Chiral guanidine catalyzed enantioselective protonation reactions

Chapter 3 Kinetic Studies of Enantioselective Protonation Reactions Catalyzed by Chiral Bicyclic Guanidine... Representative procedures for enantioselective protonation reaction of itaco

PROTONATION REACTIONS   

      LEOW DASHENG JACKSON 

(B.Sc., National University of Singapore) 

A THESIS SUBMITTED 

  FOR THE DEGREE OF DOCTOR OF PHILOSOPHY 

  DEPARTMENT OF CHEMISTRY 

To my family and Su Ying, 

Acknowledgements

The completion of this work would not have been possible without the support and contribution of the individuals to whom I would like to dedicate this section Firstly, I would like to express my gratitude to my advisor, Assistant Professor Tan Choon-Hong He was the role model for me to follow in my development as an organic chemist He introduced me to research when I was an undergraduate and motivated me to stay on for Ph.D He was always willing to listen to my problems when the project was not going well and gave suggestions to solve them It has been a privilege to work under his guidance for more than five years I would also like to thank the Chemistry department for the Kiang Ai Kim scholarship

Also without the constant support and encouragements from fellow members of the Tan’s group, my work might not have completed fast and smoothly I would like to collectively thank the group for the enjoyable and harmonious work atmosphere A few of them had worked with me in the past and their names deserved to be mentioned here Special thanks went to Ms Lin Shishi, Dr Santhosh Kumar Chittimalla, and Mr Liu Hongjun Special mentions went to Ms Loh Weitian, Ms Fan Yitian, and Mr Eey Tze Chiang Stanley for providing critiques for this thesis

I would like to thank Mdm Han Yanhui and Mr Wong Chee Ping for providing their technical expertises in NMR Mdm Wong Lai Kwai and Mdm Lai Hui Ngee were gratefully acknowledged for mass spectroscopic analysis In addition, I would like to acknowledge Dr Koh Lip Lin, Ms Tan Geok Kheng and Ms Woo Su Fen for solving the X-Ray crystal structures Lastly, I would like to thank other staff in the department that had rendered me help from time to time

I would like to take this opportunity to thank my parents Chet Men and Poi Khim for all their sacrifices and pains to educate and bring me up They were the greatest people in my life Last but not least, I would like to thank my wife, Su Ying, for her encouragements and support

2.1.7 Conclusions  60 2.2 Preparation of a New Bulky Chiral Bicyclic Guanidine  60 

Chapter 3 Kinetic Studies of Enantioselective Protonation Reactions  Catalyzed by Chiral Bicyclic Guanidine 

5.4.1 Representative  procedure  for  enantioselective  protonation  reaction  of 

tert‐butyl  2‐phthalimidoacrylates  56b  with  aromatic  thiols  catalyzed  by 

5.4.2 Procedure  for  enantioselective  protonation  reaction  of 

phthalimidoacrylate  56b  with  alkyl  thiol  114  catalyzed  by  chiral  bicyclic 

5.4.5 Representative  procedure  for  enantioselective  protonation  reaction  of 

itaconimide  126a  with  secondary  phosphine  oxides  127  catalyzed  by 

5.4.6 Representative  procedures  for  enantioselective  protonation  reaction  of 

itaconimide with thiol catalyzed by chiral bicyclic guanidine  188 5.4.7 Procedures  for  enantioselective  protonation  reaction  of  axially  chiral 

itaconimide 126h catalyzed by chiral bicyclic guanidine 7c  195 

5.4.8 Determination of the relative configuration of axially chiral imides 129d 

and 131a by 1H‐1H 2D COSY NMR and 1H NOE NMR  202 

high  ees.  This  is  the  first  highly  successful  Brønsted  base  catalyzed  tandem  conjugate 

addition‐enantioselective  protonation  reaction.  Three  reaction  systems  using  both  linear 

effect  is  determined  to  be  at  least  2.7.  This  significant  KIE  value  shows  that 

cleavage/formation of a  bond  containing H (or D) is involved in  the rate  determining step. 

Along  with  other  experimental  results,  it  supports  the  postulated  mechanism  in  which 

guanidine  catalyst  simultaneously  activates  itaconimide  and  secondary  phosphine  oxide through hydrogen‐bonding from side‐on approach. 

In  my  second  project,  chiral  bicyclic  guanidine  is  found  to  catalyze  the  isomerization  of 

alkynes  to  chiral  allenes  with  high  enantioselectivities.  This  Brønsted  base  catalyzed  1,3‐

prototropic  shift  reaction,  which  is  an  efficient  and  atom  economical  reaction,  proceeds 

through  de‐protonation  and  protonation  sequences.  The  axial  chirality  of  the  allenes  is efficiently  transferred  to  functionalized  butenolides  products.  We  have  also  successfully 

demonstrated the stereospecific synthesis of butenolide through allenoate cyclization with 

protonation  of  non‐adjacent  chiral  centers  of  2‐chloroacrylonitrile  by  a 

Cinchona alkaloid derivative. 

Scheme 2.25  Enantioselective  conjugate  addition  followed  by  diastereoselective 

protonation  of  non‐adjacent  chiral  centers  of  2‐chloroacrylonitrile 

catalyzed by a bifunctional thiourea Cinchona alkaloid derivative. 

trifluoro(organo)borates  to  dehydroalanine  derivatives  and  in  situ enantioselective protonation. 

Scheme 2.27  Rhodium  catalyzed  conjugate  addition  of  various  arylboronic  acids  to  α‐

Scheme 3.5  Postulated  mechanism  of  the  enantioselective  protonation  of  phosphine 

Table 2.13  Enantioselective  protonation  of  various  2‐(substituted‐phthalimido)acrylates 

Table 4.5  Enantioselective isomerization of 4‐aryl 3‐alkynoates 159. 

Figure 3.15  Graph  of  1/[126a]  against  t  (s)  in  which  [126a]o=0.025M,  [D 1 ‐127d]o=0.025M 

Chapter 1 

The guanidinium functional group is present in many natural products. New compounds are also discovered every year and they are often found to have significant biological activities.[1] Among the  most  remarkable  ones  are  marine  guanidine  alkaloids  such  as  crambescidins  and ptilomycalin A (Figure 1.1), which served as targets for several total syntheses.[6b] They display a variety of pharmacological activities such as antiviral, antifungal, and anti‐HIV. 

Guanidines  are  neutral  nitrogen  compounds  and  they  are  widely  used  as  strong  bases  in synthetic organic chemistry.[4]  Chiral guanidine derivatives function as asymmetric  catalysts by exploiting  the  high  basicity  of  the  guanidine  group  and  the  double  hydrogen‐bonding  of  the guanidinium  ion.  The  hydrogen  bonding  activation  mechanism  has  been  reviewed  recently.[5] Some excellent accounts of the authors’ personal work on guanidine chemistry have also been 

reported   This  chapter  summarizes  the  enantioselective  reactions  catalyzed  or  mediated  by chiral guanidines and their guanidinium salts. 

Chiral Guanidines as Asymmetric Catalysts 

Henry reaction 

The Henry reaction between a nitroalkane and an aldehyde was discovered in 1895, making it one of the oldest reaction for the formation of C–C bonds.[7] Bicyclic guanidine 1 was shown to 

bind  tightly  to  nitroalkanes  to  form  an  ion  pair  (Scheme  1.1).[8]  This  was  supported  by  X‐ray crystallography  and  NMR  studies.  It  was  anticipated  that  this  type  of  intermediates  could  be good models for enantioselective guanidine‐catalyzed Henry reaction. 

guanidine catalysts with or without C2‐symmetry were examined. Guanidine 2 with C2‐symmetry  achieved the best enantioselectivity, affording amino alcohols with up to 54% ee (Scheme 1.2). 

screened and acyclic guanidine 3a was found to be the most ideal. The best de value obtained 

was 92%. However, the reaction was not general as de values range from 32‐91% for six other  examples. Using achiral tetramethylguanidine (TMG), 48% de could be obtained. 

Scheme 1.3 Diastereoselective Henry reaction catalyzed by guanidine 3a. 

Murphy  group  synthesized  chiral  tetracyclic  guanidinium  salts  4a‐c  using  either  ethyl  (R)‐3‐

hydroxybutyrate  or  (S)‐malic  acid  and  screened  them  as  catalysts  for  the  Henry  reaction  of 

nitromethane  with  isovaleraldehyde.[11a]  20%  ee  was  obtained  using  the  free  base  of 

guanidinium salt 4a (Scheme 1.4).[11b] 

Scheme 1.4 Guanidine 4a catalyzed asymmetric Henry reactions. 

Nagasawa  and  co‐workers  designed  bifunctional  C2‐symmetric  guanidine–thiourea  catalyst  5 

and similarly applied it to Henry reactions. It was reported in a series of short communications followed  by  a  full  paper.[12]  It  is  proposed  that  the  thiourea  moiety  and  the  nitronate  anion interact  stronger  with  the  carbonyl  group  and  the  guanidine  group  respectively.  Hence,  the 

bifunctional  catalyst  5  effectively  activates  both  the  nitroalkane  (nucleophile)  and  aldehyde 

(electrophile),  separated  by  a  chiral  spacer.  The  long  alkyl  chain  group  promotes  hydrophobic self‐aggregation, increasing the reactivity and selectivity of this phase transfer reaction. 

Initially,  the  ee  value  obtained  for  the  reaction  between  cyclohexanecarboxaldehyde  and 

nitromethane  was  only  43%.  Detailed  investigations  showed  that  the  level  of  retro‐Henry process  under  basic  condition  was  significant.  After  screening  various  salts,  potassium  iodide was  found  to  inhibit  the  retro  process.  Subsequently,  lowering  the  amount  of  KOH  from  50 

Scheme 1.7 Asymmetric Henry reactions of various α‐ketoesters and nitroalkanes catalyzed by guanidine–thiourea 

5. 

A  study  on  the  diastereoselective  Henry  reactions  of  N,N‐dibenzyl  α‐amino  aldehydes  with 

nitromethane  was  also  conducted  (Scheme  1.6).  The  reactivity  and  diastereoselectivity  were 

significantly  lowered  using  the  mismatched  pair  of  catalyst  and  the  α‐amino  aldehydes. 

Guanidine‐thiourea  (R,R)‐5  catalyst  turned  out  to  be  the  matched  catalyst.  The  anti 

In  addition  to  aldol  reactions,  nitroalkanes  are  also  known  to  undergo  1,4‐conjugate  addition 

(Michael)  reactions.  Davis  et  al.  reported  the  synthesis  of  a  chiral  bicyclic  guanidine  6  (Figure 

1.3),  which  acted  as  catalyst  for  the  Michael  reaction  between  nitroalkanes  and  methyl  vinyl 

ketone to afford products in 9‐12% ee (Scheme 1.8).[14] Guanidine 4a could catalyze the reaction 

between 2‐nitropropane and chalcone in 23% ee (Scheme 1.9).[11b] 

to  have  anti‐cholesteremic  and  anti‐allergic  effects  and  required  the  basic  additive  trans‐2,5‐

dimethylpiperazine  for  the  reaction  to  work.  In  a  non‐polar  solvent  such  as  chloroform,  low conversions  were  obtained.  Both  catalysts  were  more  effective  in  polar  solvents  like  DMSO. 

With peptide 8b, in a mixture of CHCl3 and DMSO, product was obtained in 23% yield and 69% 

ee (Scheme 1.10). 

versions  7g‐h.[17b]  The  Michael  reaction  of  nitroalkanes  to  chalcone  was  investigated  with 

R R

One  of  the  most  common  approaches  towards  C−C  or  C−X  bond  formation  is  the  conjugate addition  of  nucleophiles  to  electron  deficient  alkenes.[18] Ma  and  co‐workers  screened  chiral guanidines  as  catalysts  for  the  Michael  reaction  between  glycinate  and  ethyl  acrylate.[19] 

Guanidine  3b  was  found  to  be  the  best,  giving  30%  ee  (Table  1.2).  When  the  ester  group  of 

Me

NH Me Ph

10 9

NH

11

NH HN

Bn NH

combination  with  a  chiral  auxiliary.  Between  (‐)‐menthol  and  benzyl  (S)‐lactate,  the  latter 

proved  to  be  more  selective.  Several  chiral  guanidines  were  screened  and  the  best  result 

obtained was 73% de (Table 1.3). 

Ishikawa  et  al.  used  guanidine  13a  to  catalyze  the  Michael  reaction  of  glycinate  with  various 

Michael acceptors (Table 1.4).[22a] It was conducted under solvent‐free condition to increase the 

reaction  rates.  The  reaction  worked  best  for  acrylates,  affording  ee  values  of  up  to  97%.  The  reaction  with  vinyl  ketone  and  acrylonitrile  gave  96%  and  55%  ees  respectively.  The  typical 

Scheme 1.12 Guanidine 13a catalyzed Michael reactions between 2‐cyclopenten‐1‐one and dibenzyl malonates. 

Ishikawa et al. attempted the Michael reaction of 2‐cyclopenten‐1‐one with dibenzyl malonate 

(Scheme  1.12).[23]  For  this  reaction,  17  known  acyclic  and  cyclic  guanidine  catalysts  were 

screened.  Some  examples  are  guanidines  3,  9,  10,  13  and  14.  Guanidine  13a  was  the  best 

catalyst  and  despite  extensive  optimizations,  the  best  result  obtained  was  43%  ee  with  a 

adjacent positions were screened and guanidine 15a gave the best results. It worked brilliantly 

for  the  Michael  reactions  between  a  wide  variety  of  aromatic  nitroalkenes  and  dimethyl malonate  (Scheme  1.13).  The  reactions  were  high  yielding  and  gave  products  with  high enantioselectivity at low catalyst loading (2 mol%). 

The  enantioselectivity  decreased  as  with  increasing  bulkiness  of  the  malonate  group.  The aliphatic  nitroalkenes  were  more  challenging,  which  required  5  mol%  of  catalyst  and  longer 

Figure 1.8 Structures of pentapeptide catalyst 17. 

Scheme 1.16 Enantioselective Michael reactions of dithranol to various activated olefins bicyclic guanidine 7a. 

Tan and co‐workers re‐investigated the reaction between anthrone and maleimides.[27] Using 10 

mol%  of  guanidine  7a,  the  cycloadducts  were  obtained  in  excellent  yields  and 

enantioselectivities.  On  the  other  hand,  dithranol  (1,8‐hydroxyanthrone)  always  led  to  the exclusive formation of the Michael adducts. It worked well with maleimides (Scheme 1.15) and other activated olefins (Scheme 1.16). Excellent enantioselectivities and regioselectivities were obtained in all examples. 

They also investigated the Michael reactions between  2‐cyclopenten‐1‐one and 1,3‐dicarbonyl 

compounds  catalyzed  by  guanidine  1.[28a]  Subsequently,  an  enantioselective  version  was 

developed using bicyclic guanidine catalysts 7a‐d.  Catalyst 7c  gave the best level of ee 

(78%) but the reaction required 4 days for completion. 

With the addition of amine and sulfonamide additives, the reaction rates were accelerated.[28b] Triethylamine was found to be the best additive and it could be used as the solvent, resulting in 

a significant increase of reaction  rate. Generally, excellent  ee values  were obtained  with  good 

yields  at  –20°C.  Benzoylacetates  (Table  1.5,  entries  5‐11)  were  also  found  to  be  excellent Michael donors. 

Table 1.5 Bicyclic guanidine 7c catalyzed Michael additions of various 1,3‐dicarbonyl compounds to 2‐cyclopenten‐ 1‐one. 

excellent  ee  values  and  good  yields  were  obtained  at  –50  °C  when  triethylamine  was  used  as 

solvent  (Scheme  1.17).  Remarkably,  the  reactions  of  benzoylacetates  with  maleimides  were 

The  reaction  in  triethylamine  was  about  1000  times  faster  than  in  toluene.  Initial  speculation was due to the inactivation of guanidine by atmospheric carbon dioxide, which has since been ruled out with experiments conducted under stringent conditions. There was no acid impurity in the catalyst as it was freshly basified using K2CO3 before commencement of the reactions. It was then  postulated  that  triethylamine  might  be  involved  in  the  stabilization  of  the  enolate‐guanidinium complex, thereby enhancing the reaction rate. 

thioesters  from  nature  is  the  acetyl  coenzyme  A.  The  reactions  were  typically  faster  (Scheme 

1.18). Moreover, the ee values increased to 98% when the reactions were conducted at –50 °C. 

In some cases, the amount of catalyst needed for complete reaction was as low as 5 mol%. 

Scheme 1.18 Bicyclic guanidine 7c catalyzed Michael additions of various 1,3‐ thiomalonates to cyclic enones.