nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN TRỌNG ĐỨC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZOFURAN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN TRỌNG ĐỨC

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP

DẪN XUẤT BENZOFURAN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH HÓA HỌC

2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN TRỌNG ĐỨC

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP

DẪN XUẤT BENZOFURAN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH HÓA HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

2013

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Bộ môn Hóa học - -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

Cán bộ hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

Tên đề tài:Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp

 Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

Những vấn đề còn hạn chế:

Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ hướng dẫn

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN

 Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

Những vấn đề còn hạn chế:

Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ chấm phản biện

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

LỜI CẢM ƠN

- -Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kinh nghiệm, kiến thức cũng như cảm nhận được tình cảm của Quý thầy cô, các anh chị và bạn bè Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên Cô đã truyền

dạy những kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên tinh thần và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua khó khăn hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp của mình Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất!

Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học tự nhiên đã tận tình giảng dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này

Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa sinh 2 như Chị Từ Thị Kim Cúc, chị Huỳnh Thị Minh Hải, anh Huỳnh Tiến Sĩ Các anh chị đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản

từ những ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắc của tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Các bạn bè, các em cùng làm luận văn chung phòng thí nghiệm Cảm

ơn các bạn vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ lẫn nhau trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn

Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoàn thành chương trình Đại học

Chân thành cảm ơn!

NGUYỄN TRỌNG ĐỨC

TÓM TẮT

Dẫn xuất benzofuran ngày nay đang được quan tâm nghiên cứu bởi các hoạt tính sinh học của chúng Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất benzofuran

từ các hợp chất phenolic đã formyl hóa ở vị trí ortho được công bố thành công

và đạt hiệu suất tốt Đề tài tiến hành tổng hợp sản phẩm formyl hóa của phenol

và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) theo phản ứng Tiemann Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng phương pháp phổ hiện đại như 1H-NMR, 13C-NMR và DEPT Kết quả nghiên cứu này là cơ sở

Reimer-để thực hiện tổng hợp các dẫn xuất benzofuran tiếp theo

Từ khóa: dẫn xuất benzofuran, formyl hóa, phản ứng Reimer-Tiemann

ABSTRACT

Nowadays, benzofuran derivatives have been widely studying because

of their potential bioactivities The synthesis of benzofuran derivatives starting

from phenolic compounds which is formylated in ortho position has been

successfully reported This thesis aims to conduct the formylation of phenol and 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) according to Reimer-Tiemann reaction in order to prepare the starting materials for the synthesis of benzofuran derivatives The structures of these compounds are confirmed by modern spectrum method such as 1H-NMR, 13C-NMR and DEPT The result

of this thesis is the basis for synthesizing many next benzofuran derivatives

Key words: benzofuran derivatives, formylation, Reimer-Tiemann

reaction

LỜI CAM ĐOAN

Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực nghiệm Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này

Nguyễn Trọng Đức

MỤC LỤC

Trang

TÓM TẮT i

ABSTRACT ii

Chương 1: GIỚI THIỆU 1

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Benzofuran và dẫn xuất 3

2.1.1 Giới thiệu 3

2.1.2 Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran 5

2.1.3 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 6

2.2 Phản ứng Reimer – Tiemann 12

2.2.1 Khái quát 12

2.2.2 Một số hợp chất được tổng hợp bằng phương pháp

Reimer – Tiemann 13

2.2.3 Cơ chế phản ứng Reimer – Tiemann 17

Chương 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

3.1 Nội dung nghiên cứu 19

3.2 Phương pháp nghiên cứu 19

3.3 Phương tiện nghiên cứu 20

3.3.1 Hóa chất 20

3.3.2 Dụng cụ và thiết bị 20

3.4 Tổng hợp các chất 21

3.4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 21

3.4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 22

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23

4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 23

4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 27

Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 30

5.1 Kết luận 30

5.2 Kiến nghị 30

TÀI LIỆU THAM KHẢO 31

PHỤ LỤC 34

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 7

Bảng 4.1 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2a) 23

Bảng 4.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 25

Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 13C-NMR của chất có Rf = 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 25

Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 26

Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 13C-NMR của chất có Rf = 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 27

Bảng 4.6 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2b) 27

Bảng 4.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,51 (PE:EtOAc = 1:1)

trong phản ứng tổng hợp (2b) 29

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran 1

Hình 1.2 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran 2

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp benzofuran 3

Hình 2.2 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 4

Hình 2.3 Sơ đồ tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5)

từ 2-hydroxybenzaldehyde (1) 5

Hình 2.4 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (9) 5

Hình 2.5 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (11) 5

Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13) 6

Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (16) 6

Hình 2.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 3-(-alkoxyalkyl)benzofuran (18) 6

Hình 2.9 Sản phẩm bình thường trong phản ứng formyl hóa phenol (6) 12

Hình 2.10 Sản phẩm phản ứng formyl hóa p-cresol (20) 12

Hình 2.11 Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thường 13

Hình 2.12 Phản ứng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-1-ide (27) 13

Hình 2.13 Sản phẩm phản ứng Reimer-Tiemann của o-cresol (30) 14

Hình 2.14 Tổng hợp 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (35) 14

Hình 2.15 Sản phẩm formyl hóa từ tác chất 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene (36) 14

Hình 2.16 Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether 15

Hình 2.17 Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid (44) 15

Hình 2.18 Sản phẩm formyl hóa của phenolphthalein (47) 15

Hình 2.19 Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid 16

Hình 2.20 Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (52) và 2,4,6-tri2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (54) 16

Hình 2.21 Cơ chế hình thành sản phẩm 2-hydroxybenzaldehyde (1) 18

Hình 4.1 Sơ đồ phản ứng Reimer – Tiemann từ phenol (1a) 23

Hình 4.2 Sắc ký bản mỏng phản ứng tổng hợp (2a) (PE:EtOAc = 3:1) 23

Hình 4.3 Sản phẩm có Rf = 0,34 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 24

Hình 4.4 Sản phẩm có Rf = 0,22 (PE:EtOAc = 3:1)

trong phản ứng tổng hợp (2a) 26

Hình 4.5 Sơ đồ phản ứng Reimer – Tiemann từ vanillin (1b) 27

Hình 4.6 Sắc ký bản mỏng phản ứng tổng hợp (2b) (PE:EtOAc = 1:1) 28

Hình 4.7 Sản phẩm có Rf = 0,51 (PE:EtOAc = 1:1)

trong phản ứng tổng hợp (2b) 28

DANH MỤC PHỤ LỤC

Trang

Phụ lục 1: Các phổ của 4-hydroxyisophthalaldehyde 34

Phụ lục 1.1 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde 34

Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 35

Phụ lục 1.3 Phổ 13C-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde 36

Phụ lục 1.4 Phổ 13C-NMR của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 37

Phụ lục 1.5 Phổ DEPT của 4-hydroxyisophthalaldehyde 38

Phụ lục 1.6 Phổ DEPT của 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) 39

Phụ lục 2: Các phổ của 4-hydroxybenzaldehyde 40

Phụ lục 2.1 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde 40

Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 41

Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde 42

Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 43

Phụ lục 2.5 Phổ DEPT của 4-hydroxybenzaldehyde 44

Phụ lục 2.6 Phổ DEPT của 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 45

Phụ lục 3: Các phổ của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde 46

Phụ lục 3.1 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde 46

Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR của 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde

(dãn rộng) 47

NMR Nuclear Magnetic Resonance

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

13C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Chương 1: GIỚI THIỆU

- Giới thiệu chung về đề tài

Hiện nay, ngành Hóa học đang trên đà phát triển cao về các mặt nghiên cứu và ứng dụng thành quả đạt được trong nhiều lĩnh vực đời sống Một trong những thành quả quan trọng đáng kể tới là việc tổng hợp thành công các hợp chất có hoạt tính sinh học cao để đưa vào tổng hợp thuốc, ứng dụng cho công nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, sản xuất các chất bảo vệ, chất bảo quản, điều tiết sinh học cho ngành nông nghiệp,… Việc nghiên cứu này phải trải qua nhiều bước, đòi hỏi sự chính xác, tỉ mỉ trong từng giai đoạn nhằm xác định cấu trúc các chất, từ đó sàng lọc và tiến hành hàng loạt các thử nghiệm để xác định được cấu trúc có hoạt tính sinh học cần thiết Đã có hàng nghìn bài báo cáo khoa học với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là mang hoạt tính sinh học Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng thơm có chứa N và O thường được quan tâm hơn hết bởi chúng có hoạt tính sinh học cao và xuất hiện nhiều trong tự nhiên Một trong các hợp chất đó là các loại dẫn xuất của khung sườn benzofuran

Hệ thống vòng của benzofuran là một cấu trúc thường thấy trong phần lớn các hợp chất quan trọng cho y học Nhân benzofuran xuất hiện rộng rãi trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là trong giới thực vật Trong ngành Hóa học, dẫn xuất benzofuran rất được quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học của chúng và tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc Cụ thể, nhiều dẫn xuất benzofuran có khả năng kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng HIV, chống đái tháo đường, chống trầm cảm, chống oxi hóa, chống co giật,…

Các dẫn xuất benzofuran thường được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng

như Hình 1.1 Tác chất là các hợp chất phenolic được formyl hóa ở vị trí ortho

O

O Cl

O

O

K 2 CO 3 Acetone

CHCl 3 NaOH

Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzofuran có tiềm năng

về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho

phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran” được thực hiện

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

- Mục đích nghiên cứu của đề tài

Mục đích nghiên cứu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp các hợp chất

phenolic được formyl hóa ở vị trí ortho ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất

3

KOH Acetone

4

2a: R 1 = H, R 2 = H 2b: R 1 = OCH 3 , R 2 = CHO

O O

R

Hình 1.2 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran

- Các nội dung nghiên cứu chính và giới hạn của đề tài

Tổng hợp các hợp chất (2a), (2b) theo phương pháp Reimer – Tiemann

sử dụng phương pháp tổng hợp cổ điển (khuấy từ kết hợp gia nhiệt cổ điển) Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm NMR

- Ý nghĩa khoa học của đề tài

Kết quả của đề tài góp phần trong việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Benzofuran và dẫn xuất

2.1.1 Giới thiệu

Benzofuran là khung sườn chính trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh

học quan trọng, được tạo bởi sự ngưng tụ ở vị trí ortho của một vòng benzene

và một vòng furan có chứa dị nguyên tố O

Công thức phân tử: C8H6O

Công thức cấu tạo:

O

Benzofuran (còn gọi là coumarone, 2,3-benzofuran,…) là một hydrocarbon ở dạng lỏng nhớt không màu, nhiệt độ sôi là 174C, nhiệt độ nóng chảy là –18C Benzofuran không tan trong nước và tan nhiều trong các dung môi hữu cơ Benzofuran thường được tách ra từ nhựa than đá [1] Ngoài

ra, nó còn hiện diện trong nước, trong không khí gần các khu nhà máy hóa chất và một lượng ít trong thuốc lá và thực phẩm [2]

Benzofuran được điều chế bằng phản ứng giữa 2-hydroxybenzaldehyde

và -chloroacetic acid (Hình 2.1) [3]

CHO

OH

ClCH 2 CO 2 H NaOH

CHO

O OH O

CHO

O OH O

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

dược Một số lượng lớn các dẫn xuất benzofuran được tách chiết từ nguồn gốc thiên nhiên cũng như tổng hợp cho thấy nhiều hoạt tính sinh học như chống loạn nhịp tim, chống co thắt, kháng virus, kháng ung thư, kháng nấm, kháng viêm,… Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học được giới thiệu ở Hình 2.2

Hình 2.2 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học

Năm 2010, Tsukamoto cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu thiết kế hợp chất mang hoạt tính dược lý trên khung sườn benzofuran [6] Kết quả cho

thấy hợp chất (4) là một dạng cấu trúc có tác dụng rất tốt trong việc bảo vệ

thần kinh, kích thích tế bào thần kinh, củng cố chức năng nhận thức cho những bệnh nhân bị mắc chứng Alzheimer

O

R 5 N

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

2.1.2 Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran

Đã có nhiều công trình nghiên cứu công bố nhiều phương pháp khác

nhau để tổng hợp thành công dẫn xuất benzofuran Tiêu biểu là phản ứng tổng

hợp 2-acetylbenzofuran (5) hay 1-(benzofuran-2-yl)ethanone từ

2-hydroxybenzaldehyde (1) (Hình 2.3) [7] Hợp chất 2-acetylbenzofuran đã

được sử dụng thành công như một tác chất ban đầu để tổng hợp ra nhiều dẫn

xuất có hoạt tính sinh học Hướng nghiên cứu này vẫn đang tiếp tục được quan

tâm nghiên cứu [8]

OH

O

Cl O

5

O O

1

KOH Acetone 67%

Hình 2.3 Sơ đồ tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5) từ

2-hydroxybenzaldehyde (1)

Ngoài ra, một số phản ứng khác cũng được áp dụng để tổng hợp các

dẫn xuất benzofuran như:

- Phản ứng giữa phenol (6) và bromoalkyne (7) tạo sản phẩm

(Z)-2-bromovinyl phenyl ether (8) Sau đó, hợp chất (8) tự đóng vòng với sự

hiện diện của xúc tác Pd để tạo dẫn xuất benzofuran (9) (Hình 2.4) [9]

Hình 2.4 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (9)

- Xúc tác CuI giúp đóng vòng hiệu quả dẫn xuất 2-haloaryl ketone (10)

để tạo ra nhiều dẫn xuất benzofuran mới (11) (Hình 2.5) [10]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

- Phản ứng hydrat hóa theo kiểu anti-Markovnikov của

ortho-alkynylhaloarene (12) xúc tác Cu cho sản phẩm dẫn xuất benzofuran (13)

R'

Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13)

- Phản ứng của các dẫn xuất 1-bromo-2-iodobenzene (14) với β-keto ester (15) trong dung môi THF ở 100°C cho sản phẩm là các dẫn xuất benzofuran mang các nhóm thế ở vị trí C-2, C-3 (16) (Hình 2.7) [12]

CuI

K 2 CO 3 THF, 24 - 30 h

CO 2 R'' R

R', R'': alkyl

Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (16)

- Phản ứng đóng vòng o-alkynylphenyl acetal (17) xúc tác Pt cho sản

phẩm 3-(alkoxyalkyl)benzofuran (18) với hiệu suất khá tốt (Hình 2.8) [13]

R

R' R''

PtCl 2 :COD = 2:8 Toluene

R

R' O R''

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Ar = Ph, 4-ClC 6 H 4

Các dẫn xuất 1-(benzofuran-2-yl)-4-nitro-3-arylbutan-1-one

Kháng khuẩn [17]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

O

COOH

R

R = 6-OH, 6-OH 7-CH 3 , 5-CH 3 , 5-OCH 3

Các dẫn xuất benzofuran-3-acetic acid

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

O

(4-Hydroxy-3-methyl-6-phenylbenzofuran-2-yl)

phenylmethanone

Kháng khối u [25]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

N S R O

S N R

S O

Các dẫn xuất benzofuran có nhóm thế dị vòng

liên kết ở C-2 của vòng furan

Kháng HIV [26]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

2.2 Phản ứng Reimer – Tiemann [27]

2.2.1 Khái quát

Phản ứng Reimer-Tiemann là phản ứng formyl hóa ở vị trí ortho của

phenol Phản ứng được phát hiện bởi Karl Ludwig Reimer và Ferdinand

Tiemann Phản ứng Reimer-Tiemann có hai dạng bình thường và bất thường

Phản ứng Reimer-Tiemann bình thường cho sản phẩm thường là một

hỗn hợp gồm nhiều aldehyde đã được formyl hóa ở các vị trí khác nhau

Đối với phenol (6), phản ứng Reimer-Tiemann bình thường cho sản

phẩm là 2-hydroxybenzaldehyde (1) với hiệu suất khoảng 20% và 4-hydroxybenzaldehyde (19) với hiệu suất 10% (Hình 2.9)

OH

60°

OH CHO

Hình 2.9 Sản phẩm bình thường trong phản ứng formyl hóa phenol (6)

Phản ứng Reimer-Tiemann bất thường cho sản phẩm là

cyclohexadienone và sản phẩm mở rộng vòng Những sản phẩm này luôn đi

chung với sản phẩm bình thường tùy vào tác chất ban đầu Phản ứng bất

thường xảy ra khi các tác chất ban đầu có mang nhóm thế ở vị trí ortho hoặc

para do đó quá trình gắn nhóm (-CHO) không được diễn ra ở vị trí ưu tiên

này

Đối với p-cresol (20), phản ứng Reimer-Tiemann cho sản phẩm bất

thường là 4-(dichloromethyl)-4-methylcyclohexa-2,5-dienone (22) với hiệu

suất là 26% và kèm theo sản phẩm bình thường là

2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde (21) với hiệu suất là 25% (Hình 2.10)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Đối với 2,4-dimethylphenol (23), phản ứng Reimer-Tiemann bất

thường cho sản phẩm 6-(dichloromethyl)-4,6-dimethylcyclohexa-2,4-dienone

(25) với hiệu suất là 0,1%; dienone (26) với hiệu suất là 30% và sản phẩm bình thường 2-hydroxy-3,5- dimethylbenzaldehyde (24) chiếm 11% trong hỗn hợp sản phẩm (Hình 2.11)

+

CH 3

CH 3 CHCl 2

CH 3

H 2 O,

Hình 2.11 Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thường

Đối với tác chất là vòng năm thường cho sản phẩm mở rộng vòng

Trong trường hợp của potassium pyrrol-1-ide (27) khi sử dụng phản ứng

Reimer-Tiemann cho sản phẩm 1H-pyrrole-3-carbaldehyde (28) với hiệu suất

31% và sản phẩm mở rộng vòng 3-chloropyridine (29) với hiệu suất 13%

(Hình 2.12)

60°

N H

CHO

+ N Cl

H 2 O, K

Hình 2.12 Phản ứng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-1-ide (27) 2.2.2 Một số hợp chất được tổng hợp bằng phương pháp Reimer – Tiemann

Gần như tất cả phenol và alkylphenol cho phản ứng với chloroform và

base tạo thành sản phẩm ortho- và para- aldehyde

Quá trình formyl hóa bằng phương pháp Reimer-Tiemann đối với tác

chất là o-cresol (30) cho sản phẩm 2-hydroxy-3-methylberzaldehyde (31) với

hiệu suất 20%; 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (32) với hiệu suất 8-10% và 6-(dichloromethyl)-6-methylcyclohexa-2,4-dienone (33) với hiệu suất 15-21%

(Hình 2.13)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

+

O

CH 3 CHCl 2

15-21%

H 2 O,

Hình 2.13 Sản phẩm phản ứng Reimer-Tiemann của o-cresol (30)

Áp dụng phản ứng Reimer-Tiemann đối với naphthalene-2-ol (34) cho sản phẩm là 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (35) với hiệu suất 38-48% (Hình

NaOH, CHCl 3

HO CHO 38-48%

HO OHC

1-2%

+ 60°C

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

HO

Hình 2.16 Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether

Quá trình formyl hóa của salicyclic acid (44) cho sản phẩm hydroxybenzoic acid (45) với hiệu suất 20%; 5-formyl-2-hydroxybenzoic acid (46) với hiệu suất <1% và 2-hydroxybenzaldehyde (1) với hiệu suất 1-2%

3-formyl-2-(Hình 2.17)

OH

NaOH, CHCl 3 70°C

OH COOH

OH

CHO +

OH CHO +

59%

H 2 O,

Hình 2.18 Sản phẩm formyl hóa của phenolphthalein (47)

Một số hợp chất cho phản ứng Reimer-Tiemann kém hiệu quả như

benzaldehyde (49), thiophenol (50) hoặc hydroxyphenylarsonic acid (51)

(Hình 2.19)