Tr n Văn Huy Khoa Tim m ch, B nh vi n tỉnh Khánh Hòa Các thuốc chẹ bê BB đã được xem là một trong những thuốc nền tả g đ ều trị ă g huyết áp THA trong 4 thập kỷ qua, là một trong 5 nhó
Trang 1NHỮNG BÀN CÃI V VAI TRÒ CỦA CHẸN BÊTA
R NG Đ U TR ĂNG H YẾ , Q N Đ M HI N NAY
GIỮA CÁC KHUYẾN Đ U TR ĂNG H YẾT ÁP 2011
Tr n Văn Huy
Khoa Tim m ch, B nh vi n tỉnh Khánh Hòa
Các thuốc chẹ bê (BB đã được xem là một trong những thuốc nền tả g đ ều trị ă g huyết áp (THA) trong 4 thập kỷ qua, là một trong 5 nhóm thuố à g đầu của nhiều khuyến cáo quốc gia và quốc tế về đ ều trị THA (BB, ức chế men chuyển (UCMC), chẹn thụ thể Angiotensin
II (chẹn A II), chẹn kênh Ca và lợi tiểu)[1][18- 0 3 uy ê ro g ă rở l đây, á thuố BB đã được nghiên cứu đá g á l i và trở thành một vấ đề bàn cãi có tính thời sự trong
cộ g đồng tim m ch, hi n có nhiều chuyên gia ủng hộ chẹn beta là thuốc nền tả g ro g đ ều trị THA [1-4], một số tác giả vẫn còn nghi ngờ về vai trò củ ú g ro g đ ều trị HA ư ó biến chứng[5] [6-7] [27]
Khở đầu của sự bàn cãi là từ kết qủa phân tích gộp của Calberg & cs với 6825 b nh nhân
HA đ ều trị atenolol so với giả dượ đã o ấy không có sự khác bi t giữa về tỷ l tử vong tim m ch và tử vo g u g 6 Đặc bi t phân tích gộp của Lindholm LH & cs 2005 phân tích 13 thử nghiêm với 105.951 b nh nhân THA so sánh các thuốc BB với các thuốc khác và 7 thử nghi m (n=27,433) so sánh BB với giả dược cho thấy rằng không có sự khác bi t về tỷ l nhối
áu ơ (N C và ử vong, có giả guy ơ đột quỵ 19% ó ý g ĩ (bảng 1), tuy nhiên khi
so sánh BB với các nhóm thuốc khác l i cho thấy BB là ă g guy ơ đột qụy 19% [7] Một phân tích gộp k á ă 2006 của Elliot cho thấy atenolol so vớ đ ều trị các thuốc khác có sự gia
ă g ó ý g ĩ ỷ l tử vong chung, tử vong tim m và đột qụy (bảng 2) [8] Từ những kết qủa phân tích gộp nầy ũ g ư á g ê ứu đơ lớ so sá ư g ê ứu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ACOST) [9] và nghiên cứu Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) [10] không cho thấy ưu ế của thuốc BB dẫ đến khuyến cáo National Institute of Clinical Excellence (NICE) của Anh Quốc cập nhật 2006 đã lo i trừ BB trong thuố à g đầu đ ều trị THA mà chỉ có chỉ định ở bậc 4 trong phối hợp 4 thuốc [11]
Bảng 1 Phân tích gộp của Lindholm 2005 Kết qủa so sánh giữa các chẹn beta và giả dược
Trang 2Bảng 2 So sánh hi u qủ đ ều trị THA bằng atenolol so với các thuốc khác
Bảng 3 Hi u qủa đ ều trị THA bằng chẹn beta so với các thuốc khác theo hai nhóm tuổi >60
tuổi và < 60 tuổi
uy ê , ro g ă 006 K & cs đã á k ẳ g định vai trò của BB qua phân tích gộp
21 thử nghi m với 145.811 b nh nhân HA đã o ấy BB so với giả dược có giá trị giảm các biến cố tim m ch ở gười THA < 60 tuổ ó ý g ĩ RR 0,86 9 % CI 0,7 -0,99 và không có sự khác bi t với các nhóm thuốc khác (Bảng 3) [12] Qua phân tích gộp nầy cùng với những chứng
cứ của các nghiên cứu Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPY ) [13], International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH) [14], Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP-2) [15] và nghiên cứu International Verapamil-Trandolapril (INVES 16 đ ều trị BB hoặ á uô k á đều cho thấy có hi u qủa trên các biến cố tim m ch Nghiên cứu INVEST với 22,500 b nh nhân THA lớ ơ ASCO o ấy không có sự khác bi t giữa phối hợp nhóm chẹn kênh Ca và ỨCMC so với BB và lợi tiểu trong mục tiêu h huyế áp ũ g ư á b ến cố tim m ch [16] Ngoài ra kết qủa của United Kingdom Prospe ve D be es S udy (UKPDS 39 p â í s u 0 ă o ấy atenolol có khuynh
Trang 3ướng ít biến cố tim m ơ p or l ở b â HA ó đá áo đường (Đ Đ , g ảm 23%
tử vo g u g ó ý g ĩ với p=0,047 (hình 1)[17] Từ nhữ g ơ sở nầy, khuyế áo đ ều trị THA của Hội Tim M ch Châu Âu/Hội THA Châu Âu (ESC/ESH) ă 007 vẫn khẳ g định BB
là mộ ro g ă uố được chọ à g đầu ro g đ ều trị HA ư có biến chứng [18]
Hình 1 Hi u quả của chẹn bêta trên UCMC trên tử vong mọ guyê â s u 0 ă ở
b â HA ó đá áo đường trong thử nghi m UKPDS 39
Nă 008, ột phân tích gộp các thử nghi đ ều trị làm h huyết áp Blood Pressure Lowering re e r l s s’ Coll bor o (BPLTT) với 190,606 b nh nhân THA một lần nữa cho thấy không có sự khác bi t về hi u qủa trên các biến cố tim m ch giữa các giữa các nhóm thuố í (ƯC C/ ẹn thụ thể A II, chẹn Ca, BB, Lợi tiểu), và trái với nghiên cứu của Khan
2006, không cho thấy có sự khác bi t giữa các nhóm tuổ rê và dưới 65 tuổi giữa các nhóm thuốc (bảng 4) [3]
Bảng 4 Phân tích gộp Blood Pressure Lower g re e r l s s’ Coll bor o (BPLTT) cho thấy không có sự khác bi t giữa chẹn beta so vớ ƯC C oặc chẹn Ca giữa 2
nhóm tuổi >65 tuổi và <65 tuổi
Trang 4Hình 2 Phân tích gộp147 thử nghi m của Law MR 2009 Hi u qủa của BB và các thuốc
khác
Hình 3 Hi u qủa của 5 nhóm thuốc chính đ ều trị THA (chẹ be , ƯC C, ẹn AII, chẹn
Ca và lợi tiểu) có tác dụng h áp và giảm các biến cố tim m và đột quỵ ươ g ự nhau
Nă 009 ột phân tích gộp khác của Law MR & cs 147 thử nghi m với 464,000 b nh
â HA đã g ận không có sự khác bi t trong vi c h áp và giảm các biến cố tim m ch và đột qụy giữa 5 nhóm thuố í là ƯC C/ ẹn AII, chẹn Ca, BB, lợi tiểu, ngo i trừ BB ó ưu thế nổi trộ ơ k được cho sớm sau NMCT và chẹn Ca có phần nhỏ hi u qủ ơ ro g dự
p ò g đột qụy (hình 2 & 3)[4] Chính vì vậy khuyến cáo ESC/ESH cập nhậ ă 009 vẫn khẳ g định BB là một trong 5 nhóm thuố à g đầu trong chọn lự đ ều r HA ư ó b ến chứng và không phân bi t lứa tuổi [19]
Trang 5Theo khuyến cáo THA của Canadian Hypertension Education Program (CHEP) 2011, mặc dầu công nhận chẹn bêta là mộ ro g ă ứ thuố à g đầu ro g đ ều trị HA ư ó b ến chứng
ư k uyế áo ESC/ESH ư g ỉ chỉ định ở b nh nhân <60 tuổi (hình 4) [20], còn khuyến cáo NICE cập nhậ 011 vè ướ g đ ều trị thì không khác bi ă 006 ư g k ẳ g định BB có thể
xe xé được chỉ đị đầu tiên ở b nh nhân trẻ < 55 tuổ k ƯC C / ẹn A II không dung n p, chống chỉ định, hoặc phụ nữ có thai, hoặc có chứng cứ ă g o t thần kinh cảm (hình 6) [21] THA ở gười lớn tuổ ó và ơ ế sinh b lý đặc bi t, bao gồ g ă g ất trung gian thụ thể hậu sinap (pos sy p α-adrenoceptor–mediated) và co m do ă g dò g l đ vào ũ g ư g ảm sự
ho động renin huyế ươ g Trong bả g đồng thuận của của Hội Tim M ch Hoa Kỳ và rường Môn Tim Học Hoa Kỳ (ACCF/AHA) 2011 về chẩ đoá và đ ều trị THA ở gười lớn tuổi (>65t), không chọn BB cho THA ở gười lớn tuổ k ư ó b ến chứng, mà chọn một trong 4 thuố ƯC C, ẹn thụ thể A II, chẹn Ca và lợi tiểu hoặc phối hợp đối vớ HA độ I, ò HA độ II
ư ó b ến chứng thì phối hợp amlodipine với chẹn thụ thể A II hoặ ƯC C là ưu ê và ó ể phối hợp với lợi tiểu ( ì 7 Cò HA â u đơ độ ũ g ường gặp ở gười lớ ư ó biến chứng theo CHEP thì chọn một trong ba nhóm thuốc chẹn thụ thể A II, lợi tiểu, chẹn Ca DHP kéo dài, và có thể phối hợp 2 hoặc 3 thứ trong ba thuốc nhóm nầy khi không kiểm soát huyế áp đ t mục tiêu, nếu vẫn không kiểm soát thì có thể phối hợp nhóm thuố k á ( ư UC C, ẹn alpha, tác nhân thầ k ru g ươ g o c chẹn Ca kéo dài Non DHP) (hình 5) [20]
Hì ó lượ đ ều trị THA theo khuyế áo CHEP 011 đối vớ HA ư ó b ến chứng
Hì ó lượ đ ều trị HA â u đơ độ ư ó ỉ định bắt buộc theo khuyến cáo CHEP 2011
Trang 6Hì 6 ó lượ đ ều trị THA theo khuyến cáo NICE cập nhật 2011
Hì 7 Đồng thuận của ACCF/AHA 2011 về đ ều trị THA ở gười lớn tuổi
Tuy nhiên THA ở gười lớn tuổ ường có các b nh cảnh lâm sàng tim m ch hoặc bán lâm
sà g đ kè ê k uy ướng của các khuyến cáo hi y đều có sự thống nhất chung không
có sự bàn cải về các chỉ định bắt buộc trong từng b nh cảnh cụ thể và xem xét phối hợp thuốc
sớ ro g đó BB đượ xe định bắt buộc trong THA có các b nh cả lâ sà g đ kè s u
b nh m ch vành ổ định, sau nhồ áu ơ , suy , lo n nhịp ti , ă g ã áp, guy
ơ o b nh m và , đá áo đườ g và p ì bó á động m ch chủ [21,22, 23]
Hi n các khuyế áo đều thống nhất phối hợp chẹn BB với chẹn Ca DHP tác dụng kéo dài là phối hợp được lựa chọ ưu ê ó í bổ sung cho nhau là ă g ê huyế áp, đặc bi t
ro g HA ó ơ đ u ắt ngực ổ đị , ư g k ô g k uyến cáo phối hợp chẹn Ca Non DHP + BB vì guy ơ o là ịp tim chậm nặng nề [18,21, 24]
Đối với d ng phối hợp BB với lợi tiểu, mặc dầu có chứng cứ giảm các biến cố tim m ch
ư g guy ơ o p á r ể Đ Đ đã được ghi nhận nên khuyến cáo ESC/ESH 2009 chú ý tránh
d ng phối hợp nầy ngo i trừ nhữ g rường hợp đặc bi t [19] Tuy nhiên theo Hội THA Hoa Kỳ
Trang 7(ASH) 2010 và khuyến cáo của CHEP Canada vẫn chấp nhận d ng phối hợp nầy ở mứ độ D và cần chú ý ă g guy ơ k ô g du g p glucose, yếu thể lực và rối lo n ho động tình dục [24] ,
hi n thị rường Hoa Kỳ có d ng viên phối hợp cố định liều (bisoprolol+hypothiazide) (bảng 5) [24]
Phối hợp BB và ƯC C là ả hai nhóm được xem bảo v ư g k ô g được khuyến khích phối hợp trong mụ đí làm h thêm huyế áp vì ư được chứng minh có hi u qủa h thêm huyết áp so với li u p áp đơ rị 0, , ư g ó đượ xe ư p ối hợp ưu ê ro g chỉ định THA có suy tim tâm thu phân suất tống máu giả , ũ g ư ro g HA ó N C gần [20]
Bảng 5 Phối hợp thuố ro g đ ều trị THA Khuyến cáo 2010 của Hội THA Hoa Kỳ THA là một thực thể đ yếu tố, nên có sự khác bi ro g đáp ứ g đ ều trị, không có một li u
p áp đơ ào dự đoá đáp ứ g được tất cả mọi b nh nhân, chọn lựa thuố đầu tiên cần dựa vào
êu í được chứng minh giảm các tỷ l tử vong chung, tử vong tim m , gă gừa tiến triển chuổi b nh lý tim m ch, giảm các biến cố tim m ch, ít tác dụng phụ và có lợi ích giữa tính hi u
qủ và p í đ ều trị Qu đó với những chứng cứ nêu trên, các khuyến cáo lớn hi y ư ESC/ESH 2009, JNC VII, CHEP 2011 vẫn xem BB là một thứ thuố đ ều trị THA quan trọng, một trong 5 thứ thuốc có thể chỉ đị à g đầu ro g đ ều trị THA c ư ó b ến chứng, vấ đề là cần xem xét trên từng cá nhân, có thể chú ý chỉ định ở b nh nhân THA <60 tuổi, hoặc phụ nữ có thai, hoặc có bằng chứ g ă g ần kinh giao cả và đặc bi t có thể xe xé ư ỉ định bắt buộc trong THA có b nh m ch vành ổ định, sau nhồ áu ơ , suy , lo n nhịp tim , ă g ã áp, guy ơ o b nh m và , đá áo đường và p ì bó á động m ch chủ Hi n vẫ ư đủ chứng cứ ưu ê dù g ẹn bêta cho THA có hút thuốc[20] Không xem xét chỉ định BB trong hen phế quả , blo AV độ 2,3, nhip chậm xoang nặng, cần cẩn trọng trong
b nh phổi tác nghẻn m n, lự sĩ và ó ội chứng chuyển hóa, rối lo n dung n p đường huyết[1]
Vấ đề đặt ra hi n nay là nên chọn lo i BB nào? Hầu hết các thử nghi m về các BB thuộc thế h ũ (prob olol, e olol, e oprolol ó bất lợi về ă g s uyển hóa gây rối lo n lipd,
ă g đề k á g sul , đá áo đườ g, ó dượ động họ y đổi theo từ g gười do chuyển hóa phần lớn (70-80%) qua men cytochrome P450 2D6 Kiểu hình di truyền của cytochrome P450 2D6 khác bi t giữa cá nhân, giữa các chủng tộc khác nhau [25] nên chọn thuốc chẹn beta tốt nhất
là không thuộc chuyể ó dưới d ng nầy Trái l i, hi n nay một số thuốc BB mớ ư bisoprolol có tính chọn lọc cao vừa thả qu đường thận và gan mật, ít gây rối lo ườ g dươ g [1,25] không chuyển hóa qua men cytochrome P450 2D6, và các thuốc BB có tính giãn m ch
ư rved lol, eb volol, ả ba lo i thuốc BB mới nầy ít ả ưởng trên chuyển hóa , hi ư thấy báo cáo ghi nhậ g ă g đề kháng insulin, hoặ Đ Đ 1 C í vì vậy nhiều tác giả
Trang 8khuyế k í ưu ê ọn các BB nầy ro g đ ều trị HA ư ó b ến chứng hay trong chỉ định bắt buộc có các b nh cảnh lâm sàng tim m đ kè uy ê ũ g ần những nghiên cứu lớn ngẫu ê ó đối chứ g để khẳ g định giá trị í ưu ế củ ú g ro g đ ều THA
Tài liệu tham khảo:
1 Giuseppe Mancia Prevention of risk factors: beta-blockade and hypertension European Heart Journal Supplements (2009) 11 (Supplement A), A3–A8 doi:10.1093/eurheartj/sup003
2 Bielecka-Dabrowa A, Aronow WS, Rysz J, Banach M Current place of beta-blockers in the treatment of hypertension Curr Vasc Pharmacol 2010; 8733-41
3 Turnbull F, Neal B, et al Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials Br Med J 2008;336:1121–1123
4 Law MR, Morris JK, Wald NJ Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: Meta- analysis of 147 randomized trial in the context of expectations from prospective epidemiological studies BMJ 2009; 338: 1665-1683
5 De Caterina AR, Leone AM Why beta-blockers should not be used as first choice in uncomplicated hypertension Am J Cardiol 2010; 105: 1433-8
6 Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–1689
7 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis Lancet 2005;366: 1545–1553
8 Elliott WJ Adverse Cardiovascular Outcomes With Atenolol in Clinical Trials in
Hypertension: An Updated Meta-Analysis JACC 2006;47 (Suppl):361A
9 Dahlof B, ert al Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005;366:895–
906
10 Dahlof B, et al Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:995–1003
11 UK National Institute for Health and Clinical Excellence and British Hypertension Society Hypertension: management of hypertension in adults in primary care 2006; www.nice.org.uk/CG034
12 Khan N, McAlister FA Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis CMAJ 2006;174:1737–1742
13 Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, Fitzsimons T, Holzgreve H, Hosie J, Hornkvist
PE, Pennert K, Tuomilehto J, Wedel H Beta-blockers versus diureticsin hypertensive men: main results from the HAPPHY trial J Hypertens 1987;5:561–572
14 The IPPPSH Collaborative Group Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH) J Hypertens 1985;3:379–392
15 Hansson L et al Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study Lancet 1999;354:1751–1756
16 Pepine CJ et al A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial JAMA 2003;290:2805–
2816
Trang 917 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al Long-term follow-up after tight control of blood
pressure in type 2 diabetes N Engl J Med 2008;359:1565-76
18 Mancia G et al Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007;28:1462–
1536
19 Mancia G et al Reappraisal of European guideline on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document J Hypertens 2009; 27:
2121-2125
20 Campbell NRC et al The 2011 Canadian Hypertension Education Program Recommendation on line: www htn update.ca
21 NICE Clinical Guideline Hypertension Management in adults in primary care: pharmacological update 2011 Available at: www nice org uk
22 Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ.et al ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly J Am Coll Cardiol 2011; 57: xxx- xx on line
23 Chobanian AV et al Complete Report The Seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure NIH Publication No 04–5230 August 2004
24 Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al Combination therapy in hypertension J Am
Soc Hypertens 2010; 4:42-50
25 Zhoy SF Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance Part I Clin Pharmacokinet 2009; 48: 689-723
26 Leopold G, Pabst J, Ungethim W et al Basis pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta 1 selective adrenoreceptor antagonist J Clin Pharmacol 1986; 26: 616-621
27 Wiysonge CSU, Bradley HA, Mayosi BM, Maroney RT, Mbewu A, Opie L, Volmink J
Beta-blockers for hypertension Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1
Art No.: CD002003 DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub2
