Nghiên cứu điều chế một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid

2.1.8 Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường2.2 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường 2.2.1 Thuốc đái tháo đường dùng đường tiêm 2.2.2 Thuốc đái tháo đường dùng đường uống 2.2.3 Một số thuốc

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOẮ 1996-2001)

Thời gian thực hiện: 3/2001- 5/2001

chiu tttó / ÍÁ À / ựữtểt ¿ăềtt íữ ệe Át/ubt Ểrưifềtụ^Ểtíi/t éiựề i/iẩ iỷ/n //tư k í* 'tự ế/ếĩst ểẽẮũềl

n ự / t / f p Ú O ư ịte ¿ ĩ ¿ tạ / A ạ e ớ iíế t ề ttìn A ế /ư siự íA á ĩ ợ /ế ift ự ẩ i/ /f/n A

<7JềỉÌlếhiự, A/ẻíếfrt Jlhi AiiềỊ, ¿t/ềt e/uĩst /Aàst/t éxíềtt ế&t Ể/uỉự PGS-TSKH

Át/ưuí /u ụ st e ii f*ẻ ¿ự ỂÁẩtựẻỉ^ ỂÁựíe /tếìrt/ty p/t/Sếỉềiụ p ju iji ểiựA/ềst éíihí eẩẩSÊự, ềt/uẩ? íềùẻềt

ẲtAíiĩ.

nựA/ésti írếếstự /lĩềtt, ếtữ ự/ií/ỉ ¿tỉ eềtt ÍTếU tự íùêéi ế ĩ/% pJtA /tẦnự nựếtự/y £ểJt ẩẼựếUi/ éẩi£ e/uứ

W Á ư si i/f f i ểừ íự ¿tẩềt A àự Ể ếỉ ¿ếUiự /à ề iự A ĩẻ í c<rt ể*4Ỉ /tư u f ì f / é!ếẩ£ í/ư ỉự éU% ự ếếírt Ểề&ềÊạr

to à s t ¿ rư ib iự ¿ ta ¿ rư siự ấ / ítếU t Ắ ũ ẻít ¿ /u ỉé t ¿***1 IrếU iự Ẩ iú ứ 3 n à jn ựẩẩế/ n A ế ị ¿Ẽ f e j* t ềttề f/

e d íA ẻ /ụ u is t ỂÁAểtA ẮtÁếUÍ ù /Ẩ Ìst Ể ó í ề tạ A /ệ p , éa ư i ề tt/stA

-J ổ ế ì f /{ ậ t ể tự ủ ự 2 0 Ể Â ếínự 5 n à ề9 t 2 0 0 /

cỉùi/t ểữétí

v ũ BÌNH DƯƠNG

l

2.1.8 Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường

2.2 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

2.2.1 Thuốc đái tháo đường dùng đường tiêm

2.2.2 Thuốc đái tháo đường dùng đường uống

2.2.3 Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết

2.3 Các phương pháp tổng hợp

2.3.1 Phương pháp chung điều chế các suiramid hạ đường huyết2.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlopropamid

2.3.3 Điều chế một số nguyên liệu trung gian

Phần III Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

3.2.5 Thử nghiệm điều chế chlopropamid bằng cách ngưng tụ

p-chlorobenzensulfonylure với n-propylamin3.3 Thực nghiệm

3.3.1 Điều chê p-ehlorobenzensuli’onyl chlorid

3.3.2 Điều chế p-chlorobenzensulí'onamiđ

3.3.3 Thử nghiệm các phương pháp Điều chế p-chloro benzen

sulíonylure3.3.4 Điều chế metyl p-chlorobenzensulfonylcarbamat

l3.3.5 Thử nghiệm điều chế chlopropamid bằng cách ngưng tụ p-chlorobenzensulfonylure với n-propylamin

Phần IV Kết luận và để nghị

Tài liệu tham khảo

Phần I ĐẶT VAN DỀ

Tiểu đường (đái tháo đường) là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hoá đường làm cho lượng đường trong máu tăng lên và đi kèm với tiểu đường thường gây nên

các rối loạn về chuyển hoá lipid Lượng dường trong máu ở người bình thường được

kiểm soát rất chặt chẽ và được duy trì ở mức 3,9-6.4 mmol/ml nhờ một chất nội tiết

tố gọi là insulin Insulin tiết ra không đủ hoặc insulin hoạt động không hiệu quả để chuyển hoá glucose thành glycogen-chất dự trữ năng lượng, do đó lượng đường thừa tích luỹ lại trong máu vói nồng độ cao Cơ thể khắc phục tình trạng không bình thường này bằng cách thải đường ra nước tiểu, từ đó có tên “đái tháo đường” hay

“tiểu đường”

Bệnh tiểu đưòng ngày nay không còn chỉ là một bệnh của những người giàu

có như trưóc đây người ta thường nói mà nó trở thành một bênh có tính toàn cầu với mọi tầng lớp xã hội, với mọi chủng tộc, ước tính nó chiếm tới khoảng 7-10% số người tuổi trưởng thành và 90% trong số này là người lớn hơn 40 tuổi

Tiểu đường được chia thành hai nhóm: Nhóm I hay còn gọi là “nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin” chiếm khoảng 2 0%, gồm các bệnh nhân mà cơ thể không thể sử dụng đưòng có hiệu quả vì cơ thể đã không thể sản sinh ra insulin ở các bệnh nhân nhóm này việc kiểm soát đường huyết chỉ bằng chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống không có hiệu lực Nhóm II hay còn gọi là

“nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin” Khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường thuộc

nhóm này ở họ cơ thể còn có khả năng sản xuất được một số insulin nhưng không

đủ hoặc không có hiệu quả để kiểm soát mức đường huyết Bác sĩ điều trị thường dùng chế độ ăn uống kiêng và các loại thuốc viên uống (mà chủ yếu là các thuốc thuộc hai nhóm sulfonylure và biguanid) để kiểm soát tình trạng tiểu đường Trong các thuốc uống chủ yếu và phổ biến điều trị bệnh này phải kể đến các sulfamid hạ đường huyết dẫn xuất của N-ankylbenzensulfonylure như carbutamid, tolbutamid, chlopropamid, gliburid.v.v

Ở nước ta các sulfamid hạ đường huyết viên uống như cholorpropamid, tolbutamid, gliburid hiện đang được sử dụng khá phổ biến và rất cần cho việc điều trị bệnh tiểu đường nhưng các thuốc này hoàn toàn còn phải nhập ngoại.

Vào những năm của thập kỷ chín mươi tại Bộ môn công nghiệp dược, nhóm Tổng hợp hoá dược cũng đã nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đường dẫn xuất sulfonylure là carbutamid, tolbutamid và hiện nay đang ngiên cứu tổng hợp chlopropamid

Trong khoá luận này chúng tôi được giao nhiệm vụ: Nghiên cứu điều chê

một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid.

Với các mục tiêu cụ thể như sau:

1, Tổng quan về bệnh, thuốc tiểu đường và các phương pháp tổng hợp chlorpropamid

2, Nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian sử dụng trong tổng

carbamat, và có điều kiện thì thăm dò tổng hợp chlopropamid.

2.1.2 Tần xuất

Đái tháo đường ngày nay đã trở thành một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các

nước trên thế giới Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới (WHO) có khoảng trên 60 triệu người mắc bệnh này ở Châu Âu tỷ lệ người mắc bệnh chiếm từ 4-5% dân số Một số vùng khác trên thế giới như Trung Đông và Bắc Phi thì đái tháo đường trở thành một vấn đề rất nghiêm trọng, ví dụ ở Jordani cứ 4 người có 1 người mắc bệnh

đái tháo đường ở tuổi 65 [12]

2.1.3 Bệnh căn

Rối loạn cơ bản của bệnh đái tháo đường là mức insulin sản xuất ra không đủ cho nhu cầu cơ thể Có một số yếu tố quan trong trong sự xuất hiện bệnh đái tháo đưòng là di truyền, chứng béo phì và vài trường hợp rối loạn hocmon [9]

- Bệnh toàn phát: Có 4 triệu chứng

+ Ăn nhiều: bữa ăn 2 xuất

+ Uống nhiều: 3-4 lít trong ngày

+ Đái nhiều: 3-4 lít trong ngày

+ Gầy nhanh: Ăn nhiều nhưng glucose không được chuyển hoá hết, loại ra qua nước tiểu quá nhiều, người bệnh suy nhược nhanh chóng

2.1.5 Phân loại

Thường người ta phân ra 2 nhóm đái tháo đường chủ yếu [4, 9]

- Nhóm I Nhóm đái đường phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ở người trẻ dưới 40 tuổi Bệnh nhân có thể trạng thấp hơn bình thường và trong cơ thể không sinh ra được insulin Nhóm này rất dễ bị hôn mê do máu bị toan (acid) vì nhiễm chất ceton, nếu bênh nhân ngừng tiêm insulin mà vẫn ăn khẩu phần chứa nhiều glucid Nhóm này được coi là một bệnh di truyền, gặp ở hầu hết trẻ em và tuổi thành niên

- Nhóm II Nhóm đái tháo đường không phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ờ

người lớn hơn 40 tuổi gọi là bệnh đái đường trưỏng thành Cơ thể người vệnh vẫn tiết ra insulin bình thường, nhưng các tổ chức lại không đáp ứng được vói chính insulin tiết ra và cả insulin ngoại sinh Bệnh có liên quan đến sự tăng tuổi thọ, nó quan hệ đến một chế độ ăn quá mất cân đối, béo bệu và ít hoạt động thể lực Ta có thể điều chỉnh glucose niệu chỉ bằng chế độ ăn kiêng đi kèm với thuốc uống hạ glucose huyết Do đó dạng này gọi là đái tháo đường không lệ thuộc insulin Bệnh ít khi tiến triển đến hôn mê

- Ngoài ra còn có các biến chứng khác: ở da gây ngứa da, mụn nhọt, đầu

đinh; viêm dây thần kinh ngoại biên; rối loạn thị lực có thể gây mù mắt; ở răng có

mủ lợi, rụng răng

+ Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết và niệu.

+ Duy trì một thể trạng hợp lý (thường < 5% thể trạng lý tưởng) [2].

Có 4 phác đồ điều trị:

+ Điều trị bằng chế độ ăn duy nhất (bệnh mới bị, đang nhẹ)

+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp vói thuốc tiêm insulin (cho bệnh nhân nhóm I)

+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với uống thuốc viên làm hạ glucose huyết (cho các bệnh nhân tiểu đường nhóm II)

+ Điều trị bằng cả chế độ ăn kết hợp với cả thuốc uống lẫn thuốc tiêm insulin (cho các bệnh nhân tiểu đường nặng)

Trong 4 phương pháp thì chế độ ăn luôn cần thiết, nếu không việc điều trị sẽ thất bại [9]

Nếu không điều trị hoặc điều trị không đúng cách thì tỷ lệ tử vong sẽ tăng lên gấp 2 hoặc 3 lần so với người được điều trị tốt, tai biến mạch máu não, bệnh liệt nửa người, bệnh nhồi máu cơ tim cũng tăng 3-4 lần, người bị hoại tử tăng gấp 20 lần Do

đó vấn đề điều trị đái tháo đường là hết sức cần thiết [7]

2.1.8 Chê độ ăn cho bệnh đái tháo đường [10]

a) Nguyên tắc xây dựng:

Số calo: Cho 30 calo/kg đủ để bệnh nhân giữ thể trọng bình thường (50kg-

1500 calo) hoặc thấp hơn bình thường vài kg

+ Đối với người đã béo phì: Chỉ nên cho 1200 calo/ngày

+ Đối với người cân nặng trung bình:

Nữ 1500-2000 calo/ngày

Nam 1800-2500 calo/ngày

+ Đối với người ít hoạt động: 25 calo/kg cơ thể.

Cách phân bổ như sau:

+ Glucid; 40% tổng số calo là mức hạn chế mà bệnh nhân sử dụng được.+ Protid: Cần phải tăng để đủ calo nhưng không quá nhiều sẽ gây nhiễm toan Chỉ nên cho từ l-1.5g/kg thể trọng Tức là khoảng 15-20% tổng số calo

+ Lipid: Sau khi tính xong glucid, protid sẽ tính lipid để mang đủ lại calo, vào khoảng 40-45% tổng số calo

+ Muốn có vị ngọt có thể dùng saccarin hoặc các loại đường hoá học

+ Sinh tố và muối khoáng cần nhiều

b) Cách thực hiện:

- Thức ăn rất ít glucid có thể ăn tự do:

+ Thức ăn không có glucid: Thịt, cá trứng, đậu phụ

+ Thức ăn có 3% glucid: rau tươi, cải, xúp lơ, dưa chuột,rau muống, bầu, bí,giá

- Thức ăn phải kiểm soát: Bánh mì, chuối, gạo, sữa, đường, khoai lang, đậu Khoai tây là thức ăn cung cấp glucid tốt nhất cho bệnh nhân đái đường vì nó chỉ có

2 0% glucid rất dễ tiêu

Tóm lại, mặc dù ngày nay khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ trong điều trị đái tháo đường như tổng hợp được nhiều loại thuốc điều trị nhưng cũng phải nói đến ảnh hưởng quan trọng của hoạt động thể lực, chế độ ăn, sự giáo dục sức khỏe cho người bệnh đái đường Hàm lượng đường trong máu chỉ có thể giữ được ở mức hợp

lý khi người bệnh thực hiện nghiêm túc chế độ ăn và thuốc điều trị hàng ngày do thầy thuốc quy định

2.2 CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Để kiểm soát được đường huyết của các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường (tiểu đường) thường kết hợp chế độ ăn phù hợp vói dùng thuốc Thuốc cho bệnh nhân tiểu đường có hai loại cơ bản là insulin tiêm và thuốc viên uống

2.2.1 Thuốc đái đường dùng đường tiêm: Insulin

Biệt dược: Actrapid, Humulin, Mỉxtrard.

a) Nguồn gốc:

Insulin là nội tiết tố của tuyến tuỵ do tế bào p của tiểu đảo Langerhans tiết ra

Insulin có tác dụng điều hoà đường huyết do có tác dụng đưa glucose qua màng tế bào vào chu trình Krebs Sự tăng glucose huyết có thể do thiếu insulin hay do quá thừa yếu tố chống lại hoạt tính của nó Sự mất thăng bằng này dẫn đến những dị thường chuyển hoá glucid, lipid và protid Insulin được tìm ra từ năm 1921 và từ đó đến nay nhiều nước đã thành công trong việc tổng hợp bằng phương pháp sinh học

b) Cấu trúc:

Insulin có cấu trúc là 2 chuỗi đa peptit, chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có

30 acid amin Hai chuỗi được nối với nhau bằng 3 cầu disulíua Trọng lượng phân tử khoảng 48000 đvC, insulin bị phân huỷ bởi enzym protease nên phải dùng bằng

đường tiêm mới có tác dụng

c) Tác dụng:

Insulin làm hạ glucose máu, tăng sử dụng glucose ở cơ Nó thúc đẩy tổng hợp

glycogen và chuyển glucid thành lipid làm giảm phóng thích glucose từ gan Insulin

thúc đẩy đổng hoá protid bằng cách làm cho amino acid nhập dễ dàng vào các tế bào để tạo thành protein [2]

d) Cơ ch ế tác dụng:[4]

Hiện nay người ta đã chứng minh là insulin làm cho glucose dễ nhập vào tế

bào Insulin gắn vào Receptor đặc hiệu ở màng tế bào, quá trình này sẽ hoạt hoá

Tyrosin kinase đặc hiệu của Receptor ở trong tế bào Và kinase này lại hoạt hoá liên

tiếp các protein kinase khác, bằng phản ứng phosphoryl hoá Cuối cùng những /';■ enzym này có thể phosphoryl hoá nhiều enzym quan trọng khác như glucokinase,

glycogen synthetase Theo Bandle, đầu tiên có lẽ insulin làm giảm các acid béo

chưa được este hoá ở huyết tương nên tế bào chuyển sang sử dụng nhiều glucose

làm giảm lượng glucose trong máu

- Nôn, trẻ gầy yếu kém ăn: dùng phối hợp với glucose.

- Gây sốc insulin (làm cơn hạ glucose máu) để chữa một số bệnh tâm thầnkinh

g) C hế phẩm:

- Insulin thường: ống 5, 10, 20 đơn vị quốc tế Lọ 5,10 ml chứa 20, 40 đơn vị

Loại này tác dụng nhanh nhưng ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày, thường dùng trong cấp cứu

- Insulin chậm: insulin protamin, insulin kẽm, insulin protamin kẽm, insulin Subtosan, mỗi lọ 5,10 ml có 40 đơn vị Loại này tác dụng chậm nhưng lâu, sau 3-6 giờ mới có tác dụng tối đa, nhưng 24 giờ sau mới hết tác dụng Loại này dùng cho bệnh nhân đái đưòng nhiều về ban ngày và ban đêm

Liều lượng insulin thường dựa vào lượng glucose đái ra trong 24 giờ Trung bình bệnh nhẹ dùng 20 đơn vị insulin/24h Bệnh vừa dùng 20-40 đơn vị/24h Bệnh nặng trên 50 đơn vị insulin/24h

Mới đây ở Mỹ các nhà Bào chế đã nghiên cứu và đưa ra thử nghiệm dạng bào chế mới của Insulin, đó là dạng khí dung để xịt Rất tiện sử dụng cho bệnh nhân vì bệnh nhân có thể tự sử dụng mà lại không gây đau đớn mỗi khi phải tiêm insulin như trước

2.2.2 Các thuốc đái đường dùng uống

Nhiều dẫn xuất có tác dụng hạ đường huyết được đưa vào cơ thể bằng đường uống, nhưng nói chung chúng đều thuộc hai nhóm lớn là: Sulfonylure và biguanid

Trong nhóm biguanid gồm có Metformin, Phenformin và Buformin.

b) Cơ ch ế tác dụng:

Chúng không gây hạ đường huyết ở người bình thường,làm tăng tác dụng của

insulin và đối kháng với tác dụng của những chất kháng insulin Chúng không kích thích tiết insulin như sulfamid chống đái đưòng nhưng gây giảm glycogen ở gan, giảm phosphoryl hoá, giảm sử dụng lactat, giảm dự trữ mỡ [2] Nếu dùng lâu dài và liều cao sệ gây ra một số rối loạn như đau đầu, giảm hô hấp, toan huyết

c) Cách dùng:

Tác dụng chính là để dùng cho các bệnh nhân đái đường thuộc nhóm II mà chế độ ăn giảm calo không thể giải quyết được Dùng trong những trường hợp đã kháng lại các thuốc thuộc nhóm Sulfonylure Không dùng khi có ceton niệu, khi có bệnh gan và thận

- Phenformin (Phenetyl biguanid) 0.05-0.15 g/ngày

- Metformin (dimetyl biguanid) 1-3 g/ngày chia nhiều lần

2.2.22 Suựamid chống đái tháo đường

a) Đại cương

Khái niệm sulfamid chống đái tháo đường xuất hiện từ năm 1942, sau khi Laubatiere thử nghiệm một loại sulfamid kháng khuẩn trên bệnh nhân thương hàn thấy có dấu hạ đường huyết Nhưng mãi tới năm 1955 người ta mới thực sự tìm ra những chất có tác dụng điều trị thuộc nhóm dẫn xuất benzen sulfonylure với các gốc ankyl có công thức chung là:

Chất đầu tiên được đưa vào điều trị là carbutamid (R|=-NH2,R=n-C4H9) được dùng điều trị bệnh đái tháo đường dưới dạng thuốc uống vào năm 1955 Sau nhiều năm nghiên cứu người ta thấy rằng không nhất thiết phải có nhóm -NH2 gắn với nhân thơm và khi thay nhóm -NH2 bằng nhóm -CH3, C1 hay một nhóm thế khác thì vẫn có tác dụng tốt và độc tính giảm đi [3]

b) Cơ ch ế tác dụng của các suựamid hạ đường huyết [5]

Các sulíamid hạ đường huyết loại dẫn xuất sulfonylure đều có chung tác dụng sau:

- Tác dụng làm giảm đường huyết thông qua tuỵ tạng bằng cách kích thích tế bào p của tiểu đảo Langerhans bài tiết ra insulin nội sinh

- Hoạt hoá insulin giúp gan dự trữ glucogen

- ức chế men insulinase (men ở gan) vì men này có tác dụng gây giáng hoá

insulin thành những proíid không hoạt động

- Kích thích giải phóng somatostatin, chất này có tác dụng ức chế giải phóng glucagon và hạ đường huyết

c) Phân loại các sulỷamid hạ đường huyết [5]

Cho đến nay có rất nhiều sulfamid hạ đường huyết đã được khám phá và đưa vào điều trị Dựa vào thời gian duy trì tác dụng (nhanh hoặc kéo dài) và liều dùng

mà người ta chia sulfamid hạ đường huyết thành hai thế hệ, thế hệ một và thế hệ hai.

Các sulýamid hạ đường huyết thế hệ một gốm có: carbutamid, tolbutamid,

phenbutamid, metabutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, acetohexamid, metahexamid, tolazamid

Các su/amid hạ đường huyết thế hệ hai cũng là các dẫn xuất của sulfonyl ure

có công thức tổng quát giống như sulíamid hạ đường huyết thế hệ thứ nhất nhưng được tìm ra trong thập kỷ 70 và đầu thập kỷ 80, nó bao gồm các phân tử có cấu trúc nhóm thế phức tạp hơn, có mạch cacbon dài hơn, có hiệu lực tác dụng mạnh hơn, và

tác dụng kéo dài hơn nên thường mỗi ngày chỉ phải uống một lần Các sulỷamid hạ

đường huyết thế hệ hai gồm có glypinamid, gliclazid, glibonurid, glyburid, glipizid,

glisoxepid, gliquidon

' Trong số các sulfamid hạ đưòng huyết liệt kê ở trên trong cả hai thế hệ thì tolbutamid, chlorpropamid và glyburid (glibenclamid) hiện đang được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị bệnh tiểu đường ở nước ta.

d) Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ các sulỷamỉd chống đái tháo đường [20].

Sulfamid chống đái tháo đường được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn khi uống Trong huyết tương chúng liên kết một phần với protein và được phân bố hầu như khắp các khu vực ngoại bào Nhưng do cấu trúc của chúng khác nhau nên tốc

độ hấp thu, chuyển hoá và thải trừ của chúng không giống nhau Do đó cường độ và thời gian tác dụng cũng khác nhau Kết quả so sánh được trình bầy trong bảng 2.

Bảng 2 So sánh khả năng hấp thu, thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu, thời gian thải trừ hoàn toàn, liều dùng và liều chết của một sô' suựonylure được

dùng phổ biến trong điều trị [18].

Tên khoa học Biệt dược

Trìnhbầy(mg)

Hấpthụ(%)

Thờigianđạtc^max(giờ)

Thờigianthải

100%(h)

Liều dùng (mg/ngày)

Liềuchết(g/kg)

Carbutamid Nadisan 500 100 2 3-4 500-1000 9.7Tolbutamid Diabetol 500 89 3 48 500-1000 25Chlorpropamid Diabinese 250 100 2-4 18 125-500 15Glibenclamid Daonil

Manilin

*Tolbutamid: được hấp thu nhanh, sau khoảng 3 giờ đạt nồng độ tối đa

trong máu, chuyển hoá nhanh ở gan thành hydroxy và cacboxy tolbutamid; thải trừ

nhanh qua thận nên tác dụng ngắn, cần uống 2-3 lần trong ngày

Liều dùng bắt đầu: 3g/ngày Liều các ngày sau 2g/ngày Khi đường huyết trở lại bình thường (dưới 1.3g/l máu) thì duy trì ở mức 0.5-1.5g/ngày

*Chlopropamid: Hấp thu chậm, tác dụng tối đa đạt sau 10 giờ không bị

chuyển hoá, thải trừ nguyên vẹn qua thận, tác dụng kéo dài vài ngày

Liều bắt đầu: 0.5 g/ngày, Liều duy trì: 0.1 g/ngày

*Glibenclamid: nồng độ tối đa đạt sau 2 giờ, tác dụng kéo dài khoảng 15

giờ Tốc độ chuyển hoá tăng dần theo thời gian dùng thuốc, vì vậy điều trị lâu dài tác dụng của nó bị giảm dần Khi rối loạn chức năng gan và thận tốc độ chuyển hoá

và thải trừ giảm đi

Liều bắt đầu 1.25-7.5 mg/ngày, chia vài lần

e)Tác dụng phụ của sulfamid chống đái đường:

Sulfamid chống đái tháo đường nói chung ít độc, nhưng khi dùng lâu dài và liều cao chúng có thể gây một số tác dụng phụ Tác dụng độc hại của chúng đều giống nhau, chỉ khác nhau về mức độ biểu hiện và tỷ lệ gặp Chúng có thể gây ra các hiện tượng sau:

- Tăng tiết dịch vị: nóng cổ, buồn nôn, đau bụng, ỉa chảy hiện tượng này có

thể xảy ra ồ 50% bệnh nhân Khi đó cần phải giảm liều, ăn nhẹ, uống các thuốc

kháng acid

- Rối loạn chức năng thần kinh trung ương: lẫn lộn, chóng mặt, mệt mỏi

- Suy tuyến giáp

- Thiếu máu tiêu huyết do ảnh hưởng đến enzym ở hồng cầu.

- Giảm bạch cầu hạt, vàng da, ứ mật với những triệu chứng ban đầu sốt, khóchịu, phát ban, các rối loạn này trầm trọng và thường xuất hiện ở 1-2 tháng đầu khi dùng chlorpropamid

f) Cách dùng:

*Sufonylure có một số ưu điểm so với insulin là:

- Có thể dùng uống trong khi insulin phải tiêm

- Hiện tượng kích thích giải phóng insulin của sulfonylure tương tự như một quá trình sinh học bình thường

- ít phản ứng dị ứng: thường những bệnh nhân dị ứng với insulin ngoại ìai(lấy từ động vật) có thể dùng sulfonylure dễ dàng

*Sulfonylure chỉ dùng cho các trưòng hợp sau:

- Những bệnh nhân cần thiết phải dùng một liều tấn công và thường trên 40tuổi.,

- Những trường hợp đái đường mới được chuẩn đoán hay đã bị dưới 10 năm

- Không có tiền sử nhiễm ceton hay những triệu chứng nặng của bênh đái đường như sút cân nhiều, đái nhiều, uống nhiều

- Có kèm theo một số biến chứng như nhiễm trùng, suy tuỵ, cường adrenalin.Khi dùng thuốc không được dừng đột ngột mà phải giảm dần liều

g) Một số nghiên cứu khác liên quan đến chlorpropamid và dẫn xuất sulfamid hạ

đường huyết.

Mặc dù các sulfamid hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trong điều tri

bệnh tiểu đường từ gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về nó không ngừng

được các nhà nghiên cứu quan tâm Chỉ tính riêng chlorpropamid từ năm 1987 đến

nay qua hệ thống Medline đã có trên 160 bài báo nghiên cứu liên quan tới nó về cơ

chế tác dụng [29.39], về tương tác của chlorpropamid với các thuốc khác [23,28], về

dược động học [37], về độc tính [31], về ảnh hưởng khác nhau của thuốc đến lứa

tuổi [40], về ảnh hưởng của thuốc tói HbAị trong quá trình sử dụng [26], về so sánh

hiệu lực tác dụng của một số thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylure [17], về tác dụng của

sulfamid hạ đường huyết đến sự dung nạp rượu [35], về một số sinh khả dụng và

sinh dược học [33]

2.2.3 Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết.

Ngày nay trên thị trường xuất hiện một số thuốc mới có tác dụng gây hạ

đường huyết

a) Acarbose (glucobay,) thuốc có tác dụng ức chế glucosidose ở dìa bàn chải

niêm mạc ruột non Ngoài ra còn ức chế các enzym thuỷ phân đường đa ỏ ruột, đo

vậy làm giảm hấp thu glucose gây hạ đường huyết

b) Ciglitazon Có tác dụng hạ đường huyết do tăng cường chuyển hoá

glucose, phát triển số lượng receptor của Insulin ở màng tế bào

c) Benfluorex (Mediator) thuốc có tác dụng tạo thuận lợi cho sự xâm nhập và

sử dụng glucose ở tế bào, không tác dụng trên sự bài tiết Insulin ngoài ra còn tác

dụng giảm lipid máu Thuốc dùng để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng trong bệnh đái tháo

đường [13]

- Ngoài ra bệnh đái th á o đường còn được chẩn trị theo quan điểm của y học

cổ truyền Theo lý luận của y học cổ truyền thì đái tháo đường (tiêu khát, đường trĩ)

phát sinh do âm hư- thận âm hư, tỳ vị âm hư, phế âm h ư - , do ăn uống không điều

độ, do tinh chí căng thẳng Cũng chính nhờ lý luận này mà y học cổ truyền đưa ra

các bài thuốc, vị thuốc có tác dụng bổ âm, thanh nhiệt, sinh tân, để điều trị rất tốt

bệnh đái tháo đường Ngày nay nhân dân ta đã kế thừa và phát hiện rất nhiều bài

thuốc và vị thuốc có tác dụng phòng và điều trị bệnh tiêu khát rất tốt như: Thạch cao tri mẫu nhân sâm thang, Bạch hổ gia nhân sâm thang, Lục vị địa hoàng hoàn Các

vị thuốc như: Nhân sâm, kỳ tử, cúc hoa, hà thủ ồ, tang thầm cũng được sử dụng khá phổ biến trong phòng và điều trị bệnh đái tháo đường [8]

2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TổNG HỢP.

2.3.1 Phương pháp chung để điều chế các sulfamid hạ đường huyết [5].

Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực hiện bằng những phản ứng cổ điển Quá trình điều chế tổng quát có thể thực hiện trong 4 hoặc

5 bước (chỉ các hợp chất chứa nhóm amino trong nhân thì phải thêm bước thứ 5 là thuỷ phân để loại nhóm bảo vệ)

Sau đây là các bước phản ứng đó:

- Bước thứ nhất là chlorosulfon hoá để được dẫn xuất sulfonyl Chlorid

- Bước thứ hai là Sulfonamid hoá dẫn xuất sulfonyl Chlorid bằng amoni hydroxyd

- Bước thứ ba là cho Sulfonamid tác dụng vói ure để tạo sulfonylure hoặc với

etyl chlorofomiat để tạo dẫn xuất sulfonyl uretan

-Bước thứ năm là thuỷ phân trong dung dịch NaOH hoặc HC1 loãng (nếu R|

là NHAc) để loại nhóm bảo vệ

Cũng có thể tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp vói akyl isocianat (R-NCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư.

R1 / / \ SO2NH2 0 = C = N —R2

* R1- / ^ OoNHCONHR;

Với các phương pháp tổng quát này, người ta có thể điều chế được các sulfamid hạ đường huyết: Carbutamiđ, tolbutamid, phenbutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, tolazamid

này ngưng tụ với muối Sulfat của n-propylamin trước hết ờ 80°c sau đó ở 110-120°c

dưói áp suất giảm ở 5 mmHg trong 6 giờ để thu được sản phẩm với hiệu suất 33%

CICOOC2H5

P-C1-C6H 4 - S 02N H 2 _► p-C1-C6H4-S02NHC00C2H5 — ►

hổi lưu

C3H7NH2 - — — - ► p-CIC6H4-S0 2NHC0NHC3H7

thu được chỉ 1%.

p-CI-C6H4-S02Na + N3CONHC3H712QO(V P-CI-C6H4-SO2NHCONHC3H7

Năm 1968 Y Kodama và cộng sự công bố một bằng phát minh [32] về việc điều chế sulfamid hạ đường huyết trong đó có chlorpropamid bằng cách cho dẫn xuất dichlormetylen p-chlorobenzensulfonamid tác dụng với n-propylamin ở 10- 14°c tiếp đó là thuỷ phân ở 0°c hiệu suất thu được 8 6%.

P-CIC6H4-S02N=CCI2 - - - -»p-C IC6 H4-SO2 NHCONHC3H7

2.H2ONăm 1971 một nhóm nghiên cứu của Ân độ [22] đã điều chế chlorpropamid

đi từ sulfonylamid bằng cách: trước hết cho hợp chất này tác dụng với propylure để tạo ra l-(p-amino benzensulfony) 3-propylure, sau đó bằng phản ứng diazo hoá để chuyển nhóm amino thành nhóm chloro trong chlopropamid

NH 2 CONHC 3 H 7

P-NH2C6H4-SO2NH2 — P-NH2C6H4-SO2NHCONHC3H7 - ►

NaN02/HCI^ p.Q|N2C 6H4-S02NHC0NHC3H7 -►

CuC'2/A> P-CÌC6H4-SO2NHCONHC3H7

2.3.3 Điều chế một sô nguyên liệu trung gian

2.3.3.1 p-chlorobenzensulfonyl chlorid.

Việc điều chế các arylsulfonyl Chlorid có nhân thơm hoạt hoá loại trung bình được mô tả tổng quát [16] là cho 1 mol hợp chất nhân thơm phản ứng với 3 mol acid

chlorosulfonic ở 0 - 5°c sau đó tiến hành ở nhiệt độ phòng cho tói lúc kết thúc việc

giải phóng ra khí HC1 p-chlorobenzensulfonyl chlorid điều chế được có độ chảy

53°c hiệu suất 60%.

CI-C6H5 + CISO3H - ► P-Q3H4SO2CI + HCI

Một phương pháp khác để điều chế các arylsulfonyl Chlorid nữa cũng được

mô tả [16] là cho dẫn xuất acid arylsulfonic hoặc muối của chúng tác dụng với POCI3 hoặc PC15 ở trên nhiệt độ 110-120°c

A1 SO3X POCI3 hoạc PCIS ^ A r S 0 2C l ( X = H2N a )

2.3.3.3 Điều chê một số dẫn xuất thế ở vị trí para của benzensulfonylure.

Trong tổng hợp Carbutamid J.R.Geigy [25] cho p-nitrobenzensulfonyl chlorid tác dụng với ure để được p-nitro benzensulfonylure

P-N02-C6H4-S02CI + NH2CONH2 - ► p-N02-C6H4-S02NHC0NH2

S J Das Gupta [2 1] thì cho p-acetylaminobenzensulfonamid tác dụng với ure trong sự có mặt của kalicacbonat để được p-acetylamino benzensulfonylure.AcNH-C6H4-S02NH2 + NH2CONH2 K2C° 3 AcNH-C6H4-S02NHC0NH2

L Mastin [34] điều chế p-aminobenzensulfonylure bằng cách cho

sulfanylamid tác dụng với ure ờ 130-140°c.

p-NH2-C6H4-S02-NH2 + NH2CONH2 l3adiíM>p-NH2-C6H4-S02NHC0NH2I.M Kharag và cộng sự [30] điều chế p-toluensulfonyl ure trong tổng hợp tolbutamid bằng cách cho p-toluensulfonamid tác dụng với ure trong sự có mặt của

NaOH ờ nhiệt độ nung nóng 130°c sau 2 giờ

p-CH3C6H4S 0 2NH2 + NH2CONH2 »2±!g$ p-CH3C6H4S 0 2N H C 0N H 2

Alois Novacek và các cộng sự [14] để điều chế được p- acetylaminobenzensulfonylure đã cho p-acetylaminobenzensulfonyl chlorid tác dụng với hỗn hợp nitơ vôi và natri cacbonat trong nước ỏ 20 - 25°c, sau đó dùng

H202 để ôxy hóa hợp chất tạo thành ở nhiệt độ 40 - 45°c thì thu được sản phẩm.

CaCN2+Na2C03

P-AcNH-C6H4-S02CI - -► p-AcNH-C6H4-S02NNaCN —►

p-AcNH-C6H4-S0 2NHC0 NH2

Strrogrrdzkie- Zaklady [38] điều chế p-toluensulfonylure bằng cách cho p-

toluensulfonylchlorid tác dụng vói dung dịch 5% CaCN2 ở môi trường acid, sản phẩm thu được cho tác dụng với HC1 đặc ở nhiệt độ dưới 20°c sau đó tăng nhiệt độ

phản ứng lên 70 - 75°c trong 4 giờ thu được sản phẩm p-toluensulfonylure

2p-CH3-C6H4-S 0 2CI + Ca(NHCN)2 - -(p-CH3C6H4-S02NCN)2Ca +2H3I(p-CH3C6H4-S0 2NCN)2Ca P-CH3C6H4-SO2NHCONH2

Das Grupta [21] đã tổng hợp p-amino benzen sulfonylure bằng cách cho

p-amino benzensulfonamid đun hồi lưu với kaliisocyanat trong Etanol Sau đó acid hoá bằng dung dịch HC1.

P-NH2-C6H4-S02NH2 1 KCNO/EtỌH^ p-NH2-C6H4-S02NHC0NH2

2 HCI

2.3.3.4 Điều chế một số dẫn chất ở vị trí p-alkyỉbenzensulfonyl carbamat.

Trong tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết là dẫn chất của arylsulfonylure ngưòi ta còn có thể đi qua các nguyên liệu trung gian khác là dẫn chất p- arylsulfonylcacbamat

Khi tổng hợp các N-arylsulfonylcarbamat Marshall và cộng sự [36], cho các arylsulfonamid tác dụng với etyl clorofomiat ở nhiệt độ hồi lưu của aceton với sự có mặt của KHC03 Sau khi kết thúc phản ứng, lọc lấy chất rắn hoà tan trong nước, cuối cùng acid hoá trở lại bằng dung dịch HC1 thì thu được sản phẩm là các N- arylsulfonylcarbamat

KHC03|

R-C6H4S 02NH2 + CICOO CÄ Aceton R-C6H4-S0 2NKC0 0 C2H5

R-C6H4-S02NHC00C2H5

Phần III - Tlẵực N G H I Ệ M , K Ế T Q U Ả V À B À N L U Ậ N

3.1 LựA CHỌN PHƯƠNG PHÁP

Những năm trưóc đây nhóm nghiên cứu tổng hợp hoá dược của Bộ môn công nghiệp dược cũng đã tổng họfp hai thuốc hạ đưòng huyết dẫn xuất của N-alkyl, N- arylsulfonylure là Tolbutamid và Carbutamid bằng nhiều phương pháp khác nhau[6] Qua khảo sát đó cho thấy phương pháp tổng hợp đi qua hợp chất trung gian N- arylsufonylure là thuận lợi hơn cả bởi các quá trình điều chế này không phải đi qua các phản ứng đòi hỏi phải thực hiện trong những điều kiện ngặt nghèo (nhiệt độ quá cao, trong chân không hay áp suất lớn), hoá chất không cần tới những thứ đắt tiền khó kiếm, hiệu suất các phản ứng tương đối cao, nói chung các điều kiện phù hợp với hoàn cảnh nghiên cứu và sản xuất của nước ta Theo phương pháp chung này thì việc tổng hợp sẽ đi qua các hợp chất trung gian arylsulfonyl Chlorid, arylsulfonamid, N-arylsulfonylure, và bước cuối cùng là cho các N-arylsulfonylure tương ứng này tác dụng với n-butylamin để được Tolbutamid (1) và Carbutamid (2)

Sau khi nghiên cứu các tài liệu đã công bố cụ thể về tổng hợp Clopropamid(3) cũng như các phương pháp chung để tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết thế

hệ I thuộc dẫn xuất sulfonylure, cân nhắc những khó khăn và thuận lợi của từng phương pháp và thực tế các hoá chất cho phép có được, cũng như các kinh nghiệm

đã có trong tổng hợp Tolbutamid và Carbutamid của nhóm nghiên cứu, chúng tôi dự kiến sẽ thực hiện việc tổng hơp Chlopropamid (3) theo hai con đường: Thứ nhất là qua hợp chất trung gian metyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (9) theo phương

pháp của F J Marshall [36] và con đường thứ hai là đi qua hợp chất trung gian p-

chlorobenzensulfonylure (7) theo kiểu như tổng hợp Tolbutamid hoặc Carbutamid

1 x= c h3

2.X=NH2

mà nhóm nghiên cứu trước đây đã làm [6], nhưng trong các tài liệu công bố về việc tổng hợp chlopropamid chưa thấy đề cập.

Mục tiêu thực nghiệm chính của bản khoá luận này là khảo sát để điều chế các hợp chất trung gian làm nguyên liệu tổng hợp chlopropamid là: p-chloro benzensulfonylchlorid(5),p-chlorobenzensulfonamid(6),p-chlorobenzensulfonylure(7), metỵl p-chlorobenzensulfonylcarbamat (9), và nếu còn thời gian thì thử nghiệm phản ứng tổng hợp chlopropamid (3)

Các quá trình tổng hợp này có thể quan sát trong sơ đồ phản ứng sau:

3.2.1 Điều chế p-chloro benzensulfonyl Chlorid (5) [16].

Để thu được p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) chúng tôi cho clorobenzen(4) tác dụng với acid chlorosulfonic

a ^ - H + HSO3CI °'5°c > C1h^ y S 0 2C l+ H 20

Phản ứng được tiến hành ở 0 - 5°c sau đó nâng dần nhiệt độ lên từ 30 - 45°c

và khuấy trong những khoảng thời gian khác nhau như ở cột D bảng 3 cho đến khi

HC1 ngừng thoát ra Kết quả cho thấy phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi thực hiện

ở nhiệt độ 35 - 40°c trong thời gian 2 giờ (xem mẻ 4 bảng 3)

ở phản ứng trên vì acid chlorosulfonic dễ bị thuỷ phân tạo thành acid chlohydrịc và acid sulfuric khi gặp ẩm, do vậy phản ứng cần thực hiện trong điều kiện khan nưóc và phải dùng lượng acid chlorosulfonic thừa ít nhất là hai lần trên cơ

sở phản ứng sau:

C6H5CI + HSO3CI -► CIQ3H4SO2CI + H20

H20 + HSO3CI - *• hfeS04 + HCI

C6H5CI + 2 HSO3CI - ► CIQ3H4SO2CI + H2SO4 + HCI

Qua tham khảo tài liệu [6, 16] cũng như kinh nghiệm khi làm các phản ứng sulfonchloro hoá chúng tôi thấy sử dụng tỷ lệ mol thích hợp cho phản ứng này là 1: 3 (cho hiệu suất 72.86% - mẻ 4 bảng 3)

Sau khi kết thúc phản ứng để tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp chúng tôi đổ từ

từ hỗn hợp phản ứng vào đá đập vụn và duy trì ở nhiệt độ 0 - 5°c thu được tủa sản phẩm thô 5, lọc rửa tủa bằng nước đá Sản phẩm này có thể sử dụng luôn cho giai đoạn sau mà không cần phải tinh chế Tuy nhiên để có sản phẩm khan nước và sạch hơn thì có thể tinh chế như sau:

Hoà tan sản phẩm thô 5 trong đổng lượng chloroform, gạn loại nước dịch chloroform được làm khan bằng Na2S 04 sau đó cất loại dung môi, cắn thu được được kết tinh lại trong n.hexan Sản phẩm thu được có độ chảy 46 - 51°c So với tài liệu [16] là 5 3°c thì chưa mẫu nào đạt được, điều này hoàn toàn hợp lý vì khi chạy sắc ký lóp mỏng với hệ dung môi khai triển là n.hexan: aceton = 9.5: 0.5 luôn thấy hai vệt với Rf = 0.83 và 0.30 Théo chúng tôi chất có Rf = 0.83 là 4.4 dichloro biphenyl sulfon (5a) còn chất có Rf = 0.30 là sản phẩm 5 Chúng tôi đã thử kết tinh phân đoạn trong nhiều loại dung môi khác nhau song vẫn chưa tách được riêng từng chất do vậy việc tách loại này chúng tôi để đến giai đoạn sau hơn nữa hợp chất 5a

theo chúng tôi không bị biến đổi trong các giai đoạn phản ứng tiếp theo nên sản phẩm thô 5 có thể dùng làm luôn nguyên liệu mà không cần tinh chế Tuy nhiên chúng đã tôi tinh chế nhanh sản phẩm 5 bằng cách cho qua cột Silicagen được sản phẩm có độ chảy là 51 - 53°c có phổ IR [KBr]vmax(cm'1) thấy có một số đỉnh đặc trưng của p-chlorobenzensulfonylchlorid: 3086 (C-H nhân benzen); 1571,1469 (C=C benzen); 1374,1175 (S02 sulfonyl); 750 (C-Cl).

3.2.2 Điều chế p-chloro benzensulfonamỉd (6).

Cho p-chloro benzensulfonyl clorid thô thu được ờ trên tác dụng với dung

dịch NH4OH đậm đặc thừa, sẽ thu được sản phẩm 6

Trong phản ứng này để đạt được hiệu suất tốt thì lượng NH4OH phải dùng thừa để hỗn hợp phản ứng luôn có pH=9-10 Theo chúng tôi thì nhiệt độ và thời gian

là những yếu tố trực tiếp ảnh hưởng đến hiệu suất cũng như chất lượng sản phẩm Chúng tôi đã tiến hành 8 mẻ phản ứng khảo sát các yếu tố ảnh hường này tới hiệu

suất phản ứng (xem chi tiết ở bảng 4).

Qua thực nghiêm cho thấy:

- Phản ứng ở nhiệt độ thấp thì xảy ra chậm, thời gian kéo dài, hiệu suất và chất lượng sản phẩm cũng giảm (xem mẻ 1 bảng 4)

- Nhiệt độ tăng thì hiệu suất phản ứng cũng tăng lên, tuy nhiên mức độ tăng

cao nhất là ở khoảng nhiệt độ từ 65 - 75°c (mẻ 5, 6), nếu tăng tiếp thì hiệu suất lại giảm (mẻ 7, 8 bảng 4)

p Vậy phản ứng amid hoá nên thực hiện ở điều kiện nhiệt độ 65 - 75°c trong1.5 giờ và lượng NH4OH dùng gấp khoảng 4 lần so với nguyên liệu thì đạt hiệu suất cao nhất là 72.62% (xem mẻ 6)

Phản ứng kết thúc làm lạnh, lọc lấy tủa, rửa, sấy khô Tinh chế sản phẩm bằng cách hoà tan tủa trên trong 1.3 lần lượng NaOH 6N khuấy trong 45 phút ở

nhiệt độ phòng Lọc loại phần không tan kết tinh lại trong hỗn hợp cồn nước thu

được sản phẩm 5a có nhiệt độ nóng chảy là 146 - 147°c có Rf = 0.92 (trong hệ dung môi khai triển benzen: aceton: metanol= 7: 2: 1) có IR [KBr]vmax(cm'') là: 1579.1472 (C=C benzen), 1327.1158 (S02 sulfon); 577 (Cl-C) Theo chúng tôi hợp

chất 5a có thể là 4.4 dichloro biphenyl sulfon.

Dịch lọc đã loại chất 5a được acid hoá bằng dung dịch HCl 6N tới pH=3-4 thì tủa sinh ra, lọc rửa và kết tinh lại trong hỗn hợp cồn nước được sản phẩm 6 tinh khiết có nhiệt độ nóng chảy bằng 142 - 143°c Trong IR [KBrJv^Ccm'1) thấy có các đỉnh đặc trưng của p-chlorobenzensulfonamid: 3332,3242 (NH amid); 1573,1474 ( O C benzen); 1330,1151 (S02 Sulfonamid); 756,532 (C-Cl) u v (nm)=230 và 202

3.2.3 Các thử nghiệm điều chê p-chlorobenzensulfonyl ure (7)

Việc điều chế p-chlorobenzensulfonyl ure (7) đi từ p-chloro benzensulfonyl chlorid (5) hay p-chlorobenzensulfonamid (6) cũng như tổng hợp chlopropamid (3)

đi từ p-chlorobenzensulfonylure (7) chúng tôi chưa thấy một tài liệu nào công bố, ngay cả việc điều chế hợp chất ure 7 cũng chỉ tìm thấy 1 tài liệu duy nhất là đi từ p- aminobenzensulfonylure qua phản ứng diazo hoá sau đó thế nhóm diazo này bằng nhóm chloro để được p-chlorobenzensulfonyl ure (7) [24], trong lúc đó việc điều chế p-toluensulfonyl ure, p-acetylaminobenzensulfonyl ure cũng như việc tổng hợp tolbutamid (1) hay carbutamid(2) đi từ các N-arylsulfonyl ure tương ứng lại được sử dụng như những phương pháp điều chế phổ biến [6,21,30,34] Nguyên nhân vì sao thì chúng tôi chưa tìm thấy một lời giải thích cũng chính vì thế chúng tôi chọn phương pháp tổng hợp chlopropamid (3) đi từ p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) hoặc từ p-chlorobenzensulfonamid (6) qua hợp chất trung gian p-chloro benzensulfonylure (7) như trong sơ đồ mục 3.1 đã đề cập làm đối tượng nghiên cứu,

và nếu như thành công thì chúng tôi đã đưa ra được một phương pháp mới về tổng hợp chlopropamid

3.2.3.I Thử nghiệm điều chếp-chlorobenzensulfonyl ure (7) bằng cách urê hoá

trực tiếp p-chlorobenzensulfonamid (6) với ure.

Bắt chưóc các công trình đã công bố trong tổng hợp Tolbutamid(l), Carbutamid(2) đi qua các dẫn xuất N-arylsulfonylure tương ứng [6,21,30,34] chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm việc điều chế p-chlorobenzensulfonyl ure (7) bằng cách cho p-clilorobenzensulfonamid (6) tác dụng vói ure trong sự có mặt của một chất kiềm (chất kiềm ở đây theo các tài liệu hay sử dụng là K2C 03 hoặc KOH).

Theo chúng tôi đây không phải là phản ứng ngưng tụ đơn thuần Ịoại amoniac giữa p-chlorobenzensulfonamid (6) với ure mà là một quá trình phản ứng qua nhiều bước mà trước hết dưới tác dụng của nhiệt trong sự có mặt của một chất kiềm thì ure tác dụng với chất kiềm để tạo ra muối isocianat, cụ thể là với K2C 03 hoặc KOH theo phản ứng sau:

Sau đó muối KNCO này tham gia vào phản ứng cộng với p-chlorobenzen

Sulfonamid để tạo thành p-chlorobenzensulfonylure theo phương trình phản ứng sau:

Sau khi kết thúc phản ứng cần acid hoá để cho sản phẩm 7

Theo các công bố về việc điều chế các dẫn xuất aryl sulfonylure [6,25,30] thì nhiệt độ phản ứng tạo ure này thường là từ 110 đến 140°c mà thời gian thì không ghi rõ và làm nóng cho tới khi kết thúc việc giải phóng khí NH3 Theo kinh nghiêm của nhóm nghiên cứu thì phản ứng loại này tốt nhất là duy trì ở khoảng 125 - 145°c

Chúng tôi đã tiến hành 3 mẻ phản ứng trong đó có một mẻ có chất kiềm là K2C 03 và nung khan ở 135 - 140°c không cho thêm dung môi (mẻ 1 bảng 5), một mẻ có

K2C 03 nung ồ 135 - 140°c cho thêm chất tải nhiệt là glicerin (mẻ số 2 bảng 5), một

mẻ cho KOH và chất tải nhiệt là glicerin (mẻ số 3 bảng 5)

SO2NHCONH2+ N H 3 7

K 2 C O 3 + NH2CONH2 - ► KNCO + (NH4)2C03

KOH + NH2CONH2 - ► KNCO + NH4OH

C l - / VSO2NH2 V s °2NKCONH2 - ^ C 1_ / V s o 2n h c o n h2

Kết quả thí nghiệm cho thấy:

-ở điều kiện thực hiện phản ứng ở 135-140°c thì dù dùng chất tải nhiệt hoặc không sử dụng chất tải nhiệt đều cho sản phẩm có khoảng độ chảy như nhau (137 - 141°C) duy chỉ khi cho thêm chất tải nhiệt thì thao tác đơn giản hơn, khuấy trộn dễ dàng hơn, nhiệt độ phản ứng duy trì thuận tiện và ổn định hơn

- Sử dụng K2C 03 hay KOH đều cho kết quả như nhau, tuy nhiên khi dùng

K2C 03 thì lúc nung nóng để thực hiện phản ứng cũng như khi xử lý tinh chế lượng khí C 02 giải phóng dễ bị trào nếu không thận trọng

- Trong phản ứng này thời gian phản ứng các tài liệu không ghi cụ thể chỉ ghi

là nung cho tới khi bay hết amoniac, điều này rất khó đạt được vì hỗn hợp phản ứng được nung đến 20 giờ vẫn thấy NH3 bay ra và kết quả cho thấy càng kéo dài thời gian phản ứng thì hiệu suất càng giảm, nhưng sau khi tinh chế sản phẩm đo độ chảy

và chạy sắc ký trong các hệ dung môi khác nhau như: benzen: aceton: metanol (7: 2: 1), n-hexan: aceton (8: 2), (8: 1), (8: 0.4), (9.5: 0.5), chloroform: metanol: acid acetic (20: 5: 1) thì cho thấy sản phẩm thu được trong 3 mẻ phản ứng trên vẫn là p- chlorobenzensulfonamid - nguyên liệu đưa vào ban đầu phản ứng Điều đó có nghĩa

là với các điều kiện như trong 3 mẻ khảo sát đầu, phản ứng tạo p- chlorobenzensulfonyl ure vẫn chưa được thực hiện, hoặc phản ứng đã tạo ra p- chlorobenzensulfonyl ure trong giây lát nhưng ở điều kiện phản ứng này sản phẩm tạo thành lại bị phân huỷ ngay trở ngược lại nguyên liệu ban đầu là p- chlorobenzensulfonamid theo phương trình sau nên không thu được sản phẩm:

C1-C6H4- S 02N H C 0 N H2 + H 20 - > C1-C6H4- S 02N H2 + N H3 + C 02

Mặt khác trong quá trình nghiên cứu điều chế p-chlorobenzensulfonyl ure

theo các phương pháp khác sẽ mô tả trong mục 3:23.2 Chúng tôi phát hiện thấy

rằng khi thực hiện phản ứng trong môi trường nước ở nhiệt độ trên 70°c thì hiệu suất phản ứng giảm, điều này cho thấy nhiệt độ ảnh hưởng đến sự ổn định của sản phẩm p-chlorobenzensulfonyl ure tạo thành Phát hiện này thôi thúc chúng tôi thử nghiệm

tiến hành phản ứng ngưng tụ trong môi trường khan nước ồ nhiệt độ thấp hơn.