Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm tăng hấp thu tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel

Do đó, trong quá trình sản xuất, việc sử dụng dược chất, tá dược và chất phụ nào để làm tăng tính thấm qua da có ý nghĩa vô cùng quan trọng, đòi hỏi các nhà nghiên cứu và sản xuất tìm ra

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

S0B o £Q ô SO3

NGUYỄN THỊ HOÀNG GIANG

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố CHẤT

LÀM TẢNG HẤP THƯ TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG

CỦA KETOPROFEN RA KHỎI TÁ Dược GEL

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004)

Người hướng dẫn : PGS TS NGƯYẼN v ă n l o n g Nơi thực hiện : BỘ MÔN BÀO CHÊ

Thời gian thực hiện : từ 07-2003 đến 05-2004

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành khoá luận của mình, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

Q tỹ OtợM ạẨn íỡ ă ti Ẩ ía tt ạ

người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo tận tình và hết lòng giúp

đỡ tôi trong thời gian thực nghiệm và hoàn thành khoá luận.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, các cô kỹ thuật viên

Bộ môn bào chế cùng các thầy cô giáo trong toàn trường đã trang bị kiến thức

và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi có được kết quả tốt đẹp hôm nay.

Tôi cũng xin gửi tới các phòng ban chức năng của trường Đại học Dược

Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất.

Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên, sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và làm đề tài.

Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2004

sv Nguyễn Thị Hoàng Giang

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1 TỔNG Q U A N 2

1.1 Ketoprofen 2

1.1.1 Công thức - Tên khoa học 2

1.1.2.Tính chất 2

1.1.3 Tác dụng dược l ý 2

1.1.4 Độ ổn định 2

1.1.5 Một số dạng bào chế 3

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tói sự giải phóng và hấp thu qua da của dược chất 4

1.2.1 Yếu tố sinh lý 4

1.2.2 Yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế 4

1.3 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da của ketoprofen 12

1.3.1 Trong nước 12

1.3.2 Nước ngoài 13

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứ u 15

2.1.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu 15

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận x é t 21

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ ketoprofen trong hệ đệm phosphat pH = 7,4 và mật độ quang 21

2.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của 1-menthol (M) đến khả năng giải phóng

của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 22

2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của acid oleic (AO) đến khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 26

2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tinh dầu tràm ú c (TDT) tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 29

2.2.5 So sánh ảnh hưởng của 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 33

2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HP-P-CyD) tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 35

PHẨN 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38

3.1 Kết luận 38

3.2 Ý kiến đề x u ấ t 39

ĐẶT VẤN ĐỂ

Trong những năm gần đây, thuốc hấp thu qua da ngày càng được sản xuất, lưu thông và sử dụng rộng rãi do những ưu điểm nổi bật đó là: dạng thuốc này tránh được chuyển hoá qua gan lần đầu nên làm tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng phụ và dễ dàng sử dụng

Thuốc hấp thu qua da là những chế phẩm dùng để bôi, xức hoặc dán lên da gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc toàn thân

Các dược chất được sử dụng trong dạng thuốc này rất đa và phong phú, trong đó phổ biến là các thuốc chống viêm không Steroid (NSAID) vì hạn chế của các hoạt chất này là gây kích ứng đường tiêu hoá khi dùng dạng uống.Tuy nhiên, tác dụng của thuốc hấp thu qua da bị hạn chế bởi khả năng thấm thuốc qua lớp sừng Do đó, trong quá trình sản xuất, việc sử dụng dược chất, tá dược và chất phụ nào để làm tăng tính thấm qua da có ý nghĩa vô cùng quan trọng, đòi hỏi các nhà nghiên cứu và sản xuất tìm ra được một công thức bào chế thích hợp để cải thiện mức độ và tốc độ giải phóng, cũng như mức độ và tốc độ hấp thu để tăng sinh khả dụng của thuốc

Ketoprofen là một chất chống viêm không Steroid, ít tan trong nước, vì vậy khả năng giải phóng ra khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp Để cải thiện khả năng giải phóng và hấp thu, người ta sử dụng một số chất làm tăng hấp thu, chẳng hạn như acid oleic, menthol, tinh dầu tràm

Trong phạm vi khoá luận này chúng tôi chọn đối tượng nghiên cứu là

ketoprofen với mục tiêu: Nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic, menthol, tinh

dầu tràm úc và hydroxypropyl-ß-cyclodextrin tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel.

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Ketoprofen

1.1.1 Công thức - Tên khoa học [5], [14], [31]

- Công thức cấu tạo:

- Hấp thu ánh sáng cực đại trong nước và dung dịch đệm pH = 7,4 ở bước sóng Ằ, = 260 nm

- Nhiệt độ nóng chảy 93 4- 96 °c

1.1.3 Tác dụng dược lý [3], [5], [9], [12]

Ketoprofen là thuốc chống viêm không Steroid, thuộc nhóm propionic là dẫn xuất của acid arylcarboxylic, có tác dụng: chống viêm, hạ sốt, giảm đau, chống kết dính tiểu cầu

Cơ chế tác dụng của ketoprofen là ức chế enzym cyclooxygenase, ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin

1.1.4 Độ ổn định [14], [32]

Đánh giá bằng phương pháp TLC và HPLC cho thấy: khi để dung dịch nước

của ketoprofen (như dung dịch muối natri) ờ ánh sáng tử ngoại có bước sóng

254 nm hoặc ánh sáng ban ngày trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng, kết quả là (3-benzoyl phenyl) ethan biến đổi thành (3-benzoyl phenyl) ethanol và

(3-benzoyl phenyl) ethanon Nếu bảo vệ tránh ánh sáng, sự phân huỷ không đáng kể trong hơn 24 tháng Trong những điều kiện bảo quản khác có thể tạo thành một số chất sau:

o

2 - (3 - benzoyl phenyl) acetic acid

CH3 HOOC'

2 - (3 - carboxy phenyl) propionic acid

CH3

2 - [3 - (4 - methyl benzoyl) phenyl] propionic acid

1.1.5 Một số dạng bào chế [7], [8], [12]

* Thuốc hấp thu qua da:

- Gel 2,5%: Profenid, Fastum

* Thuốc viên:

- Viên bao màng mỏng tan ở ruột: Sustained relase Ibifen® 200 mg

- Viên bao tan ở ruột: Novo - Keto EC 50 mg, 100 mg.

- Viên nang: Fastum 50 mg; Profen - gelule 50 mg; Orudis 25 mg; 75 mg

- Viên nén: Bi - Profenid 150 mg; Orudis 100 mg, 150 mg, 200 mg; Profenid LP 200 mg

*Thuốc tiêm:

- Profenid tiêm bắp 100 mg; Kefenin 50 mg/2ml; 100 mg/3ml

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng và hấp thu qua da của dược chất

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu qua da của dược chất, trong đó chủ yếu là 2 nhóm yếu tố: Yếu tố sinh lý

.Yếu tố công thức kĩ thuật bào chế

1.2.2 Yếu tô công thức, kỹ thuật bào chê

a Ảnh hưởng của dược chất [1]

Tính chất lý hoá của dược chất là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải phóng thuốc ra khỏi tá dược (cốt thuốc) cả về tốc độ và mức độ Do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da, gồm một số vấn đề như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân ly, bản chất hoá học (dẫn chất, đồng phân)

- Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa (dùng dạng bột siêu mịn)

- Dùng các chất diện hoạt

- Dùng các dung môi trơ.

- Các chất tạo phức dễ tan (hay dùng cyclodextrin)

- Ngoài ra có thể ứng dụng các hộ phân tán rắn

*Ảnh hưởng của hệ số khuy ếch tán, pH và mức độ ion hoá:

Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy trong đa số các trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của

hệ số phân bố (K) và hệ số khuếch tán

Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu - nước) là tỉ số

độ tan bão hoà của nó trong hai pha ở cùng điều kiện

Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước (K>1 hoặc K<1) sẽ khó thấm qua da Thực nghiệm cho thấy các dược chất có K«1 sẽ dễ hấp thu qua da

*Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:

Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ với chênh lệch nồng độ trên và dưới màng

*Ảw/ỉ hưởng của dẫn chất:

Các dẫn chất khác nhau của một dược chất thì khác nhau về tính chất lý học, hoá học vì thế trong cùng một hệ tá dược như nhau nhưng mức độ giải phóng ra khỏi tá dược sẽ khác nhau, do đó mức độ và tốc độ hấp thu qua da cũng khác nhau,

b Ảnh hưởng của tá dược

Nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học thuốc hấp thu qua da đã chứng minh: Đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất cũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da

* Các nhóm tá dược thường sử dụng:

- Nhóm tá dược thân dầu.

- Nhóm tá dược thân nước

- Nhóm tá dược khan (tá dược hấp phụ, tá dược nhũ hoá).

- Tá dược nhũ tương: D/N, N/D

Trong nhóm tá dược thân nước hay được dùng nhất là carbopol (là

1 polymer của acid acrylic) [4], [13]

+ Tính chất chất của carbopol: Tăng hiệu quả làm đặc và nhũ tương

.Ổn định trong khoảng nhiệt độ rộng

.Tạo hỗn hợp trong suốt

.Tạo sự đồng nhất và kiểm soát tính lưu biến Tính kháng khuẩn cao

+ Carbopol có thể trương nở khi trung hoà trong nước đến thể tích gấp 1000 lần so với thể tích ban đầu

+ Cơ chế làm đặc của carbopol là:

Khoảng trống được lấp đầy bởi sự trương phồng của gel

Trung hoà bằng kiềm

Liên kết hydrogel với một vài thành phần cho gốc -OH trong công thức,

c Ảnh hưởng của các chất làm tăng giải phóng và hấp thu

Sau khi dược chất được giải phóng ra khỏi tá dược thuốc hấp thu qua da, muốn hấp thu vào hệ mạch thì phải xuyên qua lớp sừng, rồi thấm qua các lớp của da Với các dược chất ít tan, nghèo tính thấm, người ta thường phải sử dụng các chất làm tăng hấp thu để cải thiện tính thấm qua da

Các chất làm tăng hấp thu thuốc qua da phải đảm bảo một số yêu cầu sau:

- Không độc, không kích ứng da và niêm mạc

- Phải tương đối trơ về các mặt (lý, hoá, vi sinh vật) và không có tác dụng dược lý riêng

- Các alcol béo: cetylic, ceto-stearylic

3 Acid béo - Mạch thẳng: oleic, stearic, myristic

- Mạch nhánh: isovaleric, neodecanoic

4 Ester của

acid béo Ethyl acetat, ethyl oleat

5 Polyol Propylen glycol (PG), glycerol, polyethylen glycol (PEG)

- Anion: natri laurat, natri lauryl sulfat

- Cation: benzalkonium clorid

- Không ion hoá: tween (20; 40; 60; 80)

span (20; 40; 60; 80)

8 Terpen

- Hydrocarbon: d-limonen, a-pinen

- Alcol: a-terpineol, carvon

- Oxyd: cyclohexen, limonen

- Tinh dầu: hồi, bạc hà

tràm úc(38,66% terpinen-4-ol;

12,14% G-terpinen; 4,32% 1,8-cineol )9

Hydrocarbon

( alkan) n-heptan, n-octan, n-decan

10 Acid hữu cơ Acid salicylic và các salicylat, acid citric, acid succinic

Trong số các chất làm tăng hấp thu ở bảng trên thì các acid béo được phân lập từ dầu, mỡ, sáp và các terpen có trong thành phần của tinh dầu lấy từ hoa, quả và lá cây được dùng nhiều.

♦ Ảnh hưởng của terpen

Sử dụng chất làm tăng tính thấm qua da là một trong những khuynh hướng

có nhiều triển vọng nhất, có thể hoàn thiện khả năng hấp thu của các dược chất kém hấp thu qua da Một chất làm tăng tính thấm lý tưởng phải là chất trơ

về tác dụng dược lý, không độc, không kích ứng da, có thể làm thay đổi tính đối kháng của lớp bảo vệ da Tuy nhiên, một chất như vậy rất khó có thể đáp ứng được, nhất là chất tổng hợp

Trước đây, thường sử dụng các hợp chất terpen làm hương liệu trong mỹ phẩm và dược phẩm với mục đích tạo mùi thơm dễ chịu Hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh rằng terpen còn có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, đồng thời lại tránh được tác dụng phụ

Một nhóm tác giả Trung Quốc đã rút ra kết luận: tác dụng làm tăng tính thấm của tinh dầu kém hơn terpen chiết từ tinh dầu đó [16], [17]

Terpen là hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren (C5Hg) được chia ra: monoterpen (C10), sesquiterpen (C15) và diterpen (C20) và cũng có thể tồn tại ở dạng acyclic, monocyclic, bicyclic hoặc cả 2 dạng Các hợp chất này rất thân dầu, có hệ số phân bố octanol - nước tương đối lớn

William và Barry phát hiện thấy rằng các terpen hydrocarbon có tác dụng làm tăng tính thấm của 5-fluorouracin kém hơn so với các terpen chứa oxy như alcol, ceton, epoxid và ether vòng [2]

Obata và cộng sự cũng đã chứng minh rằng sự hấp thu của natri diclofenac (thấm nước) tăng lên khi có thêm 1-menthol và dl-menthol nhưng không tăng khi có thêm d-limonen và dl-menthol Rõ ràng là tác dụng của các terpen vòng phụ thuộc vào tính chất lý hoá của dược chất Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với các dược chất thân dầu, còn các terpen chứa oxy lại chỉ

tác dụng với dược chất thân nước [2].

Theo kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số terpen vòng có chỉ số thân dầu khác nhau tới khả năng hấp thu qua da chuột cạo lông của một số dược chất có chỉ số thân dầu khác nhau dưới dạng gel hydroxy propyl cellulose đã chỉ ra rằng: terpen có chỉ số thân dầu cao làm tăng khả năng hấp thu qua da cao hơn và dược chất có chỉ số thân dầu càng cao thì khả năng hấp thu qua da càng kém [11]

S Janicki và cộng sự đã chứng minh rằng khi có mặt một trong số terpen như: eucalyptol, 1-limonen, d-limonen, dipeneten, terpinolen trong các hệ trị liệu qua da thì có tác dụng làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất qua da tốt nhất là dipeneten (là hỗn hợp của 1-limonen và d-limonen) [27].Một nhóm các nhà khoa học của trường đại học quốc gia Singapore chỉ ra rằng carvacrol, linalool, a-terpineol trong dung môi propylen glycol có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của dược chất [30]

Như vậy ảnh hưởng của terpen phụ thuộc vào bản chất lý hoá của dược chất

và loại terpen sử dụng làm tăng tính thấm

Một số công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng các terpen ít kích ứng da hơn so với Azon với cùng nồng độ sử dụng Có thể xếp tính kích ứng da của terpen so với Azon như sau: a-terpinen < trans-p-methan = d-limonen < terpinolen « Azon Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng d-limonen là một trong những terpen làm tăng tính thấm qua da triển vọng nhất [20]

♦ Ảnh hưởng của acid béo

Acid béo và muối của nó làm tăng tính thấm qua da được biết từ năm 1961 khi Bettley phát hiện ra kali oleat làm tăng tính thấm qua biểu bì

Đã có nhiều công trình nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid béo đối với dược chất Kết quả cho thấy: cả dược chất thân nước và thân dầu đều tăng tính thấm qua da khi sử dụng các acid béo Mặt khác ta thấy rằng loại acid béo, tỉ lệ dùng, dung môi và loại da có ảnh hưởng tới mức độ

tăng tính thấm qua da của dược chất [2].

Trong một số trường hợp acid béo làm tăng tính thấm qua da mạnh hơn một

số chất khác Mortazavi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu khác nhau tới sự hấp thu qua da của piroxicam Các tác giả đã phối hợp vào trong công thức gel 5% piroxicam các chất làm tăng hấp thu: acid oleic, ure, leicithin, isopropyl myristate Kết qủa cho thấy: lượng piroxicam thấm qua màng với nồng độ 1% acid oleic là lớn nhất trong số các chất làm tăng hấp thu được sử dụng [26]

- Cấu trúc của acid béo cũng ảnh hưởng tới khả năng làm tăng tính thấm qua da:

+ Một nhóm nghiên cứu gồm các nhà khoa học Hàn Quốc ( Gwak và Chun) đã chứng minh rằng: acid béo no trong propylen glycol có tác dụng làm tăng tính thấm qua da chuột của tenoxicam và được sắp xếp theo thứ tự: acid lauric (12 carbon) tốt hơn acid capric (10 carbon), acid capric tốt hơn acid caprylic (8 carbon) [21]

Khi mạch hydrocarbon của acid béo càng dài hơn độ chảy sẽ cao hơn, do

đó độ tan trong popylen glycol sẽ thấp hơn, vì thế tác dụng làm tăng tính thấm qua da sẽ giảm đi

+ Với những acid béo có mạch hydrocarbon quá ngắn, hình như tác dụng của chúng lên lớp sừng của da cũng kém hơn so với acid béo có mạch hydrocarbon trung bình [2]

+ Các acid béo không no có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hơn so với acid béo no, chẳng hạn như: acid oleic không no (18C), có một dây nối đôi làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó acid stearic no (18C) lại không có tác dụng làm tăng tính thấm qua da [2]

+ Số lượng, vị trí và cấu hình của dây nối đôi trong phân tử acid béo cũng ảnh hưởng tới khả năng thấm qua da của dược chất [2]

- Dung môi sử dụng có vai trò rất quan trọng đối với tác dụng làm tăng tính

thấm của acid béo.

Gwak và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của một số acid béo trong popylen glycol tới tốc độ hấp thu qua da của tenoxicam Kết quả cho thấy: cả 5 acid béo (3 acid béo no và 2 không no) đều làm tăng tốc độ hấp thu từ 4 -Î- 45 lần [21] Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy: khi sử dụng acid béo trong các dung môi khác nhau, tác dụng làm tăng tính thấm tốt nhất là propylen glycol, sau đó là PEG 400, dầu parafin, isopropanol và isopropyl myristat Bản thân propylen glycol cũng có tác dụng làm tăng tính thấm qua da, tăng hấp thu dược chất do làm tăng sự phân bố của dược chất vào trong da, làm tăng độ tan

và tốc độ tan của các dược chất ít tan Do đó có tác dụng hiệp đồng với acid oleic để làm tăng tính thấm qua da [20]

Nói chung các acid béo cũng có tính kích ứng da Tuy nhiên, mức độ kích ứng còn phụ thuộc vào nồng độ sử dụng và loại acid Chẳng hạn như với acid oleic ở nồng độ 0,5 - 1,0% làm tăng hấp thu qua da của physostigmin nhưng ít

và hầu như không gây kích ứng da [20]

Để cải thiện khả năng hấp thu qua da của dược chất, acid béo chiết từ

Botriococcus braunii đã được nghiên cứu in vitro và in vivo trên chuột Wistar

Thành phần chính trong dịch chiết là: acid palmitic (C 16:0), acid oleic (C 18:1), acid linoleic (C 18:2) và acid linolenic (C 18:3) Kết quả cho thấy: acid béo tinh khiết không bão hoà có tác dụng tăng hấp thu lớn hơn so với acid béo trong dịch chiết Tuy nhiên, khả năng gây kích ứng của các acid béo tinh khiết này lại lớn hơn so với acid béo có trong dịch chiết [22]

* Cơ chế làm tăng tính thấm của terpen và acid oleic [2], [20], [28]

Một số công trình nghiên cứu cho thấy cơ chế chính để làm tăng khả năng thấm dược chất qua da của terpen và acid oleic là do chúng tương tác với lớp sừng làm giảm khả năng cản trở quá trình thấm dược chất qua các lớp của da.Theo thuyết phân bố protein-lipid của Barry, tác dụng làm tăng hấp thu qua

da của các chất làm tăng tính thấm nói chung có thể theo 3 cơ chế chính sau:

- Phá vỡ cấu trúc bền vững của lipid lớp sừng.

- Tương tác với protein nội bào

- Cải thiện được sự phân bố dược chất, các chất tăng tính thấm khác hoặc dung môi vào lớp sừng

♦ Ngoài các chất làm tăng hấp thu nói trên có thể kể tới chất làm tăng hấp thu khác, chẳng hạn như: các cyclodextrin và dẫn chất, gồm a, |3, y - cyclodextrin, trong đó được sử dụng nhiều nhất là Ị3 - cyclodextrin và dẫn chất [13]

Đã có nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới sự giải phóng ra khỏi tá dược và hấp thu qua da của dược chất ít tan Từ đó các tác giả rút ra kết luận rằng: tốc độ, mức độ giải phóng và sinh khả dụng của các dược chất dùng theo đường qua da tăng lên do dược chất tạo phức dễ tan với cyclodextrin và dẫn chất [5]

Tóm lại, việc sử dụng các dung môi trơ, các chất làm tăng hấp thu đã cải thiện được đáng kể mức độ và tốc độ giải phóng cũng như hấp thu của các dược chất nghèo tính thấm qua da Do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường qua da đối với các dược chất ít tan và hấp thu qua da kém

1.3 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da của ketoprofen

1.3.1 Trong nước

Năm 1999, Nguyễn Thị Bích Liên đã nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng ketoprofen ra khỏi tá dược thuốc mỡ và sơ bộ rút ra một số kết luận [5]:

- Mức độ và tốc độ giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược emugel và tá dược gel carbopol là tốt nhất so với hệ tá dược đã khảo sát Đặc biệt giải phóng tăng rất rõ rệt khi dược chất được chế thành hệ phân tán rắn với P-cyclodextrin

- Mức độ và tốc độ giải phóng ketoprofen ra khỏi tá dược tăng lên rõ rệt trong cùng một hệ tá dược khi dùng dung môi dimethyl formamid thay cho

propylen glycol.

- Môi trường khuếch tán là dung dịch đệm phosphat pH = 7,4 làm tăng rõ rệt

sự giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược so với môi trường khuếch tán là nước đối với tá dược nhũ tương và tá dược thân nước Ngược lại sự giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược thân dầu và tá dược khan hầu như không bị ảnh hưởng bởi môi trường khuếch tán

1.3.2 Nước ngoài

- Rhee và cộng sự đã nghiên cứu tính thấm qua da của ketoprofen sử dụng hệ

vi nhũ tương Kết quả cho thấy: khi acid oleic làm pha dầu trong vi nhũ tương,

đã làm tăng khả năng hoà tan và tăng mức độ thấm qua da của dược chất Các loại terpen cũng được thêm vào vi nhũ tương ở nồng độ 5%, kết quả là 1 trong

4 terpen được dùng, limonen cho kết quả cao nhất (tăng gấp 3 lần) [33]

- Pao-Chu-Wu và cộng sự đã nghiên cứu in vitro và in vivo sự hấp thu qua da

và tính kích ứng da của các chất làm tăng hấp thu ketoprofen qua da chuột Các tác giả đã kết luận:

Tốc độ giải phóng ketoprofen cao nhất khi thành phần chế phẩm chứa menthol và nhất là khi kết hợp menthol với nonivamid

Tốc độ hấp thu và khả năng chịu kích ứng in vivo cao hơn so với các chế

phẩm khác khi trong thành phần chứa 0,05% nonivamid, 5% menthol và 20%

ethanol Chế phẩm có thể sử dụng trên lâm sàng [25]

- Kattan và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các thành phần trong công thức gel tới khả năng hấp thu qua da của ketoprofen Kết quả là trong số

4 terpen sử dụng để làm tăng hấp thu, limonen có tác dụng tốt nhất, sau đó đến nerolidol, fenchon và thymol Ethanol cũng ảnh hưởng đến khả năng làm tăng hấp thu của terpen: khi nồng độ ethanol tăng từ 10% đến 50%, mức độ thấm qua da của ketoprofen cũng tăng lên [10]

- Sridevi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH và hydroxypropyl-ß- cyclodextrin tới khả năng hấp thu qua da của ketoprofen Các tác giả đã khảo

sát tính thấm qua da in vitro ở pH 3,0; 4,5 và 6,0; sử dụng HP-ị3-CyD với các nồng độ khác nhau Kết quả cho thấy: mức độ hấp thu ketoprofen tăng lên khi tăng nồng độ HP-P-CyD trong hệ ở tất cả các giá trị pH Tuy nhiên, mức tăng hấp thu cao nhất tại pH = 6,0; khi đó thuốc tồn tại ở trạng thái ion hóa Mức

độ hấp thu của ketoprofen dạng ion hoá, với 10% HP-ị3-CyD tăng gấp 8 lần so với dạng không ion hoá Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ở pH cao hơn, HP-P-CyD có thể làm tăng hấp thu ketoprofen qua da cao hơn nữa [29]

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu

TT Tên các thành phần Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2 Alcol isopropylic Trung Quốc Tinh khiết hoá học

3 Propylen glycol Mĩ USP24

5 Triethanolamin Trung Quốc Tinh khiết hoá học

6 1-Menthol Việt Nam DĐVNIII

7 Acid oleic Trung Quốc Tinh khiết hoá học

8 Tinh dầu tràm úc Việt Nam Tiêu chuẩn cơ sở

9 HP-ß-CyD Pháp Nhà sản xuất

10 Nước cất XNDPTƯII DĐVNIII

11 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học

12 Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

- Dụng cụ để khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ (tự chế)

- Quang phổ UV- VIS SPECTRONIC UNICAM HEUOS Ỵ

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu

a Điều chế thuốc mỡ ketoprofen vói tá dược gel

Tiến hành điều chế các công thức thuốc mỡ Ke với tá dược gel để nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu (acid oleic, 1-menthol, tinh dầu tràm

Úc, hydroxypropyl-|3-cyclodextrin) tới khả năng giải phóng dược chất in vivo

♦ Gel ketoproíen khi chưa cho thêm chất làm tăng hấp thu

Công thức gel ketoproíen dùng để nghiên cứu ghi ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức gel Ke khỉ chưa có chất làm tăng hấp thu

- Hoà tan Ke vào hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol (2)

- Phối hợp (1) và (2) khuấy trộn cho đến khi thu được khối trong, đồng nhất, mềm mịn

- Đóng vào lọ thuỷ tinh sạch, khô

♦ Gel ketoprofen có thêm I-menthol (M) vói các nồng độ khác nhau

Công thức gel ketoprofen dùng để nghiên cứu ghi ở bảng 2.3

Bảng 2.3 Công thức gel Ke có thêm 1-menthol

Khối lượng (g)

CT 2 0,5% M

CT 3 0,7% M

CT 4 0,3% M

CT 5 1,0% M

* Tiến hành:

- Ngâm carbopol trong nước cho trương nở hoàn toàn Sau đó cho

triethanolmin vào trộn đều (1)

- Hoà tan Ke và hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol Sau

đó cho 1-menthol vào hoà tan (2)

- Phối hợp (1) vào (2) khuấy trộn đến khi thu được khối trong đồng nhất, mềm và mịn

- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô

♦ Gel ketoprofen có thêm acid oleic (AO) vói các nồng độ khác nhau

Công thức gel ketoprofen dùng để nghiên cứu ghi ở bảng 2.4

Bảng 2.4 Công thức gel Ke có thêm acid oleic

TT Thành phần

Khối lượng (g)

CT 6 0,5%AO

CT71,0%AO

CT 8 0,3 % AO

CT 9 0,7% AO

CT 101,5 % AO

- Phối hợp (1) và (2) khuấy trộn đến khi thu được khối trong, đồng nhất, mềm và mịn.

- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô

♦ Gel ketoproíen có thêm tinh dầu tràm úc (TDT) với các nồng độ khác nhau

Công thức gel ketoproíen dùng để nghiên cứu ghi ở bảng 2.5

Bảng 2.5 Công thức gel Ke có thêm tinh dầu tràm úc

Khối lượng (g)

CT 11 0,3%TDT

CT 12 0,5%TDT

CT 13 0,7%TDT

CT 14 1,0%TDT

- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô

♦ Geỉ ketoprofen có thêm hydroxypropyl - ß - cyđodextrin (HP-ß-CyD)

Công thức gel ketoprofen dùng để nghiên cứu ghi ờ bảng 2.6.