KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG HỢP THÀNH TẾ BÀO

Kháng sinh tác dụng trên thành tế bào Jamie Kisgen Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition Tóm tắt một số kháng sinh ức chế tổng hợp thành tế bào ( còn tiếp ở trang tới) Dịch: Vũ Tiến Khoa Cộng đồng dược Việt Nam Namud.vn Một số kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn – cấu trúc này không có ở tế bào động vật có vú. Thành tế bào vi khuẩn cấu tạo từ Peptidoglycan, một loại polymer hình thành từ các chuỗi glycan, nối với nhau bằng các cầu peptide. Các kháng sinh tác động lên sinh tổng hợp thành tế bào đạt hiệu quả cao nhất khi vi khuẩn đang phát triển, phân chia. Khi vi khuẩn không phân chia, nhóm kháng sinh này tác dụng rất ít hoặc không có tác dụng. Những kháng sinh quan trọng trong nhóm ức chế sinh tổng hợp vách tế bào bao gồm họ βLactam (được đặt tên theo vòng βlactam, thành phần quyết định tác dụng của thuốc), Vancomycin và Daptomycin. Hình 1: phân loại kháng sinh tác dụng lên sinh tổng hợp thành tế bào Nhóm Penicillin được biết đến như là một trong những kháng sinh hiệu quả, an toàn nhất, tuy nhiên do tỷ lệ kháng thuốc cao nên việc sử dụng Penicillin trên lầm sàng bị hạn chế rất nhiều. Các thành viên trong họ kháng sinh này khác nhau ở gốc R gắn với phân tử acid 6aminopenicillinanic (Hình 2). Nhóm R có vai trò quyết định đặc tính của thuốc bao gồm: Phổ kháng khuẩn, độ ổn định trong acid dịch vị, khả năng kháng enzyme lactamase và các phản ứng dị ứng chéo (cross – hypersensitivity)

Trang 1

I TỔNG QUAN

II PENICILLIN

Kháng sinh tác dụng trên thành tế bào

Jamie Kisgen - Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition

PENICILLINS

AmoxicillinAMOXIL

Ampicillin Dicloxacillin DYNAPEN

Nafcillin Oxacillin Penicillin G PFIZERPEN

Penicillin V Piperacillin Ticarcillin

CEPHALOSPORINS

CefaclorCECLOR

CefadroxilDURACEF

CefazolinKEFZOL

CefdinirOMNICEF

CefepimeMAXIPIME

SUPRAX

CefotaximeCLAFORAN

Cefotetan CEFOTAN

CefoxitinMEFOXIN

CefprozilCEFZIL

CeftazidimeFORTAZ

CeftibutenCEDAX

CeftizoximeCEFIZOX

CeftarolineTEFLARO

CeftriaxoneROCEPHIN

CefuroximeCEFTIN

CephalexinKEFLEX

CARBAPENEMS

Doripenem DORIBAX

ErtapenemINVANZ

Imipenem/cilastatin PRIMAXIN

MONOBACTAMS

AztreonamAZACTAM

PRINCIPEN

Hình 1

Tóm tắt một số kháng sinh ức chế tổng hợp thành tế bào ( còn tiếp ở trang tới)

Dịch: Vũ Tiến Khoa

Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn

Một số kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn

– cấu trúc này không có ở tế bào động vật có vú Thành tế bào vi

khuẩn cấu tạo từ Peptidoglycan, một loại polymer hình thành từ các

chuỗi glycan, nối với nhau bằng các cầu peptide Các kháng sinh

tác động lên sinh tổng hợp thành tế bào đạt hiệu quả cao nhất khi vi

khuẩn đang phát triển, phân chia Khi vi khuẩn không phân chia,

nhóm kháng sinh này tác dụng rất ít hoặc không có tác dụng

Những kháng sinh quan trọng trong nhóm ức chế sinh tổng hợp

vách tế bào bao gồm họ β-Lactam (được đặt tên theo vòng

β-lact-am, thành phần quyết định tác dụng của thuốc), Vancomycin và

Daptomycin Hình 1: phân loại kháng sinh tác dụng lên sinh tổng

hợp thành tế bào

Nhóm Penicillin được biết đến như là một trong những kháng sinh

hiệu quả, an toàn nhất, tuy nhiên do tỷ lệ kháng thuốc cao nên việc

sử dụng Penicillin trên lầm sàng bị hạn chế rất nhiều Các thành

viên trong họ kháng sinh này khác nhau ở gốc R- gắn với phân tử

acid 6-aminopenicillinanic (Hình 2) Nhóm R- có vai trò quyết định

đặc tính của thuốc bao gồm: Phổ kháng khuẩn, độ ổn định trong

acid dịch vị, khả năng kháng enzyme lactamase và các phản ứng dị

ứng chéo (cross – hypersensitivity)

A.Cơ chế tác dụng:

Thuốc tác dụng vào bước cuối cùng trong tổng hợp thành tế bào

(quá trình vận chuyển chuỗi peptide và tạo cầu nối chéo giữa các

chuỗi glycan), làm giảm độ bền vững cơ học của thành tế bào và

màng tế bào sẽ bị ảnh hưởng bởi áp suất thẩm thấu từ môi

trường xung quanh Tế bào vi khuẩn có thể bị ly giải do áp suất

thẩm thấu hoặc do hoạt động của Autolysis ( các enzyme tự phân

giải của vi khuẩn) Penicillin tác dụng tốt trên các chủng vi khuẩn

phân chia nhanh, quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan diễn ra

mạnh Trái lại, với các vi sinh vật không có peptidoglycan như

Mycobacteria, động vật đơn bào, nấm, virus thuốc không có tác

dụng

Trang 2

C

CH3

CH3 COOH

H

N C

N

H H H

R

O

S

β-Lactam ring

CC CCCCCC C

CH3 CH N

β-Lactam ring

6-Aminopenicillanic acid

Đặc tính nhóm R quyết định khả năng kháng

men, kháng acid và hoạt phổ của thuốc

C COOH

H

N CC

O

Vị trí bị thủy phân bởi penicillinase

do vi khuẩn tiết hoặc acid

Hình 2

Cấu trúc kháng sinh β-Lactam

OUTER SURFACE

CYTOPLASM

P

P P

P

P P

P

P P

P

Tạo cầu nối peptide là bước cuối cùng trong

sinh tổng hợp peptidoglyca Quá trình này

bị ức chế bới các Penicillin

Cytoplasmic membrane

Hình 3

Thành tế bào vi khuẩn Gram dương

(NAM = Acid N -acetylmuramic

NAG = N - acetylglucosamine;

PEP = Cầu peptide )

b-LACTAMASE INHIBITOR + ANTIBIOTIC

COMBINATIONS

Clavulanic acid + amoxicillin

AUGMENTIN

Clavulanic acid + ticarcillin TIMENTIN

Sulbactam + ampicillin UNASYN

Tazobactam + piperacillin ZOSYN

OTHER ANTIBIOTICS

Daptomycin CUBICIN

Telavancin VIBATIV

Polymyxin BAEROSPORIN

Vancomycin VANCOCIN

ColistinCOLOMYCIN, COLY-MYCIN M

FosfomycinMONUROL

Hình 1 (Tiếp)

Tóm tắt các kháng sinh tác động trên

tổng hợp thành tế bào

1.Penicillin – binding proteins (PBPs): Các protein này có mặt ở

màng tế bào, tham gia vào quá trình sinh tổng hợp thành tế bào và

có vai trò duy trình hình dạng vi khuẩn Penicillin bất hoạt PBPs, không những làm gián đoạn quá trình tổng hợp thành tế bào mà còn làm biến dạng, thậm chí ly giải tế bào vi khuẩn Số lượng protein này thay đổi tùy loài vi khuẩn Một trong những cơ chế kháng thuốc của

vi khuẩn là thay đổi PBPs ( Tụ cầu kháng Methicillin – MRSA kháng thuốc theo cơ chế này)

2.Ức chế Transpeptidase: Một số PBPs (transpeptidase) đóng vai

trò xúc tác cho quá trình tạo cầu nối bắt chéo giữa các chuỗi peptido-glycan (Hình 3) Penicillin ức chế enzyme này, làm cản trở sự hình thành cầu nối chéo giữa các chuỗi polymer, phá hỏng tính toàn vẹn thành tế bào vi khuẩn

3.Hoạt hóa các enzyme tự hủy (autolysis): Nhiều vi khuẩn, đặc biệt

là các cầu khuẩn Gram dương, tiết ra các enzyme tự phân hủy (autolysis), các enzyme này có vai trò trong tu sửa thành tế bào Với

sự có mặt của Penicillin, hoạt động tự hủy diễn ra mạnh hơn đồng thời quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bị gián đoạn Như vậy, tác dụng kháng khuẩn của Penicillin là hệ quả của cả quá trình ức chế tổng hợp thành tế bào mới và qúa trình tiêu hủy phần thành tế bào cũ của các enzyme tự hủy

B.Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn thay đổi tùy thuộc loại thuốc trong nhóm, mặt khác, nó còn phụ thuộc vào khả năng vượt qua thành tế bào để gắn với các PBPs nằm trong khoảng không giữa thành và màng tế bào Yếu tố quyết định khả năng gắn kết với PBPs các kháng sinh họ β-Lactam bao gồm kích thước, điện tích, tính thân nước Thông thường, thành tế bào các vi khuẩn Gram dương dễ dàng cho thuốc

đi qua, vì vậy, trong trường hợp vi khuẩn chưa kháng thuốc, Penicil-lin cho hiệu quả tốt với các chủng Gram dương Các vi khuẩn Gram

âm, phía ngoài cùng của thành tế bào là một lớp lipopolysaccharide (kỵ nước), tạo thành rào cản với các Penicillin ( thân nước) Tuy nhiên, một số vi khuẩn âm có các kênh protein xuyên màng nằm xuyên qua lớp Lipopolysaccharide, hoạt động như các kênh dẫn nước vào trong tế bào (Porin), các kênh này cho phép một số kháng sinh trong họ β-Lactam vượt qua lớp Lipopolysaccharide

1.Các Penicillin tự nhiên: Các Penicillin tự nhiên (Penicillin G và

Penicillin V) thu được từ quá trình lên men của nấm Penicillium chrysogenum Các Penicillin bán tổng hợp như Amoxicillin, Ampicil-lin được tạo thành bằng cách gắn các gốc hydrocacbon R- khác nhau lên acid 6-amiopenicillanic Penicillin G có vai trò qua trọng trong điều trị một số nhiễm khuẩn gây ra bởi một số chủng cầu khuẩn gram dương, gram âm, trực khuẩn gram dương, xoắn khuẩn (Hình 4) Penicillin rất nhạy cảm với enzyme β-lactamase được tiết

ra từ các chủng vi khuẩn kháng thuốc Mặc dù đã được sử dụng rộng rãi từ rất lâu và các loại vi khuẩn kháng thuốc ngày càng tăng nhưng Penicillin vẫn được lựa chọn trong điều trị hoại tử khí do Clostridium perfringens và giang mai

Trang 3

* Hiện vi khuẩn kháng thuốc rất nhiều

LẬU

Bạc nitrat được sử dụng nhỏ mắt phòng

mù do lậu cầu trên trẻ sơ sinh Đối với lậu cầu tiết penicillinase sẽ được điều trị bằng Ceftriaxone, hai kháng sinh

dự phòng là Azithromycin và Streptomycin

VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU

Streptococcus pneumoniae

là nguyên nhân chính gây viêm

phổi do vi khuẩn ở mọi lứa tuổi

Nhiễm khuẩn thường xảy ra ở

những bệnh nhân có thể trạng

yếu do nhiều nguyên nhân.

Vi khuẩn đã kháng Penicillin G

trên toàn thế giới do đột biến

một hoặc nhiều PBP.

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans group

Treponema pallidum (syphilis) Treponema pertenue (yaws)

Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis

Bacillus anthracis Corynebacterium diphtheriae

Clostridium perfringens

Chlamydia Other Mycoplasma

Trực khuẩn Gram (+) Cầu khuẩn Gram (–)

Vi khuẩn kỵ khí Xoắn khuẩn

Cầu khuẩn Gram (+)

Gram (–) rods

Một bệnh tình dục, làm tổn thương từ từ nhiều mô của cơ thể

Liều duy nhất Penicillin được sử dụng điều trị cả giang mai mới mắc và tái phát Kháng kháng sinh chưa được ghi nhận

GIANG MAI

Bảng 4

B Phổ tác dụng của

Ticarcillin và Piperacillin

Escherichia coli Haemophilus Proteus mirabilis Salmonella typhi

Enterobacter species Escherichia coli Proteus mirabilis

Proteus (indole positive)

Haemophilus Pseudomonas aeruginosa

Listeria monocytogenes

Gram (–) cocci

Anaerobic organism s Spirochetes Chlamydia Other Mycoplasma

Trực khuẩn Gram (+) Trực khuẩn Gram (–)

Trực khuẩn Gram (–)

Gram (+) bacilli Gram (–) cocci

Gram (–) rods Anaerobic organism s Spirochetes Chlamydi a Other

Gram (+) cocci

Mycoplasma

A Phổ tác dụng của

Ampicillin

Enterococci Cầu khuẩn Gram (+)

Bảng 5

Phổ tác dụng của Ampicillin (A) và các Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (B)

Các chỉ định điều trị của Penicillin G

Penicillin V có phổ kháng khuẩn tương tự như Penicillin G nhưng

không được dùng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do hấp thu kém

qua đường uống Penicillin V bền với acid dịch vị hơn Penicillin G

nên có thể dùng thuốc qua đường uống

2.Penicillin kháng tụ cầu: Methicillin, Nafcillin, Oxacillin,

Dicloxacil-lin là các penicilDicloxacil-lin kháng men β-lactamase Chúng được sử dụng

hạn chế trong điều trị nhiễm khuẩn tụ cầu tiết men penicillinase, kể

cả tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (Staphylococcus aureus –

MSSA) ( Chú ý: do độc tính gây viêm thận kẽ, Methicillin không

được sử dụng tại Mỹ trừ khi xác định nhiễm khuẩn gây ra do

S.au-reus Tụ cầu kháng Methicillin (MRSA) là nguyên nhân gây ra các

nhiễm khuẩn cộng đồng và nhiễm khuẩn bệnh viện nghiêm trọng,

chủng vi khuẩn này kháng hầu hết các kháng sinh β-Lactam có mặt

trên thị trường) Các Penicillin kháng men penicillinase tác dụng rất

ít hoặc không có tác dụng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm

3.Penicillin phổ trung bình: Ampicillin và Amoxicillin phổ tác dụng

tượng tự Penicillin G nhưng hiệu quả hơn trong điều trị trực khuẩn

Gram âm (Bảng 5) Ampicillin (đơn trị hoặc phối hợp với

Gentamy-cin) được lựa chọn trong điều trị trực khuẩn Gram dương Listeria

monocytogenes và các chủng Enterococci chưa kháng thuốc Các

thuốc này được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp,

Amoxicillin được sử dụng trong nha khoa dự phòng viêm nội tâm

mạc do nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao Hiện nay,

thuốc bị kháng rất nhiều do vi khuẩn qua trao đổi palasmid, có khả

năng tiết enzyme penicillinase (E coli, H influenzea là những vi

khuẩn kháng thuốc nhiều) Phối hợp với các chất ức chế

β-lact-amase như: Amoxicillin + acid clavulanic, Ampicillin + sulbactam

giúp bảo vệ kháng sinh không bị thủy phân, mở rộng phổ tác dụng

VD: MSSA không nhạy cảm vói các kháng sinh trong nhóm này nếu

không phối hợp với chất ức chế β-lactamase

Trang 4

4.Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh: Piperacillin và Ticarcillin được gọi là Penicillin kháng trực

khuẩn mủ xanh do khả năng tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa của chúng (Hình 38.5) Các kháng sinh này chỉ dùng được qua đường tiêm Piperacillin là kháng sinh mạnh nhất trong nhóm này Nó hiệu quả trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm nhưng lại không không tác dụng trên Klebsiella do bị bất hoạt bởi penecillinase do vi khuẩn tiết ra Dạng phối hợp của Ticarcillin và Piperacillin lần lượt với acid clavulanic và tazobactam mở rộng phổ tác dụng của thuốc lên các chủng

vi khuẩn tiết men penicillinase ( VD: Hầu hết các vi khuẩn trong họ Enterobacteriaceae và chủng Bacte-roides) Hình 38.6 tóm tắt độ bền các Penicillin với acid dịch vị hoặc men penicillinase

C.Sự đề kháng kháng sinh

Đề kháng Penicillin tự nhiên xuất hiện ở những vi khuẩn thành tế bào có ít peptidoglycan (VD: Mycoplasma pneumoniae) hoặc có thành tế bào không cho thuốc thấm qua Kháng thuốc thu được thông qua trao đổi plasmid, vi khuẩn tiết ra β-lactamase đang là vấn đề lớn trong điều trị Sự gia tăng các chủng kháng thuốc làm cho lượng gen kháng thuốc ngày càng đa dạng Bằng cách thu nhận đoạn gen kháng thuốc qua trung gian plasmid, vi khuẩn sẽ thu được đặc tính kháng thuốc và có thể sống sót bất chấp sự có mặt của các kháng sinh β-Lactam

1.Hoạt động của enzyme β-lactamase: Họ enzyme này thủy phân liên kết amide trong vòng β-lactam,

kết quả là kháng sinh mất tác dụng (Hình 2) Chúng chính là nguyên nhân chính của sự đề kháng kháng sinh và gây ra rất nhiều khó khăn trong điều trị nhiễm khuẩn β-lactamase có thể được sản xuất bởi chính nhiễm sắc thể của vi khuẩn nhưng thường là thu được thông qua trao đổi plasmid với các vi khuẩn khác Một số kháng sinh trong họ ít nhạy cảm với β-lactamase, không bị thủy phân do đó chúng vẫn tác dụng trên các chủng vi khuẩn tiết β-lactamase ( Chú ý: Một số chủng vi khuẩn có nhiễm sắc thể liên quan đến β-lactamase và được hoạt hóa bởi các kháng sinh β-Lactam, VD: Cephalosporin thế hệ

2 và thế hệ 3) Vi khuẩn Gram dương thường tiết β-lactamase (bất hoạt thuốc ở ngoại bào), trong khi các vi khuẩn Gram âm bất hoạt kháng sinh họ này ở trong khoảng không giữa thành và màng tế bào

2.Giảm tính thấm của thuốc: Vi khuẩn tạo ra các màng bảo vệ phía bên ngoài, ngăn không cho kháng

sinh gắn với PBPs hoặc tạo ra các bơm thải trừ thuốc (VD: Klebsiella pneumonia) làm giảm nồng độ thuốc trong nội bào

3.Thay đổi Penicillin – Binding Proteins (PBPs): Thay đổi protein đích PBPs làm giảm khả năng gắn

kết với thuốc, nồng độ thuốc không đủ để diệt khuẩn Cơ chế này giải thích tại sao MRSA kháng hầu hết kháng sinh họ β-Lactam trên thị trường

D.Dược động học

1.Đường dùng thuốc: Đường dùng thuốc quy định bởi độ bền với acid dịch vị và mức độ nghiêm trọng

của nhiễm khuẩn

a.Đường dùng thông dụng: Các phối hợp Ampicillin + Sulbactam, Ticarcillin + Acid clavulanic,

Pipera-cillin + Tazobactam và các PeniPipera-cillin kháng tụ cầu như NafPipera-cillin, OxaPipera-cillin phải dùng đường tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM) Penicillin V, Amoxicillin, Dicloxacillin chỉ dùng được qua đường uống Các kháng sinh khác trong nhóm có thể dùng các đường uống lẫn đường tiêm (Hình 6) (Chú ý: Phối hợp Amoxicillin + Acid clavulanic chỉ được chấp nhận sử dụng bằng đường uống tại Mỹ)

b.Dạng giải phóng kéo dài: Procain penicillin G và Benzathyl penicillin G được tiêm bắp và được sử

dụng như một dạng phóng thích chậm Chúng hấp thu từ từ vào vòng tuần hoàn và tồn tại trong máu

ở nồng độ thấp trong một thời gian dài (Dùng trong điều trị nhiễm khuẩn mạn và điều trị dự phòng thấp tim – Dịch giả)

Trang 5

Penicillin tự nhiên

Penicillin V

Nhóm kháng tụ cầu

Penicillin phổ trung bình

Ampicillin Amoxicillin

Nhóm kháng P.aruginosa

Piperacillin Ticarcillin

Bền với penicillinase

Diclo xa cillin Methicillin

Na fcillin Oxacillin

Ticarcillin + clavulanic acid Piperacillin + tazobac tam Amoxicillin + clavulanic acid

Bền vững với acid dịch vị, cho phép dùng đường uống

Ampicillin + sulbac tam*

*Chỉ có dạng tiêm

Hình 6

Độ ổn định của các Penicillin trong môi trường acid và penicillinase

2.Hấp thu: Hầu hết các Penicillin đều hấp thu không hoàn toàn khi

sử dụng qua đường uống, lượng kháng sinh không được hấp thu

có thể gây ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn ruột Thức ăn làm giảm

hấp thu tất cả các Penicillin kháng men penicillinase do thời gian

lưu tại dạ dày lâu kháng sinh có thể bị phá hủy bởi acid dịch vị,

Vì vậy, nên dùng thuốc lúc đói

3.Phân bố: Các kháng sinh β-Lactam phân bố rộng rãi trong cơ

thể Tất cả kháng sinh họ Penicillin đều qua được nhau thai, tuy

nhiên không có bằng chứng thuốc gây quái thai Lượng thuốc

xâm nhập vào các mô xương, dịch não tũy không đủ để điều trị

trừ khi các vị trí này bị viêm, tính thấm thay đổi ( Hình 7 và 8)

(Chú ý: Khi màng não bị viêm, tính thấm Penicillin tăng lên, tỷ lệ

thuốc vào dịch não tủy tăng lên) Nồng độ Penicillin trong tuyến

tiền liệt cũng không đủ để điều trị các nhiễm khuẩn tại đây

4.Chuyển hóa: Penicillin chuyển hóa không đáng kể, tuy nhiên ở

các bệnh nhân suy thận, một số quá trình chuyển hóa Penicillin

G có thể xuất hiện

5.Thải trừ: Penicillin thải trừ chủ yếu qua hệ bài tiết acid hữu cơ

tại ống thận cũng như qua lọc cầu thận Bệnh nhân suy thận cần

hiệu chỉnh liều khi dùng thuốc Nafcillin và Oxacillin là các trường

hợp ngoại lệ, chúng chuyển hóa tại gan và không cần chỉnh liều

ở bệnh nhân suy thận Probenecid làm giảm quá trình thải trừ

Penecillin do cạnh tranh hệ thống vận chuyển acid tại ống thận

(hai thuốc cùng thải trừ qua 1 hệ thống – dịch giả), làm tăng nồng

độ kháng sinh trong máu Penecillin cũng thải trừ qua sữa mẹ

E.Tác dụng không mong muốn

Penicillin là một trong những nhóm thuốc an toàn, nồng độ thuốc

trong máu không cần theo dõi Tuy nhiên, tác dụng không mong

muốn vẫn có thể xuất hiện (Hình 9)

1.Quá mẫn, dị ứng thuốc: khoảng 5% bệnh nhân gặp phải tác

dụng phụ này, từ phát ban đến phù mạch (sưng môi, lưỡi và

quanh vùng mắt) kể cả shock phản vệ Dị ứng chéo có thể xảy ra

giữa các kháng sinh trong họ β-Lactam Điều trị với β-Lactam cần

chú ý đến các phản ứng dị ứng, tìm hiểu tiền sử, mức độ nghiêm

trọng các phản ứng quá mẫn trước đây của bệnh nhân là điều

cần thiết

2.Tiêu chảy: là một trong những tác dụng phụ thường gặp khi

uống thuốc, nguyên nhân là do mất cân bằng hệ vi sinh trong ruột

(loạn khuẩn ruột) Tiêu chảy kéo dài và nặng hơn ở các kháng

sinh hấp thu kém và có phổ kháng khuẩn rộng Viêm đại tràng giả

mạc do Clostridium difficile và một số vi khuẩn khác cũng có thể

xuất hiện khi sử dụng Penicillin

Trang 6

Cộng đồng dược Việt Nam-Namud.vn

Không xâm nhập được vào

CNS trừ khi màng não

bị viêm

IV IM

Penicillin G

Mostly unchanged

drug appears in

the urine

Hầu hết thải trừ dạng

nguyên vẹn qua

nước tiểu

Hình 7

Đường dùng và 1 số thông

số DĐH của Penicillin G

(CNS=central nervous system

- Hệ thần kinh trung ương.)

Thời gian sau khi dùng thuốc (h)

25

0

50

treatmen

50

Màng não viêm, làm tăng tính thấm

với Penicillin, cho phép kháng sinh

xâm nhập nhanh vào dịch não tủy

Hình 8

Khả năng thấm vào dịch não tủy của

Penicillin tăng khi màng não bị viêm

III CEPHALOSPORIN

3.Tổn thương thận: Penicillin, đặc biệt Methicillin có thể gây viêm thận kẽ

(Chú ý: Vì lý do trên, Methicillin không được sử dụng kéo dài trên lâm sàng)

4.Độc tính trên thần kinh: Các penicillin kích thích các mô thần kinh,

chúng có thể gây co giật khi tiêm trực tiếp vào tủy sống hoặc đạt nồng độ rất cao trong máu Các bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phải độc tính thần kinh khi dùng thuốc là nhóm bệnh nhân động kinh do khả năng ức chế chất dẫn truyền thần kinh GABA của Penicillin

5.Độc tính trên hệ tạo máu: Piperacillin, Ticarcillin, và Nafcillin (và một vài

dạng Pennicillin G giải phóng kéo dài) khi dùng liều cao có thể làm giảm đông máu Đối với các đợt điều trị kéo dài trên 2 tuần, các loại tế bào máu

có thể bị giảm Do đó, cần theo dõi kỹ công thức máu hàng tuần ở các bệnh nhân này

Ngày đầu tiên điều trị

Ngày 10 Ngày 5

Cephalosporin là các kháng sinh họ β-Lactam, vòng β-Lactam trong nhóm kháng sinh này có cấu trúc và vai trò tương tự như trong Penicil-lin Hầu hết các Cephalosporin bán tổng hợp hóa học bằng cách gắn các gốc khác nhau vào Acid -7-aminocephalosporanic Cephalosprin

có cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng nhóm kháng sinh này của vi khuẩn tương tự như Penicillin Tuy nhiên, Cephalosporin bền với một

số men β-lactamase hơn so với Penicillin

A.Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin được chia thành nhiều thế hệ: Thế hệ 1, thế hệ 2, thế

hệ 3, thế hệ 4 và thế hệ sau thế hệ 4 (advanced generation), việc phân loại dựa trên phổ kháng khuẩn, khả năng kháng men β-lactamase của thuốc (Hình 10) (Chú ý: Các Cepjhalosporin trên thị trường không có khả năng điều trị MRSA, L monocystogenes, C difficile và Enterococ-ci)

1.Thế hệ 1: Các Cephalosporin thế hệ 1 có phổ tương tự và dùng thay

thế Penicillin G trong điều trị tụ cầu tiết penicillinase (hiệu quả trên cả MSSA) Chúng cũng tác dụng tốt trên các chủng Proteus mirabilis, E coli, K pneumonia

2.Thế hệ 2: Các Cephalosporin thế hệ 2 mở rộng phổ tác dụng lên 3

chủng Gram âm: H influenza, Enterobacter aerogenes và một số loài Neisseria, tuy nhiên, hiệu lực trên vi khuẩn Gram dương lại giảm Cephamycin và Cefoxitin tác dụng tốt trên các các vi khuẩn kỵ khí (VD: Bacteroides fragilis), đây là các Cephalosprin duy nhất trên thị trường

có khả năng điều trị vi khuẩn kỵ khí Gram âm Tuy nhiên, chúng không phải lựa chọn đầu tay do tỷ lệ B fragilis kháng cả hai kháng sinh trên ngày càng tăng

Trang 7

Dị ứng thuốc

Tiêu chảy

Tổn thương thận

Độc tính trên thần kinh

Độc tính trên

hệ tạo máu

A A A

Hình 9

Tóm tắt các tác dụng không mong muốn của Penicillin

3.Thế hệ 3: Nhóm kháng sinh này có vai trò quan trọng trong điều trị các

bệnh nhiễm khuẩn Mặc dù tác dụng yếu hơn hai thế hệ đầu trên MSSA

nhưng các Cephalosproin tác dụng rất tốt trên trực khuẩn Gram âm,

bao gồm cả các vi khuẩn đẫ được đề cập phía trên cũng như hầu hết

các vi khuẩn đường ruột và Serratia marcescens Ceftriaxone và

Cefo-taxime là một trong những kháng sinh được sử dụng trong điều trị viêm

màng não Ceftazidime có tác dụng chống trực khuẩn mủ xanh

P.auru-ginosa, tuy nhiên do tỷ lệ kháng thuốc ngày càng tăng nên quyết định

chọn kháng sinh hay không cần dựa vào từng trường hợp cụ thể Các

kháng sinh Cephalosporin thế hệ 3 cần sử dụng rất thận trọng vì nó có

liên quan đến “collateral damage”, nghĩa là làm sản sinh và gia tăng các

chủng vi khuẩn kháng thuốc (Chú ý: Fluoroquinolon cũng có liên quan

đến hiện tượng này)

4.Thế hệ 4: Cefepime được phân loại vào thế hệ 4 và kháng sinh này chỉ

sử dụng qua đường tiêm Cefepime có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng

tốt trên các chủng tụ cầu và liên cầu (nhưng chỉ có tác dụng với các loài

còn nhạy cảm với Methicillin) Cefepime cũng tác dụng trên các vi

khuẩn Gram âm hiếu khí như các loài Enterobacter, E coli, K

pneumo-nia, P mirabilis và P auruginosa Khi lựa chọn kháng sinh này để điều

trị trực khuẩn mủ xanh P auruginosa, bác sĩ nên tham khảo tính nhạy

cảm của vi khuẩn với kháng sinh tại địa phương trước khi quyết định

5.Thế hệ sau thế hệ 4 (Advanced generation): Ceftaroline là kháng sinh

phổ rộng, nó được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiền thuốc

(prodrug): Ceftaroline fosamil Đây là β-Lactam lưu hành trên thị trường

Mỹ có tác dụng điều trị MRSA, được chỉ định trong nhiễm khuẩn da và

viêm phổi cộng đồng Nhờ có cấu trúc đặc biệt, Ceftaroline gắn được

với PBP2a tìm thấy ở MRSA và PBP2x tìm thấy ở Streptococcus

pneu-monia Không chỉ có phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương,

kháng sinh này còn tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm tương tự như

Ceftriaxone Một đặc tính quan trọng của thuốc là có tác dụng trên cả

trực khuẩn mủ xanh P auruginosa, Enterobacteriaceae tiết

β-Lact-amase hoạt phổ rộng (ESBL), Acinetobacter baumannii

B.Sự đề kháng kháng sinh

Cơ chế kháng của vi khuẩn về cơ bản giống cơ chế kháng Penicillin

(Chú ý: Cơ chế kháng thuốc giống nhau nhưng Cephalosporin không bị

thủy phân bởi penicillinase do một số loại tụ cầu tiết ra, Cephalosporin

có thể bị bất hoạt bởi β-lactamase hoạt phổ rộng tiết ra bởi E.coli, K

pneumonia)

Trang 8

IV CÁC KHÁNG SINH β-LACTAM KHÁC

Cephalosporin thế hệ 1

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pyogenes

Anaerobic streptococci

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Staphylococcus aureus

Neisseria gonorrhoeae

Enterobacter aerogenes

Haemophilus

Neisseria gonorrhoeae

Enterobacter aerogenes

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Vi khuẩn kỵ khí**

Cầu khuẩn Gram (–)

Cầu khuẩnGram (–)

*Methicillin-resistant

staphylococci are resistant

**Cefoxitin và cefotetan có tác dụng

Hình 10

Tóm tắt phổ tác dụng của các

Cephalosporin

C.Dược động học 1.Đường dùng thuốc: Đa số các Cephalosporin phải sử dụng

đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp do hấp thu kém qua đường tiêu hóa (Hình 11) Các trường hợp ngoại lệ được mô tả trong hình 12

2.Phân bố: Tất cả kháng sinh trong nhóm đều phân bố tốt vào các

dịch cơ thể Tuy nhiên, chỉ một vài Cephalosporin có khả năng đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy, kể cả khi màng não bị viêm VD: Ceftriaxone, Cefotaxime tác dụng tốt khi điều trị viêm màng não do H influenzae ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Cefazolin thường dùng liều duy nhất với mục đích dự phòng trong phẫu thuật do có thời gian bán thải ngắn t1/2 = 1,8h, tác dụng trên cả

tụ cầu vàng S aureus tiết men penecillinase Cefazolin được có hiệu quả dự phòng trong hầu hết các thủ thật phẫu thuật, kể cả phẫu thuật chỉnh hình do thuốc thấm được vào xương Tất cả Cephalosporin đều qua được hàng rào nhau thai

3.Thải trừ: Các Cephalosporin thải trừ qua ống thận hoặc/và qua

lọc cầu thận (Hình 11) Vì vậy, cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận, tránh tũy lũy thuốc gây độc tính Trường hợp ngoại lệ là Ceftriaxone thải trừ tập trung ở dịch mật, thải trừ ra ngoài qua phân, do đó thuốc thường được lựa chọn cho bệnh nhân suy thận

D.Tác dụng không mong muốn:

Tương tự Penicillin, các Cephalosporin nhìn chung dung nạp khá tốt tuy nhiên cần chú ý các phản ứng dị ứng thuốc Những bệnh nhân tiền sử shock phản vệ, hội chứng Stevens-Johson, hoại tử thượng bì do dùng Penicillin không được sử dụng Cephalospo-rin Ngoài ra những bệnh nhân dị ứng với Penicillin cũng cần thận trọng khi sử dụng Cephalosporin Các dữ liệu hiện có cho thấy, tỷ

lệ dị ứng chéo giữa 2 nhóm Penicillin và Cephalosporin khoảng 3-5%, dị ứng chéo quyết định bởi sự tương tự các nhóm thế xung quanh, không phải do vòng β-lactam Dị ứng chéo xảy ra nhiều nhất giữa Penicillin và các Cephalosporin thế hệ 1

A.Carbapenem

Là nhóm kháng sinh bán tổng hợp, so với Penicillin, vòng carbape-nem khác vòng β-lactam (Hình 2) ở chỗ thay nguyên tử lưu huỳnh bằng nguyên tử carbon trong vòng thiazolidine (Hình 13)

Imipen-em, MeropenImipen-em, Doripenem và Ertapenem là những carbapenem

có mặt trên thị trường Imipenem khi dùng phải phối hợp với Cilas-tatin để tránh bị chuyển hóa bởi men dehydropeptidase tại thận

Trang 9

IV IM

Hầu hết Cephalosporin không vào được dịch não tủy; Thế hệ

3 đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tủy

Cephalosporins

Mostly unchanged drug appears in the urine

Ceftriaxone

appears in bile

Hầu hết thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu

Ceftriaxone

thải trừ qua mật

Hình 11

Đường dùng và dược động học Cephalosporin

Cefepime

Thế hệ 1

Thế hệ 2

Thế hệ 3

Thế hệ 4

Cefdinir Cefixime

Cefuro xime

axetil

Cefuro xime

sodium

Có thể uống 1 lần/ngày.

s

Dùng 2 lần/ngày, hấp thu tốt qua đường uống, tác dụng tốt trên một số chủng đã tiết men β-lactamase

Thấm tốt vào dịch não tủy

Dùng đường tiêm, thời gian tác dụng và phổ tác dụng tương tự các Cephalosporin thế hệ

1 khác Thấm tốt vào mô xương.

Là thuốc đầu tiên trong thế hệ 1, dùng đường uống Uống 2 lần/ngày, khá hiệu quả trong điều trị viêm họng.

Thuốc đầu tiên trong thế hệ 2, dùng đường tiêm và có thời gian bán thải cao hơn các thuốc cùng thế hệ Thuốc qua được hàng rào máu não Kháng sinh này có thể dùng trong điêu điều trị viêm phế quản hoặc viêm phổi cộng đồng ở người già hoặc người suy giảm miễn dịch.

Thời gian bán thải dài nhất trong họ kháng sinh Cephalosporin (6-8h), do đó có thể dùng

1 lần/ngày Thuốc dễ dàng đạt nồng độ cao trong máu và cả dịch não tủy Tác dụng tốt trong điều trị nhiễm khuẩn phụ khoa, viêm họng và lậu cầu kháng Penicillin Thuốc thải trừ qua mật và có thể dùng được cho bệnh nhân suy thận Thuốc thấm tốt cả vào các mô xương.

Có tác dụng trên Pseudomonas auruginosa

Ceftriax one

Ceftibuten

Ceftazidime

Cefotaxime

Cephalexin

Cefadroxil

Cefazolin

Có tác dụng trên Pseudomonas auruginosa

Hình12

Một số ưu điểm của các Cepahlosprin thường sử dụng trên lâm sàng (Chú ý: Thuốc dùng được qua đường uống nằm trong ô đen,

thuốc thường sử dụng in đậm)

1.Phổ kháng khuẩn: Imipenem kháng hầu hết các β-lactamase trừ

metal-lo-β-lactamase Đây là kháng sinh quan trọng trong điều trị kinh nghiệm

trước khi có kết quả kháng sinh đồ, nó tác dụng lên các loại vi khuẩn Gram

dương, kể cả chủng tiết β-lactamase, vi khuẩn Gram âm, vi khuẩn kỵ khí và

cả trực khuẩn mủ xanh ( mặc dù các chủng Pseudomonas khác kháng thuốc

và tỷ lệ kháng thuốc của P auruginosa đang tăng lên) Meropenem và

Doripenem có hoạt phổ tương tự như Imipenem (Hình 14) Riêng

Ertapen-em, khác với các Cabarpenem còn lại, nó tác dụng yếu trên P auriginosa,

các loài Enterococcus và các loài Acinetobacter

2.Dược động học: Imipenem/Cilastatin và Meropenem sử dụng đường tiêm

tĩnh mạch, thấm tốt vào các mô và dịch cơ thể, khi màng não bị viêm, thuốc

thấm tốt vào dịch não tủy Meropenem thậm chí đạt được nồng độ điều trị

trong dịch não tủy ngay khi màng não không bị viêm Các kháng sinh trên

thải trừ qua lọc cầu thận Imipenem bị phân hủy bởi dehydropeptidase có ở

bờ bàn chải ống lượn gần Enzyme này chuyển hóa thuốc thành sản phẩm

không hoạt tính và gây độc cho thận Phối hợp Cilastatin không chỉ giúp bảo

vệ thuốc mà còn phòng ngừa sự hình thành các chất chuyển hóa độc hại

Các Carbapenem khác không cần phối hợp thêm Cilastatin Ertapenem sử

dụng được cả đường tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp 1 lần/ngày (Chú ý: Các

kháng sinh này cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận)

3.Tác dụng không mong muốn: Imipenem/Cilastatin có thể gây buồn nôn,

nôn, tiêu chảy Giảm bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính xảy ra ít hơn so

với các β-Lactam khác Liều cao Imipenem có thể gây co giật, các

Carbapen-em còn lại ít xảy ra hơn

Trang 10

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Enterococcus faecalis

Streptococcus groups A, B, C

Clostridium species

Peptococcus species

Peptostreptococcus

species

Propionibacterium species

Bacteroides species

Fusobacterium species

Listeria monocytogenes

Actinomyces

Nocardia species

*MRSA

Neisseria gonorrhoeae**

Neisseria meningitidis

**Kể cả các chủng đã tiết men

penicillinase

Trực khuẩn Gram (+)

Cầu khuẩn Gram (–)

Vi khuẩn kỵ khí

Khác

Spirochetes

Chlamydia

Mycoplasma

Acinetobacter species

Citrobacter species

Enterobacter species

Gardnerella vaginalis

Haemophilus influenzae

Klebsiella species

Proteus species

Providencia species

Pseudomonas aeruginosa

Salmonella species

Serratia species

Hình 14

Phổ tác dụng của Imipenem

O

C OH N C

O

Vòng β-lactam

CH

OH

CH3

S CH2CH2 NH CH NH

Imipenem

( carbapenem)

N C

O

N H C

O

R CH3

SO3H

Aztreonam

( monobactam)

Hình 13

Đặc điểmcấu trúc Imipenem và Aztreonam

V CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE

Vòng β-lactam

B.Monobactam

Nhóm Monobactam cũng tác dụng trên quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, đặc biệt phân tử Monobactam chỉ gồm

1 vòng β-lactam duy nhất, không liên kết với vòng khác (Hình 13) Aztreonam là Monobactam duy nhất trên thị trường, tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm, kể cả Enterobacteriaceae và P auruginosa Thuốc ít tác dụng trên vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn hiếu khí Aztreo-nam kháng hầu hết enzyme β-lactamase trừ các β-lact-amase hoạt phổ rộng Nó dùng được cả đường tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp, ở bệnh nhân suy thận có thể bị tích lũy thuốc Aztreonam tương đối ít độc, nhưng có thể gây viêm tĩnh mạch, nổi ban, đôi khi cần xét nghiệm đánh giá chức gan Thuốc ít gây quá mẫn, ít dị ứng chéo với các thuốc khác, kể cả các β-Lactam khác Chính vì thế, Aztreonam

là một lựa chọn thay thế trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với Penicillin, Cephalosporin hoặc Carbapenem

Vòng β-lactam có thể bị thủy phân bởi các β-lactamase hoặc các acid, làm mất tác dụng kháng khuẩn của thuốc Các chất

ức chế men β-lactamase như Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam cũng chứa vòng β-lactam trong phân tử nhưng không có tác dụng kháng khuẩn cũng như không gây tác dụng phụ đáng kể trên lâm sàng Chúng liên kết, chiếm và bất hoạt các enzyme β-lactamase, giúp bảo vệ các kháng sinh bị thủy phân bởi các enzyme này Chính vì vậy, các chất

ức chế β-lactamase thường được phối hợp chung với các kháng sinh nhạy cảm với loại enzyme này Hình 15: Hiệu quả kháng E.coli của phổi hợp Acid clavulanic + Amoxicillin (Chú ý: Acid clavulanic gần như không có hiệu quả kháng khuẩn)

Định dạng
Số trang	13
Dung lượng	10,38 MB