cảm và đó g gó ý kiế của quí thầy cô cù g các b

Xi châ thà h cảm ơ !

Cầ Thơ, gày thá g ăm 2013

Si h viê thực hiệ

Trầ Thị Hồ g Tươi

TÓM TẮT

Diaryl ether à một cấu tr c qua trọ g tr g tổ g hợ hữu cơ với hiều

h t tí h si h học qua trọ g Việc ghiê cứu tổ g hợ và thử ghiệm h t

tí h si h học của các dẫ xuất diaryl ether gày cà g trở ê hổ biế Trê

cơ sở đó, u vă được tiế hà h với mục tiêu ghiê cứu tổ g hợ một dẫ xuất ami e dựa trê khu g sườ diary ether

Qui trì h tổ g hợ ba gồm ba giai đ : Phả ứ g itr hóa tổ g hợ

1-bromo-4-nitrobenzene (2), phả ứ g thế thâ h ch vò g be ze e tổ g hợ 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) và hả ứ g khử Becham tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) Các hả ứ g tr g qui trì h ày được thực

hiệ tr g điều kiệ khá êm dịu, dễ thực hiệ và thu được hiệu suất khá tốt

Hai chất 2 và 4 được thử ghiệm h t tí h si h học trê 7 dò g vi si h v t và

thu được kết quả h t tí h khá g Escherichia coli và Candida albiacans của

chất 4

Các kết quả của ghiê cứu ày có thể được sử dụ g để tổ g hợ các dẫ

xuất tiế the từ chất 4 Qui trì h tổ g hợ tr g ghiê cứu có thể được ứ g

dụ g để ghiê cứu tổ g hợ các dẫ xuất diary ether với các he và

ary ha ide khác Đồ g thời, cấu tr c chất 4 cũ g có thể được biế đổi để có

hiều h t tí h si h học khác m h hơ

Từ khóa: Diaryl ether, hả ứ g itr hóa, hả ứng thế thâ h ch vò g

benzene, hả ứ g khử Becham

ABSTRACT

Diaryl ethers are important intermediates in organic synthesis with many important biological activities The syntheses and tests of bioactivities of these derivatives are becoming more and more interest On that basis, the study was done and its aim is synthesis of a amine derivative through diaryl ether frame The synthetic process consists of three stages: Nitration of

bromobenzene to synthesize 1-bromo-4-nitrobenzene (2), preparation of

2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) via nucleophilic aromatic substitution

reaction and 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) via Bechamp reduction The

reactions in this process was carried out in quite mellow conditions and easily

done, obtained pretty good yield Both compounds 2 and 4 were tested for the

biological activity on seven species of microorganisms Obtaining results

indicate that compound 4 has the ability against Escherichia coli and Candida

albacans

This pathway can be applied to other phenols and arylhalides in further

researches Also, the structure of 4 can be optimized to increase bioactivities Key words: Diaryl ether, Nitration, Nucleophilic aromatic substitution

reaction, Bechamp reduction

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Năm học 2013-2014

Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP

VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE”

LỜI CAM ĐOAN

Đã bả vệ và được duyệt Hiệu trưở g:………

Trưở g Khoa:………

Trưở g Chuyê gà h Cá bộ hướ g dẫ

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN iii

TÓM TẮT iv

ABSTRACT v

MỤC LỤC vii

DANH MỤC HÌNH ix

DANH MỤC BẢNG xi

DANH SÁCH PHỤ LỤC xii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiii

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2

1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 NITRO THƠM 4

2.1.1 Sơ lược 4

2.1.2 Điều chế 4

2.2 DIARYL ETHER 7

2.2.1 Sơ lược 7

2.2.2 Điều chế 8

2.3 ARYLAMINE 9

2.3.1 Sơ lược 9

2.3.2 Điều chế 10

CHƯƠNG 3

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM 14

3.1.1 Thiết bị và dụng cụ 14

3.1.2 Hóa chất 15

3.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM 15

3.2.1 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) 15

3.2.2 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) 17

3.2.3 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) 19

3.3 PHƯƠNG PHÁP THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG SINH 22

3.3.1 Các chủng vi sinh vật thử nghiệm 22

3.3.2 Môi trường nuôi cấy 23

3.3.3 Phương pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 23

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) 24

4.1.1 Kết quả tổng hợp chất 2 24

4.1.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 2 26

4.2 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) 29

4.2.1 Tổng hợp chất 3 29

4.2.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 3 30

4.3 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) 34

4.3.1 Tổng hợp chất 4 34

4.3.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 4 36

4.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn của chất 3 và 4 41

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN 43

5.2 KIẾN NGHỊ 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO 44

PHỤ LỤC 47

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 Cấu tr c itr thơm (a) và Ch ram he ic (b) 4

Hình 2.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa be ze e 5

Hình 2.3 Sự đị h hướ g hóm thế tr g hả ứ g itr hóa ha be ze e 7

Hình 2.4 Cấu tr c diary ether 7

Hình 2.5 Một số hươ g há tổ g hợ diary ether 9

Hình 2.6 Các ary ami e b c 1, 2, 3 .10

Hình 2.7 Tổ g hợ ary ami e bằ g hươ g há U ma 10

Hình 2.8 Tổ g hợ ary ami e bằ g hả ứ g Buchwa d – Hartwig .11

Hình 2.9 Tổ g hợ ary ami e bằ g hả ứ g cộ g hợ Cha – Lam .11

Hình 2.10 Tổ g hợ ary ami e bằ g hươ g há Becham 12

Hình 2.11 Các giai đ của quá trì h khử hợ chất itr .12

Hình 3.1 Phả ứ g tổ g hợ chất 2 .15

Hình 3.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa tổ g hợ chất 2 .16

Hình 3.3 Phả ứ g tổ g hợ chất 3 the hươ g há SNAr 17

Hình 3.4 Cơ chế hả ứ g tổ g hợ chất 3 .17

Hình 3.5 Phả ứ g tổ g hợ chất 4 .19

Hình 3.6 Cơ chế hả ứ g hợ chất 4 .20

Hình 4.1 TLC dịch chiết sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 2 (PE:EA=100:1) .24

Hình 4.2 TLC sắc ký cột (PE:EA = 100:1) và chất 2 ti h chế bằ g sắc ký cột 25

Hình 4.3 Ti h thể (a) và TLC (PE) sả hẩm chất 2 ti h chế bằ g kết ti h i, Rƒ = 0,31 (b) .26

Hình 4.4 TLC (PE:EA=100:1) khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 2

26

Hình 4.5 TLC (PE:EA=100:1) khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 2

27

Hình 4.6 TLC (PE:EA=10:1) hả ứ g tổ g hợ chất 3 .29 Hình 4.7 Ti h thể chất 3 (a) và TLC sả hẩm (PE:EA=10:1) (b) ti h chế

bằ g kết ti h i tr g etha 96% .30

Hình 4.8 TLC khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA=10:1) .31 Hình 4.9 TLC khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA=10:1) 32 Hình 4.10 TLC khả sát tỉ ệ m KOH/chất 2 hả ứ g tổ g hợ chất 3

(PE:EA=10:1) .32

Hình 4.11 TLC khả sát tỉ ệ m o-C6H4C OH/chất 2 hả ứ g tổ g hợ chất

3 (PE:EA = 10:1) .33 Hình 4.12 TLC sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 4 the hai cách: cách 1 (a)

và cách 2 (b) .34

Hình 4.13 TLC (PE:EA = 7:3) sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 4 .35 Hình 4.14 Ti h thể (a) và TLC (PE:EA = 7:3) (b) sả hẩm chất 4 .36 Hình 4.15 TLC khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3) .37 Hình 4.16 TLC khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3) 38 Hình 4.17 TLC khả sát tỉ ệ đươ g ượ g Fe/chất 3 tr g hả ứ g tổ g hợ

chất 4 (PE:EA=7:3) .39 Hình 4.18 TLC khả sát ồ g độ HC tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4

(PE:EA=7:3) 39

Hình 4.19 TLC khả sát ả h hưở g của tốc độ khuấy đế hả ứ g tổ g hợ

chất 4 (PE:EA=7:3) .40

DANH MỤC BẢNG

Bảng 4.1 Dữ iệu hổ 1

H-NMR của chất có Rƒ = 0,31 (PE:EA = 100:1) 25

Bảng 4.2 Kết quả khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 2 27

Bảng 4.3 Kết quả khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 2 27

Bảng 4.4 Số iệu khả sát tỉ ệ m HNO3/chất 1 hả ứ g tổ g hợ chất 2 28 Bảng 4.5 Điều kiệ tốt hất tổ g hợ chất 2 28

Bảng 4.6 Dữ iệu hổ của chất 3 29

Bảng 4.7 Kết u điều kiệ tổ g hợ chất 3 33

Bảng 4.8 Dữ iệu hổ của chất 3 35

Bảng 4.9 Số iệu khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 4 36

Bảng 4.10 Số iệu khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 4 37

Bảng 4.11 Số iệu khả sát tỉ ệ đươ g ượ g Fe/chất 3 tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 38

Bảng 4.12 Số iệu khả sát ồ g độ HC tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 39

Bảng 4.13 Số iệu khả sát ả h hưở g của tốc độ khuấy đế hả ứ g tổ g hợ chất 4 40

Bảng 4.14 Điều kiệ đề ghị để hả ứ g tổ g hợ chất 4 xảy ra tốt hất 41

Bảng 4.15 Kết quả thử ghiệm h t tí h khá g si h của chất 3 và chất 4 41

MIC Minimum inhibitory concentration

MBC Minimum bactericidal concentration

SNAr Nucleophilic aromatic substitution

HRMS High Resolution Mass Spectrometry

Chương 1 GIỚI THIỆU

1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Thế giới gày cà g tiế bộ, sự hát triể của kh a học cô g ghệ cũ g khô g gừ g tă g ê , cuộc số g c gười gày cà g được h à thiệ , các dịch vụ chăm sóc sức khỏe cũ g gày cà g tốt hơ Tuy hiê , đồ g hà h với

sự tiế bộ khô g gừ g đó thì sự gia tă g của các bệ h ý và các vấ đề về sức khỏe gày cà g trở ê ghiêm trọ g Trong hà g gà ăm qua, có thể ói,

ch g ta vẫ uô chiế đấu khô g gừ g với bệ h t t

Từ khi c gười hiểu biết về các cơ chế si h học chi hối quá trì h tra đổi chất của tế bà , ợi ích của việc tìm ra các hợ chất có khả ă g gă chặ

h ặc biế đổi quá trì h ày khô g gừ g hát triể Rất hiều hợ chất đã được ghiê cứu hằm mục đích tìm ra cách điều trị hiệu quả hất chố g i các bệ h khác hau Tuy hiê , hiệ ay, dù với các tiế bộ vượt b c của y học hiệ đ i, vẫ cò tồ t i một số bệ h ở gười chưa có hươ g há điều trị tối ưu và uô uô xuất hiệ các ca bệ h mới Sự tă g ê khô g gừ g số

ượ g các ca u g thư đã trở thà h mối g i ớ đối với cộ g đồ g, sự hát triể và biế đổi khô g gừ g của các chủ g vi khuẩ , virus cũ g đa g à vấ

đề khiế ch các hà ghiê cứu hải đau đầu

Tr g hữ g th kỷ gầ đây, h á học, đặc biệt à h á học hữu cơ đã có

hữ g bước hát triể kỳ diệu Rất hiều hợ chất hức t có cấu tr c ti h vi

đã được ghiê cứu tổ g hợ t à hầ và bá t à hầ , tr g các quá trì h

đó cũ g đã hát mi h ra hiều hươ g há tổ g hợ mới đem i hiệu quả

ca Bê c h các hươ g há tổ g hợ ti h vi hiệ đ i, thì các hươ g há

tổ g hợ cơ bả hằm t ra các hợ chất đơ giả hư g có h t tí h si h học ca vẫ đa g được các hà tổ g hợ hữu cơ qua tâm ghiê cứu

Khi ói đế diaryl ether, khô g hữ g có hiều h t tí h si h học hư khá g ấm, khá g khuẩ [1,2],… mà diaryl ether cò được tổ g hợ dễ dà g

bằ g hiều hươ g há với hiều tác chất và x c tác khác hau Sự hát triể các hóm thế dựa trê khu g sườ diary ether hư các dẫ xuất amine, azo, diazonium, amide, itr sami e, az e,… với hiều h t tí h si h học khá hấ

dẫ hư h t tí h khá g ấm, khá g khuẩ , khá g u g thư, khá g HIV, khá g virus[3,4,5] D đó, diaryl ether từ âu đã trở ê que thuộc với các hà ghiê cứu và được ứ g dụ g rộ g rãi tr g hóa học hữu cơ Từ hữ g í d trê , u vă được tiế hà h với mục tiêu tổ g hợ và thử ghiệm h t tí h

si h học của một dẫ xuất của diaryl ether à 4-(2-chlorophenoxy)aniline từ bromobenzene

1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu ghiê cứu của u vă à:

 Tổ g hợ một dẫ xuất diary ether từ tác chất ba đầu à bromobenzene thô g qua ba hả ứ g: Phả ứ g itr hóa, hả ứ g thế thâ

h ch vò g be ze e và hả ứ g khử Bechamp

 Thử ghiệm h t tí h khá g khuẩ , khá g ấm của hai sả hẩm tổ g

hợ đƣợc

Qui trì h tổ g hợ bắt đầu từ một chất hữu cơ ba đầu à bromobenzene

(1) Các dẫ xuất p-bromonitrobenzene (2), 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene

(3) và 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) sẽ đƣợc tổ g hợ the sơ đồ đƣợc tóm

tắt ở Hì h 1.1

NO2

Cl HO

O

H2N

Cl

O Cl

1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Nhằm tìm ra điều kiệ tốt hất để tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline,

u vă đƣợc thực hiệ với các ội du g sau:

 Nghiê cứu và khả sát điều kiệ tốt hất cho hả ứ g tổ g hợ

1-bromo-4-nitrobenzene (2)

 Nghiê cứu và khả sát điều kiệ tốt hất cho hả ứ g tổ g hợ

Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 NITRO THƠM

2.1.1 Sơ lược

Nitr thơm à một cấu tr c hữu cơ có khu g sườ ba gồm một vò g ary

gắ với một hóm itr (–NO2) (Hì h 2.1)

N O

OH

NH Cl Cl

O

N+O

-O OH

Hì h 2.1 Cấu tr c itr thơm (a) và Ch ram henicol (b)

Hầu hết các itr thơm có được từ tổ g hợ hữu cơ Một tr g hữ g itr thơm được sả xuất và ứ g dụ g rộ g rãi trê thị trườ g à

ch ram he ic Ch ram he ic à một khá g si h kiềm khuẩ với hổ khá g khuẩ rộ g, h t tí h khá g sinh trê hiều i vi khuẩ và dễ tổ g

hợ ê rất được ưa chuộ g Trong tự hiê , chỉ có một vài itr thơm hiệ diệ bởi sự xy hóa các hóm ami [6]

Nitro thơm à một tác hâ thâ điệ tử khá m h ê ó dễ dà g chuyể hóa thà h hiều dẫ xuất có h t tí h si h học khác hư các amine, hydoxylamine, hydrazine, azo-, nitroso-, azoxy [7,8] Bê c h đó, itr thơm i được điều chế dễ dà g bằ g hiều cách hư itr hóa các dẫ xuất aryl (các hydr carb thơm, acid ary b r ic, ary ha ide và seud ha ide, acid ary carb xy ic), xy hóa các ary ami e b c 1 và azide h ặc bằ g hả

ứ g itrate hóa Zi cke[9,10] Ch ê các hợ chất itr thơm à một chất tru g gia qua trọ g khô g chỉ tr g hóa học hữu cơ mà cả tr g cô g ghiệ hóa chất

2.1.2 Điều chế[7,11]

Nitrobenzene thườ g được tổ g hợ bằ g hươ g há itr hóa hợ chất vò g thơm Vò g be ze e có thể được itr hóa bằ g hỗ hợ acid

HNO3 và H2SO4 đ m đặc Tác hâ thâ điệ tử tr g hả ứ g ày à i nitronium (NO2

+

)

Ng ài hỗ hợ acid HNO3 và H2SO4 đ m đặc, tr g một số trườ g hợ

có thể dù g tác hâ itr hóa à muối itr iumtetraf u r b rate, (NO2+BF4¯) Sự itr hóa khi đó xảy ra ở hiệt độ hò g h ặc thấ hơ và hiệu suất khá ca

Cơ chế hả ứ g itr hóa các hợ chất vò g thơm, x c tác acid được trì h bày ở Hì h 2.2

O2S ONO2OH

-O2S

ONO2OH

H3O+

Hì h 2.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa be ze e

Một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hóa

 Ảnh hưởng của nhiệt độ

Phả ứ g itr hóa à hả ứ g tỏa hiệt m h Tốc độ hả ứ g itr hóa và hiệu suất hả ứ g hụ thuộc rất hiều và hiệt độ Nhiệt độ tốt hất cho hả ứ g hụ thuộc và i hợ chất và bả chất của chất được itr hóa

V tốc hả ứ g tă g khi hiệt độ hả ứ g tă g, hư g hiệt độ ca sẽ àm hát si h thêm hả ứ g xy hóa, t ra hiều t chất D v y, việc điều chỉ h hiệt độ thích hợ ch từ g hả ứ g à điều rất cầ thiết

 Ảnh hưởng của sự khuấy trộn

Phả ứ g itr hóa thườ g xảy ra giữa hai ha, một bê à ha hữu cơ,

bê kia à ha acid Để hai ha ày tiế x c tốt được với hau hải có khuấy trộ m h Tr g điều kiệ cù g hiệt độ, khuấy trộ cà g tốt thì hả ứ g xảy ra cà g ha h, khuấy trộ cà g giảm thì tốc độ hả ứ g cà g giảm

 Ảnh hưởng của nồng độ acid

Hỗ hợ acid dù g để itr hóa ba gồm HNO3 và H2SO4 Vai trò của

H2SO4 tr g hả ứ g à àm x c tác, cu g cấ r t để t ra NO2+ và đồ g thời h t bớt ước gă cả khô g ch HNO3 hâ y thà h H+ và NO3- hư

tr g du g dịch ã g Cũ g chí h vì thế, tr g quá trì h hả ứ g, khi ồ g

độ H2SO4 giảm đi thì tốc độ hả ứ g cũ g bị giảm the Cò đối với HNO3,

ồ g độ HNO3 cầ dù g khô g cầ thiết quá đặc để trá h hì h thà h sả hẩm hụ à dẫ xuất y itr

Thực tế, gười ta h thấy khi itr hóa be ze e ở 25°C ếu ồ g độ acid ở H2SO4 dưới 80% thì tốc độ hả ứ g dườ g hư khô g đá g kể Như g

ếu ồ g độ acid kh ả g 80% - 90% thì tốc độ hả ứ g tă g ê hà g gà

lầ (t i kh ả g ồ g độ ày NO2+ t ra hiều hất) Nếu ồ g độ H2SO4 đ t 90% - 100% thì tốc độ hả ứ g cũ g giảm

 Ảnh hưởng của nhóm thế

Nếu vò g be ze e có ma g sẵ một hóm thế thì hóm thế ày sẽ ả h hưở g đế h t tí h của vò g be ze e tr g hả ứ g thế thâ điệ tử Thô g thườ g hữ g hóm tă g h t ( hữ g hóm đẩy điệ tử) sẽ àm tă g tốc độ thế thâ điệ tử của vò g be ze e và gược i hữ g hóm giảm h t ( hữ g hóm r t điệ tử) sẽ àm giảm tốc độ của hả ứ g

Bê c h ả h hưở g đế khả ă g hả ứ g của hợ chất are e, hóm thế có sẵ trê vò g be ze e cò ả h hưở g đế vị trí thế của hóm thế thứ hai tr g hả ứ g thế thâ điệ tử tiế the của hợ chất are e đó Trê guyê tắc, các hóm thế (tă g h t h ặc giảm h t) sẽ có tác dụ g tă g h t

h ặc giảm h t tất cả các vị trí trê vò g be ze e Tuy hiê , tác dụ g tă g

h t ở vị trí ortho và para hiều hơ và tác dụ g giảm h t ở vị trí meta à ít

hướ g ortho và para Điều ày có thể được giải thích qua xem xét độ bề của

các i are ium tru g gia t thà h tr g hả ứ g itr hóa ch r be ze e(Hì h 2.3)

Cl H

NO2

Cl H

NO 2

Cl H

D đó, có thể ứ g dụ g việc chọ ọc vị trí hóm thế đối với

ha be ze e tr g hả ứ g itr hóa để tă g hiệu suất hả ứ g tổ g hợ sả

hẩm thế para the m g muố

2.2 DIARYL ETHER

2.2.1 Sơ lược

Diaryl ether à hóm hợ chất hữu cơ có cấu tr c ba gồm hai vò g aryl

ối với hau qua một cầu ether (O) Diaryl ether đơ giả hất à diphenyl ether

Ar O Ar

Hì h 2.4 Cấu tr c diary ether

Bởi vì được cấu t từ các vò g ary ê diaryl ether có các tí h chất hóa học của vò g thơm hư: hả ứ g hydr xy hóa, itrate hóa, ha ge hóa,

su f hóa, a ky hóa và acy hóa

Khu g sườ diaryl ether có ứ g dụ g tr g hiều ĩ h vực Diaryl ether

à một đơ vị cấu tr c hiệ diệ khá hiều tr g các hâ tử có h t tí h si h học, hợ chất tự hiê cũ g hư tr g các m mer Cấu tr c ày cò à một

hầ của hiều dược chất qua trọ g với hiều h t tí h hư: khá g khuẩ (vancomycin, teicoplanin), h t tí h khá g virus (K-13), h t tí h khá g u g thư (bouvardin) và hiều chất khác[12] Các hâ tử diaryl ether khô g hữ g

đó g vai trò qua trọ g tr g hệ thố g si h học mà ó cò được biết đế trong

hiều ĩ h vực hư y dược, ô g ghiệ , ymer, cô g ghiệ và kh a học cuộc số g Sau đây à một vài ví dụ[13]:

 2,4-dichloro-2’-acryloyloxydiphenyl ether (AcDP) khi được đồ g

trù g hợ sẽ t thà h ymer có h t tí h khá g khuẩ Staphylococcus aureus

O Cl

 Một số hợ chất hư triclosan và các dẫ xuất diary ether của ó hư 5-ethyl-2- he xy he (EPP) và 5-chloro-2- he xy he (CPP) cũ g được ch à có tiềm ă g khá g khuẩ

Cl

 Các hợ chất có guồ gốc tự hiê , hư cy i d A cũ g có cấu tr c chứa khu g diary ether Hợ chất cy i d A được sử dụ g hư một thuốc có tác dụ g khá g viêm

O COOMe COOMe

Me OH

O COOMe COOMe

Cylindol A Cylindol B

2.2.2 Điều chế[10,12-15]

Các diaryl ether thườ g được tổ g hợ thô g qua hả ứ g thế thâ h ch

vò g be ze e (SNAr) h ặc hả ứ g O-arylation x c tác kim i chuyể tiế kiểu U ma , Chan-Lam, Hartwig hay Buchwa d (Hì h 2.5) Phả ứ g SNAr

có thể c i à xuất hiệ khá âu và được sử dụ g khá thô g dụ g để tổ g hợ diary ether tr g hò g thí ghiệm Phả ứ g ày về mặt ý thuyết khá đơ giả (một giai đ , uc e hi e – electrophile) và được sử dụ g hư một

à hả ứ g giữa một he xide với các ary f u ride h ặc ary chloride có hóm r t điệ tử m h Để hả ứ g xảy ra tốt hải có ba điều kiệ : tác hâ thâ h ch m h, hóm xuất tốt và du g môi hâ cực, khô g có r t Trái

i, hươ g há hả ứ g O-arylation x c tác kim i chuyể tiế sử dụ g một phe xide với ary ha ide mà khô g cầ hải có hóm r t điệ tử m h Phươ g há ày khá hiệu quả với ary i dide và br mide Tuy hiê , hươ g

há ày i yêu cầu điều kiệ hiệt độ khá ca (250°C – 300°C), x c tác à các hức chất của kim i chuyể tiế ch ê khó thực hiệ tr g qui mô

hò g thí ghiệm

Phả ứ g ghé đôi Buchwa d-Hartwig

Ar X + HO Ar'

Pb(OAc)2 (cat.) ligand

K3PO4Toluene, 100oC

Ar O Ar' X: Cl, Br

Phản ứ g ghé đôi Cha -Lam

Ar B(OH)2 + HY R

CH2Cl2, r.t.

Ar Y R Cu(OAc)2

H N H

H

Ar N H H

Ar N H Ar

Ar N Ar Ar Amonia arylamine 1o arylamine 2o arylamine 3o

Hì h 2.7 Tổ g hợ ary ami e bằ g hươ g há U ma

 Phức chất hì h thà h từ Pd[P(p-tol)3]2 và a ky bis h s hi e CyPF-tBu

à một x c tác khá h t độ g và chọ ọc tr g hả ứ g cộ g hợ amoniac với ary ch oride, bromide, iodide và su f ate Phả ứ g được thực hiệ tr g

du g môi dioxane để tổ g hợ ary ami e b c một với hiệu suất ca (Hì h 2.8)

Hì h 2.8 Tổ g hợ ary ami e bằ g hả ứ g Buchwa d – Hartwig

 Ary hóa các hợ chất N-H và O-H ở hiệt độ hò g với x c tác acid

he y b r ic cù g sự hiệ diệ của đồ g (II) acetate ch sả hẩm à ami e

b c ba Phả ứ g có thể được thực hiệ với các chất ề khác hư he , amine, aniline, amide, imide, carbamate và su f amide (Hì h 2.9)

R: H, Alkyl, COR" R': Alkyl, Ar, COR",

hâ tử kết hợ i với hau Các hả ứ g kiểu ày chủ yếu tìm thấy trong các hả ứ g khử mà tác hâ khử à kim i tr g môi trườ g acid h ặc

tr g môi trườ g kiềm Phươ g há khử bằ g kim i tr g môi trườ g acid

h ặc kiềm thườ g được sử dụ g để khử hóa các hợ chất itr h ặc itr s thà h ami Tr g các hươ g há khử đó thì hươ g há Becham được

c i à hươ g há đơ giả , thô g dụ g và có ợi về mặt ki h tế nhất

Phương pháp khử Bechamp:

Phươ g há khử Becham à hươ g há đơ giả sử dụ g để tổ g

hợ ượ g ớ khá hiều amine ba gồm ary ami e Đây cũ g à hươ g há thườ g sử dụ g hất để khử các hợ chất itr thơm với chi hí thấ Phươ g

há ày à hươ g há khử các hợ chất itr bằ g kim i và ước với sự hiệ diệ của acid (Hì h 2.10) Kim i thườ g được dù g à sắt (Fe), như g

cũ g có thể á dụ g với một số kim i khác hư thiếc và kẽm Kim i Fe

và S chỉ sử dụ g tr g môi trườ g acid cò kim i Z sử dụ g được cả

tr g acid ẫ kiềm Acid thườ g được sử dụ g à HC , có thể dùng H2SO4,

CH3COOH h ặc HCOOH để thay thế

NO2 Fe, HCl NH2

Hì h 2.10 Tổ g hợ ary ami e bằ g hươ g há Becham

Tuy hiê , hược điểm của hươ g há Bechamp à chỉ sử dụ g để khử hóa hữ g hợ chất itr mà tr g hâ tử khô g chứa hữ g hóm dễ thủy

hâ h ặc dễ khử hóa khác (trừ ối ké giữa cacb – cacbon)

Phươ g trì h hả ứ g khử Becham

4ArNO2 + 9Fe + 4H2O 100 4ArNH2 + 3Fe3O4

o C

Các giai đ diễ ra tr g quá trì h Becham đã được Haber đưa ra và

ăm 1898 the Hì h 2.11 hư sau:

R N N R O

R N N R O

R N N R

Hì h 2.11 Các giai đ của quá trì h khử hợ chất itr

Phả ứ g khử Becham à một hả ứ g ba ha bởi vì hợ chất itr , sắt

và ước hòa ta x c tác (acid) ở các ha khác hau Tốc độ hả ứ g hụ thuộc và độ xy hóa của sắt, bởi v y kích thước bột sắt, tốc độ khuấy trộ có

ả h hưở g rất ớ đế tốc độ hả ứ g của cả quá trì h Đối với các chất khó hòa ta tr g ước, việc sử dụ g thêm du g môi trợ ta (ethanol, methanol, pyridin) có tác dụ g àm tă g tốc độ hả ứ g

Tổ g hợ các tài iệu trê , qui trì h tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline từ bromobenzene được tiế hà h qua ba giai

đ : Tổ g hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2) bằ g hả ứ g itr hóa x c tác acid, tổ g hợ 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) bằ g hả ứ g thế thâ

h ch vò g be ze e và tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) bằ g hươ g

há khử Bechamp (Hì h 1.1)

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Để đ t được mục tiêu và ội du g ghiê cứu trê , đề tài đã sử dụ g các hươ g há sau:

 Các hả ứ g được thực hiệ bằ g hươ g há khuấy từ kết hợ gia hiệt cổ điể , sử dụ g đu h à ưu khi cầ thiết

 Tiế trì h hả ứ g được the dõi bằ g TLC, hiệ hì h bằ g UV 254nm

 Phổ khối có độ hâ giải ca HRMS

Hiệu suất của hả ứ g tổ g hợ được tí h the cô g thức:

100

H%: à hiệu suất của hả ứ g tổ g hợ

mtt: à khối ượ g sả hẩm cô thực tế thu được

mlt: à khối ượ g sả hẩm tí h t á the í thuyết

3.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM

 Petroleum ether (Chemsol)

 Ethyl acetate (Chemsol)

 Kali hydroxide (Trung

 Etha 96° (Việt Nam)

 Etha tuyệt đối

3.2.1.1 Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 2

Chất 2 đƣợc tổ g hợ từ chất 1 bằ g hả ứ g itr hóa, x c tác acid

sulfuric và acid nitric đ m đặc the hả ứ g đƣợc trì h bày tr g Hì h 3.1

Hì h 3.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa tổ g hợ chất 2

Cách thực hiệ hả ứ g hư sau:

HNO3 đ m đặc (695,9 mg; 6,85 mmol) được ch và bì h cầu 50 mL Sau đó, H2SO4 đ m đặc (708,4 mg; 7,08 mmol) được thêm từ từ và HNO3,

hỗ hợ được để guội đế hiệt độ hò g Tiế the , từ g giọt chất 1

(180,3 mg; 1,15 mmol) được thêm và hỗ hợ acid một cách th t ch m, vừa cho và vừa ắc đều, ếu hỗ hợ bị ó g hải àm h gay dưới vòi ước

Sau khi ượ g chất 1 được ch và hết thì hỗ hợ được đu ở hiệt độ 55°C

và khuấy 500 vò g/ h t trê bế từ Sau 20 h t, gư g hả ứ g, hỗ hợ được àm guội đế hiệt độ hò g Hỗ hợ sả hẩm được hòa ta tr g

du g môi Ethyl acetate (EA) và được chiết i với ước và ước muối bã hòa

3 ầ , mỗi ầ 10 mL Sả hẩm thô được kết ti h i trong ethanol 96% thu

được chất 2 ti h khiết Sả hẩm được kiểm tra bằ g TLC, hệ giải y

3.2.2.1 Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 3

Chất 3 được tổ g hợ từ chất 2 và 2-chlorophenol và KOH Phươ g trì h

hả ứ g hư Hì h 3.3

Br

NO2

Cl HO

O Cl

Cl

Cl O

NO 2

Br

Cl O

NO2

Br Cl

O

NO2Cl

Hì h 3.4 Cơ chế hả ứ g tổ g hợ chất 3

Cách tiế hà h hả ứ g đƣợc trì h bày hƣ sau:

KOH (0,420 mg; 7,5 mm ) đƣợc ch và bì h cầu đáy trò 50 mL và đƣợc hòa ta với 0,25 mL ƣớc cất Sau đó, DMSO (10 mL) đƣợc thêm và ,

hỗ hợ đƣợc khuấy đều sa ch KOH đƣợc hâ tá đều tr g DMSO Sau

đó, 2-chlorophenol (0,963 mg; 7,5 mmol) đƣợc thêm tiế và hỗ hợ và

khuấy đều Chất 2 (1,008 g; 5 mm ) tiế tục đƣợc thêm và hỗ hợ Hỗ

hợ đƣợc đu ó g ở 100°C và khuấy ở tốc độ 500 vò g/ h t Sau 90 h t,

gừ g hả ứ g, hỗ hợ sả hẩm đƣợc hòa ta tr g 50 mL EA Dịch EA của sả hẩm đƣợc chiết 3 ầ với ƣớc, mỗi ầ 50 mL, chiết 3 ầ với ƣớc muối bã hòa, mỗi ầ 50 mL Dịch chiết EA đƣợc àm kha bằ g Na2SO4, sau đó cô quay thu hồi du g môi thu đƣợc sả hẩm thô Sả hẩm thô đƣợc

kết ti h i với etha 96% thu đƣợc chất 3 ti h khiết

3.2.2.2 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp chất 3

a Khảo sát nhiệt độ phản ứng

Các yếu tố cố đị h:

 Tỉ ệ m KOH/o-C6H4ClOH/chất 2 = 1,5/1,5/1

 Tốc độ khuấy 500 vò g/ h t

 Thời gia hả ứ g 2 giờ

Yếu tố thay đổi: Phả ứ g đƣợc thực hiệ ở 3 hiệt độ khác hau 80°C, 100°C và 120°C

b Khảo sát thời gian phản ứng

Các yếu tố cố đị h:

 Tỉ ệ m KOH/o-C6H4ClOH/chất 2 = 1,5/1,5/1

 Tốc độ khuấy 500 vò g/ h t

 Nhiệt độ hả ứ g 100°C

Yếu tố thay đổi: Phả ứ g đƣợc the dõi bằ g TLC (PE:EA=10:1) hỗ

hợ sả hẩm hả ứ g ở các thời gia 1 giờ, 1 giờ 30 h t, 2 giờ, 2 giờ 30

Yếu tố thay đổi: Các hả ứ g đƣợc thực hiệ với các tỉ ệ m

O

H2N

Cl O

Cl

O2N

Fe/HCl 30m, 1000C

2-Chloro-(4-nitrophenoxy)benzene 4-(2-Chlorophenoxy)aniline

Hì h 3.5 Phả ứ g tổ g hợ chất 4

Cơ chế hả ứ g hƣ Hì h 3.6

N OH

Hì h 3.6 Cơ chế hả ứ g hợ chất 4

Phả ứ g tổ g hợ chất 4 được tiế hà h the hai hươ g há sau:

Phương pháp 1: Chất 3 (249,5 mg; 1 mmol) được hòa ta tr g 50 mL

EtOH 99,5° Tiế the , bột sắt (1,008 g; 18 mm ) được thêm và du g dịch trê Hỗ hợ được đu h à ưu trê bế khuấy từ ở hiệt độ 100°C và tốc độ khuấy 500 vò g/ h t Sau 5 h t, du g dịch HC 4,23% (1 mL) được thêm tiế và hỗ hợ hả ứ g Ngư g hả ứ g sau 30 h t Hỗ hợ hả ứ g sau khi kết th c được thêm và 0,5 g NaOH rắ rồi được hòa ta tr g 50 mL

EA (gọi dịch EA ày à dịch EA1) Dịch EA1 được ọc rửa hiều ầ qua giấy

ọc để i bỏ cặ rắ , sau đó được chiết i hiều ầ với HC 1% đế khi

khô g cò chất 4 tr g dịch EA1 Dịch acid vừa chiết x g được tru g hòa

với KOH đế khi thu được du g dịch có H bằ g 7 rồi được chiết tiế với EA thu được dịch chiết EA2 Cô quay thu hồi du g môi dịch chiết EA2 thu được

sả hẩm thô Sả hẩm thô được kết ti h i tr g du g dịch MeOH:H2O

(95:5) thu được chất 4 ti h khiết

Phương pháp 2: EtOH 99,5° (50 mL) được h t bằ g i et và ch và

bì h cầu đáy trò 100 mL Bột sắt (1,008 g; 18 mmol) được câ chí h xác và thêm và du g dịch EtOH trê Tiế theo, du g dịch HC 4,23% (1 mL) được thêm tiế và hỗ hợ hả ứ g Hỗ hợ hả ứ g được ắ và hệ thố g

đu h à ưu, gia hiệt ở 100°C và được khuấy ở tốc độ 500 vò g/ h t

kh ả g 15 h t ch hết bọt khí Khi hỗ hợ hết bọt khí, chất 3 (249,5 mg; 1