Nghiên cứu bào chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt

Xuất phát từ yêu cầu cấp bách của thực tiễn, phối hợp với Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu bào chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt " với m

BỘ Y T Ế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

#Q ÊO 0 3 -

HOÀNG THỊ MAI DUYÊN

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DlXpC s ĩ KHÓA 1999 - 2004)

Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Văn Long

Th.s Nguyễn Thị Bích Hằng

Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế

Thời gian thực hiện: 7/2003 - 5/2004

Hà Nội, 05 - 2004

= THir-VĨKN)*Ị

h è ữ c ầ m Ơ R

'Ổiuìtfjf- cả {âm ữmy, Sm xin ủàtý /Ỏ ửn/i cẩm cìiđn íỉiàu ỉt -nà

(Mổ ầ iế t ổn bâu bắc tỏi:

PGS TS 'A fijti/iỷễìi ' ‘V ăn ỉ£ũ rưy, ThS tA T ỹuỹễn õ /u í$ w h ycằrư ý

đ ã tan ũ n íi <Jd Ũẳũ, <fíáịt đĩỉ mu itũần ÌÂàtiỉi /ỉểtóa itídn cãnỹ

em.

$m cũn<ý xi/H cểiản ỉhm tỉt cmn (ỉn các l/tầtý fýiá<i, cíì <ýiá<i,

các Cù ỉìỹ tỉu iă i -niên ì/tonfý ủê niên Ổìằa chế, cùn(ỷ tiiàiệ -ỉỉệẠ các (Jiầtý ỹidũ, cô ỹiảũ, edn /m -niên (Ẳức faon<f toàn hưìỉHỹ đ ã da tý

(lũ, ỹiủỷt, đĩỉ em houy ár«l7 tềừĩi yim t ỈK 1 C ỉãịi, ta i ^'Mùỉtty.

Hà Nội, tháng 5/2004

Sinh viên

Hoàng Thị Mai Duyên

MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đ ề 1

Phần 1 Tổng q u an 2

1.1 Một số nét về các chất hấp phụ chất độc và than h o ạ t 2

1.1.1 Một số chất hấp phụ chất đ ộ c 2

1.1.2 Than h o ạ t 3

1.2 Sorbitol 10

1.2.1 Cấu trúc hoá h ọ c 10

1.2.2 Tính c h ấ t 10

1.2.3 Tác dụng dược lý và dược động h ọ c 10

1.2.4 Công d ụ n g 11

1.2.5 Chống chỉ đ ịn h 11

1.2.6 Tương tác th u ố c 11

1.2.7 Tác dụng không mong m uốn 11

1.2.8 Liều dùng và cách d ù n g 12

1.3 Hỗn dịch thuốc 12

1.3.1 Khái n iệ m 12

1.3.2 Thành phần của hỗn dịch thuốc 12

1.3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch thuốc 13

1.4 Một số công trình nghiên cứu về sử dụng than hoạt làm chất hấp phụ chất đ ộ c

Phần 2 Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên c ứ u 17

2.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên c ứ u 17

2.1.1 Nguyên vật liệ u 17

2.1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên c ứ u 18

2.2 Phương pháp nghiên c ứ u 18

2.2.1 Phương pháp đánh giá khả năng hấp phụ của than h o ạ t 18

2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn d ịc h 19

2.2.3 Phương pháp xây dựng công thức hỗn d ịc h 20

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn d ịc h 21

2.2.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hỗn d ịc h 23

Phần 3 Kết quả và nhận x é t 24

3.1 Kết quả đánh giá khả năng hấp phụ của các loại than h o ạ t 24

3.2 Xây dựng công thức hỗn dịch chứa than h o ạ t 26

3.2.1 Nghiên cứu lựa chọn chất ổn đ ịn h 26

3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric 28

3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của acid sorbic tới khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn d ịc h 2 0 3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của chất d ẫ n 31

3.2.5 So sánh khả năng hấp phụ của than hoạt nguyên liệu và than hoạt trong hỗn d ịc h 2 2 3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của trình tự phối hợp các thành phần trong hỗn d ịc h 2 2 3.4 Ảnh hưởng của sorbitol đến sự hấp phụ paracetamol của than hoạt 35

3.5 Kết quả theo dõi độ ổn định của hỗn dịch than h o ạ t 37

3.5.1 Khả năng hấp phụ của hỗn d ịch 37

3.5.2 Tốc độ lắng trầm của hỗn d ịch 37

Phần 4 Kết luận và đề x u ấ t 39

4.1 Kết lu ậ n 39

4.2 Đề x u ấ t 40

Phần phụ lục

Phụ lục 1: Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở

Phụ lục 2: Phiếu kiểm nghiệm

Tài liệu tham khảo

ĐẬT VẤN ĐỂ

Trong những năm gần đây, trên thế giới nói chung và ở Việt Nam nói riêng, các vụ ngộ độc thực phẩm, thuốc bảo vệ thực vật, thuốc chữa bệnh đường tiêu hoá ngày càng gia tăng và số bệnh nhân tử vong rất cao Hội chống

độc ở Hoa Kỳ cho biết hàng năm ở nước này có hơn 4 triệu trường hợp ngộ

độc ở nước ta, chỉ tính riêng Khoa Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, năm

2000 đã phải cấp cứu 700 ca ngộ độc, năm 2002 là 1100 ca, đến năm 2003 số bệnh nhân bị ngộ độc đã lên tới 1669

Chính vì vậy, nghiên cứu các chế phẩm dùng để giải độc là rất cần thiết

và cấp bách

Than hoạt là nguyên liệu điều chế từ thiên nhiên, có thể hấp phụ được hầu hết các chất độc trong đường tiêu hoá và thải trừ ra ngoài cơ thể theo phân Do đó, than hoạt có thể làm ngừng tác động của chất độc, làm nhẹ đi mức độ nặng của ngộ độc

Trong các dạng thuốc uống, dạng hỗn dịch có nhiều điểm thuận lợi hơn

so với các dạng thuốc khác như viên nén, viên nang đặc biệt trong điều trị ngộ độc

Xuất phát từ yêu cầu cấp bách của thực tiễn, phối hợp với Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu bào

chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt " với mục tiêu:

Xây dựng được công thức và quy trình bào chế hỗn dịch uống chứa than hoạt tính, đảm bảo một số chỉ tiêu chất lượng chính: ổn định và khả năng hấp phụ

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số nét về các chất hấp phụ chất độc và than hoạt

1.1.1 Một số chất hấp phụ chất độc [23], [25]

Khi bị ngộ độc đường tiêu hoá, một trong các biện pháp chủ yếu để giảm nhẹ tình trạng ngộ độc là làm giảm sự hấp thu của chất độc vào trong cơ thể Để làm giảm sự hấp thu của chất độc vào trong cơ thể người ta có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau như gây nôn, rửa dạ dày, sử dụng các chất hấp phụ chất độc và sử dụng các chất tẩy Do đó, các chất hấp phụ chất độc đóng một vai trò quan trọng trong điều trị ban đầu ngộ độc Một số chất hấp phụ chất độc thường được dùng trong điều trị ngộ độc gồm:

1.1.1.1 Các chất hấp phụ vô cơ

Các chất hấp phụ này gồm có 3 nhóm chính là zeolit, natri-calci-nhôm silicat ngậm nước và nhóm chất hấp phụ có nguồn gốc từ đất sét Nhóm chất hấp phụ vô cơ này đều có chứa nhôm (Al), silic (Si) và một vài ion khác có thể thay thế, chủ yếu là ion kim loại kiềm và kiềm thổ

Nhóm chất hấp phụ có nguồn gốc từ đất sét đều có công thức hoá học chung là [Si20 52']xy, ví dụ: kaolin có công thức là Al4(0H )8Si20 5

Nhóm Zeolit có công thức hoá học chung là [AlSi3Og']xyz, ví dụ như orthoklas có công thức là KAlSi30 8, zeolite A có công thức là {Na12[Al12Si120 48] 27H20 } 8

Nhóm natri-calci-nhôm silicat ngậm nước thường có chứa ion Ca2+ và ion H+ trong đó ion H+ có thể được thay thế bằng ion Na+ Điển hình của nhóm này có thể kể đến là bentonit, calci bentonit

Khả năng hấp phụ chất độc của nhóm chất hấp phụ vô cơ này là rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu trúc hoá học của từng chất và nhóm chất này ít được sử dụng trong điều trị ngộ độc

1.1.1.2 Nhóm polyme

Chất điển hình thuộc nhóm polyme là nhựa cholestyramin Đặc điểm của nhựa cholestyramin là nhựa trao đổi anion có tính base mạnh Dạng clorid gồm copolyme của styren - divinylbenzen với các nhóm amin bậc 4 Nhựa cholestyramin có khả năng liên kết với các acid mật và hấp phụ các chất độc Tuy nhiên, thông thường nhựa cholestyramin thường được sử dụng để điều trị cholesterol máu cao và điều trị ỉa chảy

1.1.1.3 Nhóm chất hấp phụ dựa trên cơ sở của carbon

Nhóm chất hấp phụ này gồm có than hoạt, than thảo mộc Ngay từ đầu thế kỷ XIX, nhóm chất này đã được sử dụng để giải độc trong các trường hợp ngộ độc đường tiêu hoá Đặc tính hấp phụ chất độc của nhóm chất này có được là do chúng có diện tích bề mặt lớn Đây là nhóm chất hay được dùng trong điều trị ngộ độc Trong số các chất hấp phụ, than hoạt được đánh giá là chất hấp phụ theo đường uống an toàn, rẻ tiền và thường được chỉ định trong điều trị ban đầu đối với hầu hết các trường hợp ngộ độc đường tiêu hoá

Than hoạt còn có thể được sản xuất từ một loại cỏ giấy (Stipa tenacissima), sau đó được hoạt hoá bằng KOH kết hợp với nhiệt phân ở 600 -

800°c [16]

1.1.2.2 Cấu trúc và tính chất

Than hoạt có dạng bột nhẹ xốp, màu đen, không mùi, không vị, thực tế không tan trong nước và các dung môi hữu cơ thông thường [2], [12], [40],

Than hoạt được cấu tạo chủ yếu từ nguyên tử carbon (C), các nguyên tử

c liên kết chéo với nhau một cách ngẫu nhiên Ngoài ra, còn có các loại nguyên tử khác như oxy, nitơ, lưu huỳnh, hydro, phụ thuộc vào nguyên liệu ban đầu sử dụng để điều chế và phương pháp hoạt hoá Do có chứa các loại nguyên tử khác nhau và sự sắp xếp một cách ngẫu nhiên của các liên kết giữa chúng đã tạo ra tính chất xốp của than hoạt và làm cho than hoạt có diện tích

bề mặt lớn Sau khi được xử lý, than hoạt dạng bột mịn có diện tích bề mặt khoảng 500 - 3500m2/g [16], [25],

30 phút Những nghiên cứu trên những người tình nguyện đã chứng minh rằng

ở bất kỳ liều than hoạt được chỉ định, sự giảm hấp thu của chất độc đạt đến cực đại khi than hoạt được dùng trong vòng 30 phút sau khi uống phải chất độc [13]

Kết quả của một nghiên cứu lâm sàng khác cũng cho thấy khi tiến hành nghiên cứu đối với 26 loại thuốc khác nhau và với liều than hoạt sử dụng là 50g, sự hấp thu của thuốc giảm trung bình là 88,6% nếu than hoạt được dùng ngay sau 30 phút khi uống thuốc, nếu sau khi uống thuốc 60 phút mới dùng than hoạt thì sự hấp thu của thuốc giảm trung bình là 37,3% [13].

Tuy nhiên, than hoạt vẫn có thể có hiệu lực vài giờ sau khi uống nếu bị ngộ độc một số thuốc hấp thu chậm do có tác dụng làm giảm nhu động dạ dày

- ruột như các salicylat, các chất kháng cholinergic hoặc các thuốc có chu kỳ gan - ruột hay ruột - ruột như các dẫn xuất coumarin, phenobarbital, theophyllin

Dùng than hoạt nhắc lại nhiều lần làm tăng thải qua phân những thuốc như Carbamazepin, dapson, phenobarbital, quinin, theophylin [7]

Sự phản hấp phụ chất độc có thể xảy ra do sự hấp phụ của than hoạt là một quá trình thuận nghịch, tuy nhiên phạm vi và ảnh hưởng lâm sàng của hiện tượng này chưa được xác định rõ

Mặc dù có thể hấp phụ được nhiều hợp chất khác nhau nhưng than hoạt không có tác dụng hấp phụ đối với một số chất sau:

- Lithium, acid và base mạnh, kim loại nặng và một số chất khoáng vô cơ như sắt, c h ì, asen, iod, flo và acid boric

- Alcol: ethanol, methanol, glycol,

- Hydrocarbon như dầu mỡ

- Aceton

Nghiên cứu trên lâm sàng cho thấy than hoạt không có tác dụng chống tiêu chảy, không làm thay đổi số lần đi ngoài, không làm thay đổi lượng phân

hoặc rút ngắn thời gian tiêu chảy, do vậy, không nên dùng than hoạt để điều trị tiêu chảy cấp cho trẻ em.

Khả năng hấp phụ của than hoạt mang cả tính chất vật lý và hoá học Sự hấp phụ vật lý xảy ra do lực hút giữa các điện tích trái dấu trên bề mặt chất hấp phụ và chất bị hấp phụ Sự hấp phụ hoá học là kết quả của phản ứng giữa chất hấp phụ và chất bị hấp phụ [30]

Theo nghiên cứu in vitro của nhiều nhà khoa học đã xác định một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ của than hoạt như các đặc tính của than hoạt (kích cỡ phân tử, diện tích bề mặt, độ xốp ), các đặc tính của chất bị hấp phụ (khả năng hoà tan, nồng độ ), pH, nhiệt độ, khoảng thời gian chất bị hấp phụ tiếp xúc với than hoạt, sự có mặt của các muối vô cơ và mức

- Than hoạt được dùng để hấp phụ các chất độc do vi khuẩn bài tiết ra ở đường tiêu hoá trong bệnh nhiễm khuẩn [3]

- Than hoạt dùng để chẩn đoán rò đại tràng, tử cung [3]

- Khi phối hợp với một số thuốc khác, than hoạt còn được dùng để điều trị chứng đầy hơi, khó tiêu, trướng bụng [5]

- Trong công nghiệp dược phẩm, than hoạt được dùng làm tá dược màu trong viên bao, dùng để tinh chế các hợp chất thiên nhiên

Nghiên cứu in vitro về ảnh hưởng của N-Acetylcystein đến sự hấp phụ của than hoạt với paracetamol cho thấy: Ở tỷ lệ than h o ạ t: paracetamol là

5 : 1 và tỷ lệ paracetamol : N-Acetylcystein là 1 : 1 thì sự hấp phụ của than hoạt đối với paracetamol khi không có N-Acetylcystein là 91,0% ở pH= 1,8 và

Ll.2.5 Tác dụng không mong muốn

Than hoạt nói chung ít độc nhưng bên cạnh tác dụng có ích than hoạt cũng có một số tác dụng không mong muốn:

- Thường gặp: nôn, táo bón, phân đen Để giảm tác dụng gây táo bón của than hoạt, người ta thường dùng kết hợp than hoạt với thuốc nhuận tràng, trong đó loại thuốc nhuận tràng thuận tiện và ít tác dụng phụ là sorbitol Khi

bị nôn có thể xử trí bằng cách dùng than hoạt bằng truyền nhỏ giọt liên tục

vào ruột với liều 15 - 25g/h hoặc cần hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc chậm

vì uống nhanh sẽ tăng gây nôn

- Hiếm gặp: hít hoặc trào ngược than hoạt vào phổi ở người nửa tỉnh, nửa mê, đặc biệt khi rút ống thông hoặc khi dùng chất gây nôn hoặc đặt nhầm ống thông Trường hợp này gây biến chứng phổi nặng, có thể dẫn đến tử vong

- Tắc ruột chỉ xảy ra khi dùng nhiều liều

1.1.2.7 Tương tác thuốc

- Tương tác với thức ăn: thức ăn có thể làm giảm khả năng hấp phụ của than hoạt

- Than hoạt làm giảm sự hấp thu của nhiều thuốc theo đường tiêu hoá

và do vậy tránh dùng đồng thời các thuốc khác theo đường uống Trong xử trí ngộ độc cấp , nên dùng các thuốc phối hợp theo đường tiêm [32]

- Than hoạt làm giảm tác dụng của các thuốc gây nôn Nếu có chỉ định, phải gây nôn trước khi sử dụng than hoạt [32]

- Khi sử dụng kết hợp than hoạt với thuốc nhuận tràng như sorbitol, khả năng hấp phụ của than hoạt đối với các chất bị ảnh hưởng khác nhau tuỳ thuộc vào loại chất bị hấp phụ

+ Nghiên cứu in vitro của Takeo Nakamura và cộng sự về ảnh hưởng của sorbitol đối với sự hấp phụ paracetamol của than hoạt cho thấy ở nồng độ paracetamol là lmg/1, khối lượng paracetamol bị hấp phụ bởi than hoạt trong dung dịch sorbitol 30% và 50% giảm 13 - 16% so với khi không có sorbitol [36],

+ Theo một nghiên cứu khác của Al-Shareef và cộng sự, khi ông trộn 2g sorbitol với lg than hoạt thành một hỗn hợp bột nhão thì hỗn hợp này làm tăng sự hấp phụ của than hoạt đối với aminophylin từ 642mg/g lên 735mg/g

sau khi để ở 37°c và pH= 7,4 [20].

+ Nghiên cứu in vivo: trên chó, khi dùng đồng thời sorbitol và than hoạt thì diện tích dưới đường cong (AUC) của paracetamol tăng 75% và nồng

độ thuốc tối đa trong huyết tương tăng 80,4% so với khi chỉ dùng than hoạt Trên chuột, khi dùng than hoạt với sorbitol thì nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương giảm 23,8% đối với clopheniramine, 20,6% đối với chloroquine, 25,6% đối với pentobarbital và 55,2% đối với aspirin so với khi không dùng sorbitol [20]

1.1.2.11 Bảo quản

- Than hoạt cần được bảo quản trong bao bì kín, để nơi khô mát, tránh nhiệt độ và ánh sáng

OH H 2OH

Sorbitol là một chất có nhiểu nhóm hydroxyl Sorbitol được một nhà hoá học người Pháp tìm ra lần đầu tiên trong quả cây tần bì núi vào năm 1872 Sorbitol cũng có trong nhiều loại trái cây và quả khác nhau Tuy vậy, ngày nay sorbitol thường được sản xuất bằng cách hydro hoá glucose [21]

1.2.2 Tính chất [29]

Sorbitol là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, có vị ngọt mát Sorbitol dễ tan trong nước (85%); ít tan trong alcol lạnh, dễ tan hơn trong alcol nóng; tan trong methanol, isopropanol, butanon, phenol, aceton; thực tế không tan trong hầu hết trong các dung môi hữu cơ khác

Nhiệt độ nóng chảy: tnc= 1 1 0 -1 12°c

Tỷ trọng (g/cm3): 1,489

1.2.3 Tác dụng dược lý và dược động học [5]

- Tác dụng dược lý: Sorbitol là thuốc nhuận tràng thẩm thấu, làm giảm

sự hấp thu của các chất do làm đẩy nhanh quá trình bài xuất các chất ra khỏi đường tiêu hoá Sorbitol là thuốc có tác động hướng gan - mật

- Dược động học: Sau khi uống, sorbitol được chuyển hoá ở gan thành

fructose nhờ men sor-dehydrogenase, một phần được chuyển hoá thành glucose bởi aldose reductase Một tỷ lệ rất nhỏ sorbitol không bị chuyển hoá được đào thải qua thận, phần còn lại thải qua đường hô hấp dưới dạng khí carbonic

- Trong công nghiệp dược phẩm, sorbitol được dùng làm chất giữ ẩm, tá dược độn tạo vị ngọt mát cho viên ngậm, viên nhai

1.2.5 Chống chỉ định [5], [20]

- Ăn hoặc uống phải các chất ăn mòn

- Những người bị mất nước hoặc mất cân bằng chất điện giải

- Những người không dung nạp fructose và trẻ em dưới 1 tuổi

- Bệnh kết tràng thực thể (viêm loét trực - kết tràng, bệnh Crohn)

- Hội chứng tắc hoặc bán tắc hoặc đau bụng không rõ nguyên nhân

- Không dùng trong trường hợp tắc mật

1.2.6 Tương tác thuốc [5]

Không nên phối hợp với Kayelate (đường uống và đặt hậu môn) vì có nguy cơ gây hoại tử kết tràng

1.2.7 Tác dụng không mong muốn

- Buồn nôn, nôn, đau quặn bụng

- Hạ huyết áp thoáng qua

- Toát mồ hôi, tiêu chảy

1.2.8 Liều dùng và cách dùng

- Điều trị chứng rối loạn khó tiêu hoặc táo bón:

+ Người lớn: uống 5 - 15g/ngày

+ Trẻ em: dùng bằng một nửa liều người lớn

- Nhuận tràng trong ngộ độc: 20 - 50g uống hoặc thụt qua hậu môn

1.3 Hỗn dịch thuốc

1.3.1 Khái niệm [1]

Hỗn dịch thuốc là các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài, chứa các dược chất rắn không tan ở dạng hạt nhỏ (đường kính > 0,ljum) phân tán đều trong các chất dẫn

Về mặt lý hoá, hỗn dịch thuốc là những hệ phân tán dị thể cấu tạo bởi một pha phân tán rắn và một môi trường phân tán lỏng

1.3.2 Thành phần của hỗn dịch thuốc [1], [10], [26], [27], [28]

1.3.2.1 Dược chất

Nói chung các tiểu phân dược chất rắn phân tán trong hỗn dịch thuốc thường có đường kính trong khoảng 1 - hàng chục jum Trong đa số các hỗn dịch thuốc, tiểu phân dược chất rắn phân tán có đường kính khoảng 10 - 100]Lim được gọi là hỗn dịch thô, trường hợp tiểu phân dược chất rắn có đường kính 0,1 - ljim được gọi là hỗn dịch mịn

1.3.2.2 Chất dẫn

Chất dẫn trong các hỗn dịch thuốc thường là nước cất hoặc các dầu béo thực vật không có tác dụng dược lý riêng Ngoài ra, glycerin, ethanol cũng có thể tham gia vào thành phần chất dẫn

1.3.2.3 Các chất phụ

- Chất gây phân tán (chất gây thấm) có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt và năng lượng tiếp xúc giữa các tiểu phân dược chất rắn và dung môi

lỏng, làm cho chất rắn dễ thấm chất lỏng hơn giúp cho hỗn dịch dễ hình thành Các chất gây thấm thường dùng gồm có:

+ Các chất diện hoạt: Chất diện hoạt ion hoá (Natri laurylsulfat, benzalkonium clorid ) và các chất diện hoạt không ion hoá (Tween 20, 40,

- Chất điều chỉnh pH và hệ đệm: tạo giá tri pH thích hợp nhằm ổn định dược chất, mặt khác còn có tác dụng điều vị Ví dụ: acid citric

- Chất điều hương, điều vị giúp cải thiên hương vị của hỗn dịch thuốc, đặc biệt thích hợp cho các hỗn dịch uống Ví dụ: các loại tinh dầu, vanilin, đường, siro

- Chất bảo quản chống sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn giúp ổn định hỗn dịch thuốc như các paraben, acid sorbic, thimerosal

1.3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch thuốc [1], [4], [11], [18], [28]

Độ ổn định của hỗn dịch gồm hai khía cạnh: ổn định hoá học và vật lý

I.3.3.I Ổn định hoá học

Khả năng ổn định hoá học của hỗn dịch liên quan chặt chẽ đến quá trình phân huỷ thuốc Quá trình phân huỷ thuốc trong hỗn dịch thường diễn ra

theo phản ứng bậc không, tốc độ phân huỷ thuốc là hằng định và phụ thuộc vào độ tan bão hoà của thuốc Để làm tăng độ ổn định của hỗn dịch thuốc, người ta có thể sử dụng nhiều cách khác nhau như điều chỉnh pH đến giá trị thích hợp , thêm chất ổn định, chất bảo quản hoặc thay thế thuốc bằng một loại muối hay một dẫn chất khác của thuốc có độ tan nhỏ hơn.

Bên cạnh đó, các tác nhân như nhiệt độ, ánh sáng, không khí, vết kim loại nặng cũng gây ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch thuốc, do vậy trong quá trình bảo quản cần phải chú ỷ đến các yếu tố này

1.4 Một số công trình nghiên cứu về sử dụng than hoạt làm chất hấp phụ chất độc

P.A Chyka và cộng sự đã nghiên cứu khả năng hấp phụ kali cyanid của than hoạt Kết quả cho thấy: lg than hoạt có thể hấp phụ được 35mg kali cyanid in vitro Cũng theo các tác giả trên, liều chết của kali cyanid ở người là khoảng 200mg, trong khi liều than hoạt thường dùng trong điều trị ngộ độc là 50g Như vậy với liều điều trị thông thường của than hoạt có thể hấp phụ được tới 1750mg cyanid Nghiên cứu trên chuột cũng cho thấy nếu cho dùng than

hoạt ngay sau khi cho chuột uống 35mg/kg kali cyanid thì tỷ lệ chết ở chuột giảm từ 93% xuống còn 33% [13].

D.O Cooney và cộng sự đã nghiên cứu khả năng hấp phụ fluoxetin HCl của than hoạt Norit có diện tích bề mặt là 900m2/g in vitro trong dịch dạ dày nhân tạo (pH= 1,2) và trong dịch ruột nhân tạo (pH= 7,5) Kết quả nghiên cứu cho thấy: Lượng fluoxetin HCl tối đa bị than hoạt hấp phụ, được tính theo phương trình Langmuir và Freundlich, ở pH= 1,2 là 0,258 g/g và ở pH= 7,5 là 0,330 g/g Kết quả này cho thấy than hoạt có thể sử dụng để điều trị ngộ độc fluoxetin [14]

R.B Raffa và cộng sự đã tiến hành đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt đối với tramadol hydroclorid in vitro và in vivo Nghiên cứu này được tiến hành đối với bột tramadol hydroclorid nguyên chất và viên nén Ưltram (chứa 50mg tramadol HC1) Các tác giả đã thu được kết quả nghiên cứu như sau: In vitro, đối với tramadol HC1 dạng bột, lượng tramadol bị hấp phụ hoàn toàn bởi than hoạt là 0,05mg/mg; đối với viên nén Ultram là 0,10mg/mg In vivo: khi cho chuột uống tramadol kết hợp với than hoạt (0,lg/ml) thì liều chết trung bình của tramadol tăng 1,6 lần (LD50= 2,3960mmol/kg) so với khi không dùng cùng than hoạt (LD50= l,2863mmol/kg) [33]

Một nghiên cứu khác về tác dụng của than hoạt đối với mức độ thải trừ của diethylcarbamazin được O.E Orisakwe và cộng sự tiến hành trên 6 người tình nguyện trong thời gian 3 tuần Tuần đầu tiên, mỗi người uống 150mg diethylcarbamazin với 150ml nước Lần lượt tuần thứ 2 và tuần thứ 3 là 150mg diethylcarbamazin cùng với 7,5g và 15g than hoạt trong 350ml nước Kết quả cho thấy mức độ thải trừ của diethylcarbamazin tăng lên sau khi điều trị với than hoạt Với liều than hoạt là 7,5g và 15g cho thấy: nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương giảm tương ứng 42,5% và 79,6% còn diện tích dưới đường cong cũng giảm tương ứng 58,6% và 81,6% Những kết quả này cho thấy than

hoạt có tác dụng làm tăng tốc độ thải trừ của diethylcarbamazin ra khỏi cơ thể [31].

D.E Wurster và cộng sự đã chứng minh rằng: cứ lg than hoạt có thể hấp phụ 952mg phénobarbital qua nghiên cứu in vitro được tiến hành trên loại than hoạt SuperChar® có diện tích bề mặt là 3000 ± 30m2/g [38]

Một nghiên cứu khác về khả năng hấp phụ của than hoạt đối với fluoxetin hydroclorid được J Atta-Politou và cộng sự tiến hành trên in vitro bằng phương pháp đo điện thế trong dịch ruột nhân tạo (pH= 1,2) Các tác giả

đã sử dụng hai loại than hoạt khác nhau: than hoạt dạng bột và Carbomix® chứa 81,3% than hoạt, 2,4% acid citric monohydrat, 8,1% gôm arabic và 8,1% glycerol Kết quả cho thấy: khả năng hấp phụ tối đa của than hoạt và Carbomix đối với fluoxetin tương ứng là 254 ± 1.8mg/g và 405 ± 4,lmg/g ở

tỷ lệ than hoạt : fluoxetin là 10:1 thì tốc độ hấp phụ xảy ra nhanh: 95% fluoxetin được hấp phụ ngay trong 5 phút đầu tiên và cả hai dạng than hoạt được sử dụng trong thí nghiệm này đều có tác dụng hấp phụ đối với íìuoxetin

ở pH của dạ dày Do đó, than hoạt được coi là phương pháp điều trị có hiệu quả trong trường hợp ngộ độc fluoxetin [9]

M.v Rasmussen và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu khả năng hấp phụ

của than hoạt đối với 3H-biotin trên chuột Kết quả cho thấy: khi cho chuột uống 200|ul hỗn hợp gồm 125|ig than hoạt và 0,2nmol 3H-biotin thì lượng 3H- biotin tìm thấy trong mô ít hơn 6 - 8 lần so với khi chỉ dùng 3H-biotin Như vậy, than hoạt có tác dụng làm giảm sự hấp thu của 3H-biotin [34]

H.A Silva và cộng sự đã kết luận: khi dùng nhắc lại nhiều lần than hoạt trong điều trị ngộ độc chất độc trong cây trúc đào có tác dụng làm giảm 75%

tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân [35],

PHẦN 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP• / •

NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

2.1.1 Nguyên vật liệu

15 Than hoạt 1 Học viện quân y - Viêt Nam

— -

Tinh khiết họa họcr V

2.1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

- Cân phân tích BP - 121S SARTORIUS

- Cân kỹ thuật

- Máy khuấy từ KIKA WERKE - RCT BASIC

- Máy quang phổ UV- VIS HEẰIOS GAMMA

- Tủ sấy

- Dụng cụ thuỷ tinh: cốc có mỏ, bình định mức, buret,

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt [40]

2.2.1.1 Phương pháp dùng alkaỉoid

- Thêm vào lg than hoạt đã sấy khô ở 100°c trong lh (hoặc 5ml hỗn dịch) 50ml dung dịch chứa 100mg Strychnin Sulfat, lắc trong 5 phút Lọc qua giấy lọc khô, bỏ 10 ml dịch lọc đầu

- Lấy 10ml dịch lọc cho vào một ống nghiệm khô, thêm 1 giọt acid hydrocloric 0,1N và 5 giọt thuốc thử Mayer

- Yêu cầu: dung dịch trong không màu

2.2.1.2 Phương pháp dùng xanh methylen

- Thêm vào 208mg than hoạt đã sấy khô ở 100°c trong lh (hoặc lml hỗn dịch) 10ml dung dịch xanh methylen 0,5%, lắc kỹ trong 5 phút Thêm nước cho vừa đủ 50ml Lọc qua giấy lọc khô, bỏ 10ml dịch lọc đầu

- Lấy chính xác 25,0ml dịch lọc cho vào bình định mức 250ml Thêm 50ml dung dịch natri acetat 10% và nhỏ từ buret xuống 35,0ml dung dịch iod 0,1N, vừa cho vừa lắc Đậy nút bình, để yên, cứ cách 10 phút lắc mạnh một lần đến khi hết 50 phút kể từ lúc đậy nút, mở nút bình và thêm nước cho vừa

đủ 250ml Lắc và lọc qua giấy lọc khô, bỏ 30 ml dịch lọc đầu

- Lấy 100ml dịch lọc và định lượng bằng dung dịch natri thiosulfat0,1N, thêm 2ml dung dịch hồ tinh bột vào cuối lúc chuẩn độ

- Tiến hành làm mẫu trắng tương tự nhưng không cho chế phẩm

- lml dung dịch natri thiosulíat 0,1N tương đương 10,66 mg xanh methylen.

- Lượng xanh methylen (mg) được hấp phụ bởi lml chế phẩm (hoặc 208mg than hoạt) tính theo công thức:

( V, - v tr) X 10,66 X 250 X 50

100 X 25

Trong đó: Vt: Số ml dung dịch natri thiosulíat 0,1 N dùng để chuẩn

độ mẫu thửVtr: Số ml dung dịch natri thiosulíat 0,1N dùng để chuẩn

- Mô tả các giai đoạn bào chế hỗn dịch chứa than hoạt:

+ Sấy than hoạt trong tủ sấy ờ 100°c trong 1 giờ, rây than hoạt qua rây

có đường kính mắt rây là 0,125mm Cân than hoạt đã rây theo công thức

+ Ngâm chất ổn định vào một lượng nước vừa đủ cho trương nở, đun sôi, rây qua rây có đường kính mắt rây là 0,250mm

+ Cân sorbitol, hoà tan nóng sorbitol trong một lượng nước vừa đủ, đun sôi dung dịch sorbitol

+ Phối hợp bột than hoạt với dịch thể chất ổn định và dung dịch sorbitol, nhào trộn thật kỹ, thêm một lượng nước vừa đủ để tạo thành hỗn dịch lỏng Rây hỗn dịch qua rây có đường kính mắt rây là 0,250mm

+ Hoà tan các chất phụ trong dung môi thích hợp, đun nóng, trộn đều với hỗn dịch rồi thêm nước cho vừa đủ thể tích

2.2.3 Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch

Dựa theo công thức biệt dược Actidose with Sorbitol của Mỹ, chúng tôi

dự kiến công thức hỗn dịch chứa than hoạt cơ bản có các thành phần như sau:

- Lựa chọn loại than hoạt có khả năng hấp phụ tốt nhất trong 4 loại than hoạt: than hoạt sản xuất tại Việt Nam, Anh, Trung Quốc và Nhật Bản

- Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thành phần, từ đó lựa chọn được các thành phần thích hợp khác để đưa vào công thức hỗn dịch than hoạt

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tói khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch

2.2.4.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thành phần

Để chọn được các thành phần thích hợp cho hỗn dịch than hoạt, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của một số thành phần đến khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch theo các bước sau:

- Nghiên cứu ảnh hưởng của các chất ổn định khác nhau: NaCMC, CMC, HEC, PVP, gôm xanthan, gôm arabic Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch để chọn được chất ổn định phù hợp đưa vào công thức của hỗn dịch

- Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric trong thành phần hỗn dịch: Chế tạo mẫu hỗn dịch có thêm acid citric với nồng độ thích hợp Sau đó đánh giá thể chất hỗn dịch và khả năng hấp phụ của than hoạt trong mẫu hỗn dịch đồng thời điều chỉnh nồng độ chất ổn định để đạt được thể chất mong muốn

- Nghiên cứu ảnh hưởng của chất bảo quản: Hỗn hợp paraben và acid sorbic trong thành phần hỗn dịch tới độ nhiễm khuẩn của chế phẩm

- Nghiên cứu ảnh hưởng của chất dẫn: glycerin, ethanol 96°, propylen glycol và hỗn hợp glycerin : propylen glycol: ethanol 96° theo tỷ lệ tương ứng

là 3 : 1 : 1 Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch để chọn được chất dẫn thích hợp

2.2.4.2 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của sorbitol đến khả năng hấp phụ paracetamol của than hoạt

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ sorbitol tới khả năng hấp phụ của than hoạt, chúng tôi tiến hành đánh giá ảnh hưởng của sorbitol đến khả năng hấp phụ paracetamol của than hoạt dựa theo phương pháp của Takeo Nakamura và cộng sự [36]:

- Cân 50mg paracetamol hoà tan vào 50ml dung dịch sorbitol ở các nồng độ khác nhau 0, 10, 20, 30, 40, 50% (khối lượng/thể tích)

- Cân 500mg than hoạt đã được sấy khô ở 100°c trong 1 giờ cho vào hỗn hợp dung dịch paracetamol - sorbitol Khuấy liên tục trong 1 giờ ở 37°c

- Lọc qua giấy lọc khô, bỏ 10ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm nước cho vừa đủ 100ml rồi đo mật độ

quang ở bước sóng Ấ= 243nm, mẫu trắng là nước cất Lượng paracetamol bị

hấp phụ là hiệu số giữa lượng paracetamol ban đầu và lượng paracetamol còn lại trong dịch lọc

- Pha dung dịch paracetamol chuẩn: Cân chính xác 0,lg paracetamol, hoà tan trong nước cho vừa đủ 100ml Hút chính xác lml cho vào bình định mức 100ml, thêm nước cho vừa đủ thể tích Đo mật độ quang của dung dịch

D0: Mật độ quang của dung dịch chuẩn

Dt : Mật độ quang của dung dịch thử

- Quy trình 1: Trộn dịch thể chất ổn định với than hoạt, cuối cùng phối hợp với dung dịch sorbitol.

- Quy trình 2: Trộn dịch thể chất ổn định với dung dịch sorbitol, cuối cùng phối hợp với than hoạt

- Quy trình 3: Trộn dung dịch sorbitol với than hoạt, cuối cùng phối hợp với dịch thể chất ổn định

Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch được chế tạo lần lượt theo ba quy trình trên

2.2.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hỗn dịch

Sau khi lựa chọn được các thành phần và hoàn thiện công thức, chúng tôi chế tạo mẫu hỗn dịch theo công thức hoàn chỉnh Sau đó đánh giá chất lượng của hỗn dịch qua một số chỉ tiêu:

2.2.5.1 Theo dõi độ ổn định của hỗn dịch

Đánh giá khả năng hấp phụ của hỗn dịch sau 3 tháng bảo quản ở nhiệt

độ phòng theo phương pháp đã ghi ở mục 2.2.1.

2.2.5.2 Tốc độ lắng trầm

- Đong lOOml hỗn dịch vào ống đong lOOml

- Để yên ở nhiệt độ phòng Sau từng khoảng thời gian nhất định, đọc thể tích lớp lắng đọng phía dưới

Tỷ lệ % lớp lắng đọng được tính theo công thức:

V,

a = — — X 100%

VoTrong đó: V0: Thể tích hỗn dịch ban đầu (ml)

Vt: Thể tích lớp lắng đọng tại thời điểm t (ml)