Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ
Trang 1B ộ Y T Ế
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
SO ẼO G3
NGUYỄN THỊ HồNG
KHẲ NẢNG GIẢI PHÓNG CỦA ACID SALICYLIC
RA KHỎI THUỐC MỠ(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000- 2005)
/
Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN v ă n l o n g
Nơi thực hiện : BỘ MÔN BÀO CHẾ
Thòi gian thực hiện : Từ tháng 11- 2004 đếii 5- 2005
'.'Á-'
HÀ N Ộ I , THÁNG 5-2005 ặ -/
- - t - ■ )/
Trang 2L Ờ I CẢM ƠNHoàn thành khóa luận của mình, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
Người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo tận tình và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực nghiêm và hoàn thành khoá luận,
Tôi xin chân thành cảm Cfn các thầy giáo, cô giáo, các cô kỹ thuật viên
bộ môn bào chế cùng các thầy cô giáo trong toàn trường đã trang bị kiến thức
và tạo điều kiện thuận lợi cho tối có được kết quả tốt đẹp hôm nay,
Tôi cũng xin gửi tới các phòng ban chức năng của trường Đại học Dược
Hà Nội lời cảm cm chân thành nhất
Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên, sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tâp và làm đề tài
Hà Nội, ngày 26 tháng 04 năm 2005
SV: NGUYỄN THỊ HồNG
Trang 3MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ề trang 1
PHẦN 1 TỔNG QUAN - - 2
1.1.Một số vấn đề về acid salicylic - - 2
1.1.1 Công th ứ c - -2
1.1.2 Tính c h ấ t -2
1.1.3 Tác dụng dược lý -2
1.1.4 Dạng thuốc và hàm lượng -3
1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất dưới dạng thuốc dùng qua d a 4
1.2.1 Các yếu tố sinh l ý - -4
1.2.2 Yếu tố công thức và kỹ thuật bào c h ế - 4
1.3 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da của acid salicylic 8
PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả - 13
2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứ u 13
2.1.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu -13
2.1.2 Phưcỉng tiện nghiên c ứ u - - - - 14
2.1.3 Phưcỉng pháp nghiên cứ u - 14
2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận x é t -20
2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ acid salicylic trong dung dịch đệm phosphat pH= 7,4 và mật độ q uang - 20
2.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với tá dược thân dầu và tá dược khan -2 1 2.2.3 Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với tá dươc thân n ư ớ c
Trang 4-2.2.4 Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm m enthol -23
2.2.5 Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm acid oleic - 26
2.2.6 Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm tinh dầu tràm ú c - 28
2.2.7.So sánh ảnh hưcmg của menthol, acid oleic, tinh dầu tràm ú c tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi tá dược gel - 31
2.2.8 Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với tá dược nhũ tưcíng - 33
2.2.9 So sánh khả năng giải phóng acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ chế với các tá dược khác n h a u - 35
PHẦN 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ X U ẤT - 37
3.1 Kết luận 37
3.2 Ý kiến đề x u ấ t - 38
Trang 5DĐVNIII: Dược điển Việt Nam III
HPMC : Hydropropyl methyl cellulose
HEC : Hydroxy ethyl cellulose
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những năm gần đây, thuốc dùng theo đường qua da ngày càng được
sản xuất, lưu thông và sử dụng rộng rãi không chỉ ở nước ta mà còn cả ở các
nước trên thế giới Nhìn chung, thuốc dùng theo đường qua da với hai mục
tiêu chính: điều trị tại chỗ và toàn thân Các chất sử dụng trong bệnh ngoài da
rất đa dạng và phong phú Tiêu biểu là nhóm thuốc chống viêm phi steroid
(NSAID), các chất làm tiêu sừng, sát khuẩn Acid salicylic là một chất thuộc
nhóm NSAID nhưng còn có tác dụng tiêu sừng (ở nồng độ > 1%), sát khuẩn
nhẹ Nhưng do acid salicylic kích ứng mạnh niêm mạc đường tiêu hoá, VI vậy
gần như không sử dụng theo đường uống, thường được sử dụng tại chỗ dưới
dạng thuốc dùng qua da
Acid salicylic ít tan trong nước, khả năng giải phóng ra khỏi dạng thuốc
kém, sinh khả dụng thấp Vì vậy việc lựa chọn tá dược và chất phụ để làm
tăng mức độ và tốc độ giải phóng, tăng hiệu quả điều trị của acid salicylic là
một trong những nhiệm vụ của các nhà nghiên cứu và sản xuất
Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp này, chúng tôi chọn đối tượng
nghiên cứu là acid salicylic dưới dạng thuốc dùng qua da với mục tiêu:
- Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược, acid oieic, menthol, tinh dầu tràm Úc đến khả năng giải phóng của acid saỉicylic ra khỏi thuốc mở.
Trang 7PHẦN 1 TỔNG QUAN
1.1 Một sô vấn đề về acid salicylic
i.7.7 Công thức: [41, [Ỉ7Ỉ,[2 8 ỉ,i3 5 ỉ,[3 8 ĩ
Công thức cấu tạo:
pH của dung dịch nước là 2,4
1 A 3 , Tác dụng dược lý [5], [9], [28], [35]
a) Dược lý và cơ ch ế tác dụng
Acid salicylic có tác dụng làm tróc mạnh lớp sừng da và sát khuẩn nhẹ khi bôi trên da, ở nồng độ thấp, thuốc có tác dụng tạo hình lớp sừng (điều chỉnh những bất thường của quá trình sừng hoá); ở nồng độ cao (>1 %), thuốc
có tác dụng làm tróc lớp sừng Acid salicylic làm mềm và phá huỷ lớp sừng bằng cách hydrat hoá nội sinh, có thể do làm giảm pH, làm cho lớp biểu mô bị
Trang 8sừng hoá phồng lên, sau đó bong tróc ra Khi bôi quá nhiều, thuốc có thể gây hoại tử da bình thường, ở nồng độ cao (ví dụ 2 0 %), acid salicylic có tác dụng
ăn mòn da Môi trường ẩm là cần thiết để acid salicylic có tác dụng làm lợt và làm bong tróc mô biểu bì Thuốc có tác dụng chống nấm yếu, nhờ làm bong lớp sừng ngăn chặn nấm phát triển và giúp cho các thuốc chống nấm thấm vào
da Khi phối hợp, acid salicylic và lưu huỳnh có tác dụng hợp lực làm tróc lớp sừng Không dùng acid salicylic theo đường uống vì tác dụng kích ứng rất mạnh trên niêm mạc tiêu hoá và các mô khác Do đó, tốt hơn nên dùng dẫn chất của acid salicylic điều trị các bệnh toàn thân
b) Dược động học
Acid salicylic được hấp thu dễ dàng qua da và bài tiết chậm qua nước tiểu, do vây đã có trường hợp bị ngộ độc cấp salicylat sau khi dùng quá nhiều acid salicylic trên diện rộng của cơ thể
- Nước gội đầu hoặc xà phòng: từ 2-4%
- Các chế phẩm phối hợp với các chất khác (lưu huỳnh, hắc ín, kẽm)
Trang 91.2 Một sô yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng và hấp thu của dược chất dưới dạng thuốc dùng qua da
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất
từ dạng thuốc dùng qua da, chủ yếu có 2 nhóm:
Tuy nhiên, đối với thuốc dùng ngoài acid salicylic vấn đề hấp thu thuốc
là không cần phải đặt ra, nên các yếu tố sinh lý làm tăng hấp thu thuốc qua da đều là yếu tố không cần phải tác động đến
1.2.2 Yếu tố công thức, kỹ thuật bào ch ế
a) Ảnh hưởng của dược chất [3]
Simosen và cộng sự [32], [33] tiến hành nghiên cứu tính thấm qua da
in vitro của các hợp chất salicylic trên chuột đã cạo lông Kết quả cho thấy:
MĐ hấp thu qua da của các dược chất giảm dần theo thứ tự:, ạ
Trang 10Dimethylamin salicylat > SA > salicylamid > diethylamid salicylat
h) Ảnh hưởng của tá dược
Nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học hấp thu qua da đã chứng minh: đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với MĐ và TO giải phóng hoạt chất cũng như MĐ và TĐ hấp thu dược chất qua da[3]
I Eros và cộng sự [22] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của năm loại tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic Kết quả cho thấy: MĐ và TĐ giải phóng SA ra khỏi năm loại tá dược tăng dần theo trình tự sau:
Hydrocarbon gel < nhũ tương N/D < nhũ tương D/N < hydrogelTheo R J Babu và cộng sự [12], MĐ giải phóng bupranolol từ gel polyme không ion hoá (HPMC, HPC) cao hơn trong gel polyme ion hoá (NaCMC, CMC)
s Arpiño và cộng sự [11] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của năm loại
tá dược (PEG400, PG, transcutol p, vaselin và vaselin+transcutol p 10%) tới hấp thu in vitro của piroxicam qua da người, dùng bình Franz Xác định lượng piroxicam giải phóng bằng phưcmg pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Tác giả kết luận: PG, hỗn hợp: vaselin+transcutol p 10% làm tăng tính thấm của piroxicam qua da người, vaselin dùng riêng lẻ khồng cho phép piroxicam thấm qua
Ibuprofen từ dung dịch bão hoà của ibuprof en trong dung dịch dinatri hydro phosphat ở các nồng độ khác nhau (0,1; 0,2; 0,3 và 0,4 M) qua biểu bì người, biểu bì chuột và màng chất dẻo Tác giả kết ỉuận: tính thấm của ibuprofen qua biểu bì người và biểu bì chuột từ dung dịch bão hoà của ibuprofen trong dung dịch dinatri hydro phosphat 0,4M > dung dịch bão hoà của nó trong dinatri hydro phosphats 0,1M là 46,4 lần và 9,4 lần
T Pongjanyakul và cộng sự [29] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của nhôm magne silicat lên mức độ giải phóng và hấp thu in vitro của natri
Trang 11diclofenac từ các công thức gel khác nhau (15% poloxamer 407, 1% HPMC, 1% natri alginat) Kết quả cho thấy nhốm magne silicat cản trở quá trình giải phóng và kéo dài thời gian hấp thu cuả natri diclofenac trong tất cả các công thức gel nghiên cứu.
c) Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu
- Dung môi:
A K Levang và cộng sự [26] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi: ethanol (EtOH), PG và hỗn hơp của chúng lên khả năng giải phóng của aspirin qua da lợn Kết quả cho thấy: TĐ và MĐ giải phóng aspirin tăng theo
MĐ tàng của tỷ lệ ethanol trong hỗn hợp dung môi và đạt giá trị lớn nhất khi
tỷ lệ ethanol / PG là 80: 20, vượt xa cả khi dùnglOO% ethanol
Theo M Dias và cộng sự [21], ảnh hưỏfng của các alcol lên khả năng thấm qua màng silicon của SA giảm dần theo thứ tự: ethanol > butanol > octanol > decanol > decanol/PG(80;20) > decanol/ PG(50:50) > PG
Thomas và c s [3] nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi tới độ tan, hệ số phân bố, thời gian tiềm ẩn và tốc độ hấp thu qua da của zidovudin (AZT) Kết quả thực nghiệm cho thấy rằng, với hỗn hợp dung môi PG/ EtOH: độ tan của AZT cao hcfn so với hai hệ PG / nước và EtOH / nước
- Terpen:
Trong những năm gần đây, nhiều kết quả nghiên cứu đã cho thấy rằng terpen và tinh dầu có khả năng làm tăng tính thấm qua da của các dược chất hấp thu kém [3]
Terpen là các hợp chất tự nhiên gồm nhiều đcm vị isopren (QHịị) được chia ra: monoterpen (Cjo), scsquiterpen (C]g) và diterpen (Qo) và cũng có thể tồn tại ở dạng acyclic, monocyclic, bicyclic hoặc cả hai dạng Các hợp chất này rất thân dầu có hệ số phân bố octanol, nước tưcfng đối lớn [3]
c p Thomas và cộng sự [36] tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng
in vitro của ketoprofen và acid béo không sinh cholesterol trong hỗn hợp dầu
Trang 12cá và 1,8- cineol Tác giả kết luận: dầu cá làm tăng tính thấm của ketoprofen lên 1,72 lần so với tá dược thân nước Khi nồng độ 1,8- cineol tăng ( từ 5- 20%), MĐ hấp thu ketoprofen tâng.
+ Tính thấm của các acid béo: eicosapentaenoic vàdocosahexaenoic không tương quan với tỷ lệ 1,8- cineol trong chế phẩm Tuỳ từng tỷ lệ của 1 ,8 - cineol mà tính thấm của hai acid béo tăng hay giảm
A Boix và cộng sự [16] tiến hành nghiên cứu tính thấm in vitro của alprazolam trên da được xử lý trước bằng terpen, dùng bình Franz Kết quả cho thấy: da được xử lý trước bằng limonen hoà tan trong ethanol (hoặc PG)
và menthol trong PG làm tăng tính thấm của alprazolam lên 15 và 10 lần
Theo A K Jain và cộng sự [23]: tính thấm in vitro của imipramin tăng khi có thêm 2,5% menthol hoặc 2,5% acid oleic trong thành phần chế phẩm thử
- Acid béo:
+ Nhiều nhà nghiên cứu có chung một nhận xét rằng: Loại acid béo, tỷ
lệ dùng, dung môi và loại da có ảnh hưởng tới mức độ tăng tính thấm qua da của dược chất [3^
M Y Wang và cộng sự [39] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của acid béo lên tính thấm của physostigmin trong dung mồi thân nước (PG) và dầu khoáng Kết quả cho thấy: MĐ hấp thu qua da của physostigmin trong chế phẩm chứa dầu khoáng tốt hơn chế phẩm có chứa PG Tác dụng làm tăng tính thấm của aciđ béo trong PG phụ thuộc vào khả năng làm tăng tính thân nước của chế phẩm và làm phá vỡ lớp lipid trong lớp sừng Acid oleic trong dầu khoáng làm physostigmin thấm nhanh qua da trong thời gian ngắn
+ Acid béo có mạch hydrocarbon quá ngắn, hình như tác dụng của chúng lên lớp sừng của da kém hơn so với acid béo có mạch hydrocarbon trung bình [3;
Trang 13+ Các acid béo không no có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hcfn
so với acid béo no, chẳng hạn như: acid oleic không no (18C), có một dây nối đôi làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó acid stearic
no (18C) lại khồng có tác dụng làm tăng tính thấm qua đa [3]
+ Số lượng, vị trí và cấu hình của dây nối đôi trong phân tử acid béo cũng ảnh hưởng tới khả năng thấm qua da của dược chất [3]
- Một số chất làm tăng hấp thu khác:
R J Babu và cộng sự [12] nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm tăng hấp thu tới khả năng giải phóng của bupranolol (BPL) trong dạng thuốc dùng qua da gel hydropropyl cellulose qua màng siêu thấm Cotran™ polyethylen Kết quả cho thấy: chế phẩm chứa 5% pyrrolidol (PY) hoặc 1- methyl-2 pyrrolidol (MPY), tính thấm của BPL tăng lên 3 và 1,5 lần so với khi không sử dụng các chất làm tăng hấp thu, PY làm tăng tính thấm của BPL tốt hcfn MPY
Methyl- Pcycỉodextrin (PM Ị3 CD) làm tăng tính thấm của BPL lên 2,5 lần Khi sử dụng PG với tỷ lệ 10 hoặc 30% trong chế phẩm làm tăng tính thấm của BPL lên Idioảng 1,4 và 1,8 lần
R J Babu và cộng sự [13] nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu lên khả năng giải phóng BPL qua da chuột Kết quả cho thấy: PY và MPY với tỷ lệ 5% trong chế phẩm làm tăng tính ihấm của BPL lên 3,8 và 2,4 lần PG với tỷ lộ 10 và 30% trong chế phẩm làm tăng tính thấm của BPL lên 2,5 và 5 lần so với khi không có MPY Menthol với tỷ lệ 2% trong chế phẩm làm tăng MĐ giải phóng BPL lên 3,8 lần nhưng nếu tăng tỷ lệ menthol lên cao hcfn nữa thì MĐ giải phóng BPL giảm
Theo Sang-Chul Shin và cộng sự [31], các chất diện hoạt không ion hoá, polyoxyethylen 2 - oleyl ether làm tăng tính thấm của tretionin trong chế phẩm gel carbopol tốt hơn các chất làm tăng hấp thu khác
Trang 14Theo Golden và cộng sự [3], đồng phân cis tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid salicylic và naloxon tốt hcfn đồng phân trans.
1.3 Một số công trình nghién cứu về giải phóng và hấp thu qua đa của acid salicylic
Stanley s Davis và cộng sự [20] nghiên cứu nhiệt động học của sự phân bô' các salicylat (acỉd salicylic và este: methyl, ethyl, phenyl và glycol salicylat) trong thuốc mỡ với các tá dược: PEG, carbopol 940, plastibase Kết quả thu được là: acid salicylic ít tác động với các chất trơ như plastibase nhưng lại tác động nhiều với PEG (khác với este của nó) Sự tưcíng tác giữa dược chất và tá dược tàng khi tăng khối lượng phân tử PEG Các este salicylat trong dạng gel carbopol tương tác ít hcfn trong PEG Glycol salicylat trong gel carbopol có tưcmg tác bất thường
De Ann p Davis và cộng sự [19] nghiên cứu hấp thu in vivo của acid salicylic sau khi dùng lặp lại (14 ngày) trên da thường, da tổn thương và da của người có tuổi Kết qủa cho thấy: mức độ hấp thu của acid salicylic không
bị ảnh hưởng bởi tình trạng da Mức độ hấp thu acid salicylic khi sử dụng tá dược thân nước tốt hơn tá dược nhũ tương Da thường và da bị tổn thưcmg nên dùng thuốc mỡ acid salicylic chế với tá dược thân nước (ethanol) Những người có tuổi hoặc da bị nhám nên dùng acid salicylic với tá dược nhũ tương Đồng thời, tác giả cũng nhận định: với bệnh nhân mà không bị tổn thưcỉng da, phản ứng bất lợi gặp phải khi dùng thuốc điều trị tại chỗ chứa 2 % acid salicylic là rất ít
Jui - Chen Tsai và cộng sự [37] nghiên cứu khả năng phân bố acid salicylic trong lớp sừng da người từ sáu công thức với tá dược khác nhau Kết quả cho thấy: sau khi dùng liều đcm lOmg hoặc lOịig/cm^ mỗi loại thuốc trong 2 giờ, sinh khả dụng tưcíng đối của acid salicylic trong lớp sừng thu được giảm dần theo thứ tự sau:
Trang 15SA 5% (tá dược EtOH+ 5% glycerin) > SA 2% (tá dược khan) > SA 2,5%
(tá dược nhũ tưcmg D/N) > SA 10% (tá dược gel) > SA 16,7% (tá được gel) >
SA 10% (tá dược vaselin)
M Dias và cộng sự [21] nghiên cứu ảnh hưởng của các alcol lên tính thấm của acid salicylic và acid benzoic qua màng silicon bằng quang phổ ATR-FTIR Kết quả thu được: tính thấm của SA giảm theo thứ tự sau:
Ethanol > butanol > octanol > decanol > decanol / PG (80:20) >
Lene Simonsen và cộng sự [32], [33] nghiên cứu tính thấm in vivo của các hợp chất salicylic trên da chuột đã cạo lông Kết quả thu được: mức độ hấp thu qua da giảm dần theo thứ tự sau:
Dimethỵlamin salicylat > salicylic acid > salicylamid > diethylamin salicylat
N Leveque và cộng sự [27] nghiên cứu khả năng khuếch tán của acid salicylic qua da người, sử dụng bình Franz Môi trường khuếch tán dung dịch
Trang 16đệm phosphat pH từ 2-7 Xác định lượng SA giải phóng bằng phưcfng pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao Kết quả cho thấy: khi pH môi trường khuếch tán tăng,
MĐ giải phóng dược chất giảm
s J Bashir và cộng sự [14] nghiên cứu tác dụng tiêu sừng của các chế
phẩm có chứa 2% acid salicylic ở các giá trị pH khác nhau (7,4; 3,3; 6,95 và
3,3 có thêm 1% menthol) trên da người Kết qua cho thấy: tác dụng tiêu sừng của acid salicylic bị ảnh hưởng rất nhỏ bởi pH của các chế phẩm Tuy nhiên khi pH tăng làm tăng độc tính với da, gây kích ứng da
Qixiang Cai và cộng sự [18] nghiên cứu tổng hợp và giải phóng in vitro của acid salicylic trong dạng thuốc polyme: poly[bi(o-carboxyphenyl) adipat - polyethylen glycol] anhydrid - P(BOCA - PEG) Kết quả cho thấy: MĐ giải phóng acid salicylic của các polyme này thay đổi từ 43,5% đến 71,3%, cao hơn so với các dạng thuốc polyme khác chứa acid salicylic MĐ giải phóng acid salicylic từ các polyme được đưa vào môi trường đệm có pH khác nhau (2,0; 6,5; 8,0) Kết quả cho thấy: mức độ giải phóng acid salicylic tăng với
MĐ tăng PEG trong thành phần tá dược và khi tàng pH của môi trường giải phóng
L Baudonet và cộng sự [15] nghiên cứu đặc điểm hoá lý và giải phóng
in vitro của acid salicylic từ nhũ tưcfng dầu / nước có thêm chất hoạt động bề mặt montanov 6 8 ® trong công thức nhũ tưcỉng dầu / nước có các thành phần:
5% montanov 6 8 ® + 40% lanol 1688® và 3% acid salicylic Kết quả thu được cho thấy:
Montanov làm tăng độ ổn định của nhũ tưcttig
Độ nhớt và cỡ hạt trong công thức không làm ảnh hưởng đến sự giải phóng của acid salicylic từ các nhũ tưofng này
Acid salicylic được phối hợp vào giai đoạn đầu và giai đoạn giữa khi chế tạo nhũ tưcfng, mức độ giải phóng acid salicylic thấp hcfn khi nó được phối hợp vào giai đoạn cuổi của quá trình hình thành nhũ tương
Trang 17I Eros và cộng sự [22] nghiên cứu tối ưu hoá quá trình giải phóng acid salicylic từ dạng thuốc bán rắn dùng ngoài da Kết quả thu được cho thấy:
khi nồng độ dược chất tăng (1-5%), MĐ giải phóng SA tăng Với tá dược
hydrogel, khi độ nhớt tăng làm giảm giải phóng acid salicylic Với tá dược
hydrocarbon, độ nhớt tăng ít ảnh hưởng đến MĐ giải phóng dược chất hcfn so
với tá dược hydrogel
+ MĐ giải phóng acid salicylic từ năm loại tá dược tăng theo thứ tự sau:
Hydrocarbon < nhũ tương N/D < nhũ tưcỉng D/N < hydrogel
+ MĐ giải phóng SA trong nhũ tưcỉng D/N ở trạng thái hoà tan cao hcfn
trạng thái phân tán Với nhũ tương N/D, ở cả hai trạng thái, MĐ giải phóng
không khác nhau Dạng hydrogel, khi dược chất ờ trạng thái phân tán, MĐ
giải phóng cao hcm so vcd ở trạng thái hoà tan
Các chất diệt hoạt không ion hoá như: tween 20, 60, 80; tagat L, L2, S2,
O; hostaphat KW340, KL340, K 0380; cremophor RH40, RH60, A25 đều làm
tăng MĐ giải phóng acid salicylic
Khi phối hợp cyclodextrin vào nhũ tương D/N sẽ làm tăng giải phóng
acid salicylic, nhưng nếu với nhũ tương N/D, MĐ giải phóng không thay đổi
Ngược lại, nếu phối hợp vào tá dược hydrogel, MĐ giải phóng giảm
J Klimundova và cộng sự [25] tiến hành nghiên cứu hệ thống tự động
hoá dùng để nghiên cứu giải phóng in vitro của SA ra khỏi thuốc mỡ chế với
các công thức thuốc mỡ khác nhau chứa 3%SA, sử dụng bình Franz Môi
trường giải phóng là đệm phosphat pH=7,4 Hệ thống này cho phép nghiên
cứu MĐ và TĐ giải phóng của nhiều dược chất trong cùng một thời gian
Trang 18PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện và phưomg pháp nghiên cứu
2.1.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghièn cứu
Bảng 2.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu
14 Dimethyl acetamid (DMA) Trung Quốc U SP24
19 Tinh dầu tràm ú c ( l U l ) Việt Nam Tiêu chuẩn cơ sở
Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết
Trang 192.1.2 Phương tiện nghiên cứu
- Quang phổ UV- Vis spectronic Unicam HeẢ.ios
- Dụng cụ để khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ (tự chế)
2.1.3 Phương pháp nghiên cứu
a Phương pháp chế mẫu
Các mẫu thuốc nghiên cứu được chế tạo với các tá dược khác nhau
•T á dược thản dầu, tá dược khan
Bảng 2.2 Công thức thuốc m ữacid saỉicyỉic chếvới tá dược thân dầu, tá
Acid salicylic nghiền mịn, cho qua rây số 150
Đun nóng chảy vaselin, dầu parafin (CTl); vaselin, lanolin khan (CT2) ; vaselin, dầu parafin, alcol cetylic (CT3), để nguội, trộn đều với acid salicylic theo nguyên tắc đồng lượng cho đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô, dán nhãn
Trang 201 ' 1 Nguyên liêu Khối lượng (g)
CT5: Ngâm HPMC trong nước cho trưcỉng nở hoàn toàn (I) Hoà tan acid salicylic trong hỗn hợp PG và alcol isopropylic (II) Phối hợp (I) và (II), khuấy trộn cho tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô, dán nhãn
CT6 : Hoà tan acid salicylic trong ethanol 96°, thêm nước và PG Cho HEC vào, đậy kín, ngâm cho trưcfng nở hoàn toàn Khuấy trộn kỹ, đóng lọ và đán nhãn
Trang 21• Thuốc m ỡ acid salicylic c h ế với tá dược geỉ HEC có thêm menthol
Bảng 2.4 Thuốc mỡ SA c h ế với tá dược geì HEC có thêm menthol
Hoà tan acid salicylic và menthol trong ethanol 96°, cho PG, DMSO, DMA (nếu có) vào, thêm nước vừa đủ Sau đó cho HEC vào, đậy kín, ngâm cho trưcíng nở hoàn toàn, khuấy trộn kỹ, đậy kín, dán nhãn
-Thuốc mỡ acid salicylic c h ế với tá dược geỉ HEC có thêm acid oỉeic
Bảng 2.5 Thuốc mỡ SA ch ế với tá dược geỉ HEC có thêm acid oleic
Trang 22Tiến hành:
Hoà tan acid salicylic trong ethanol 96^, thêm nước vừa đủ Cho HEC vào, đậy kín, ngâm cho HEC trưcfng nở hoàn toàn (I)
Hoà tan acid oleic trong PG (II)
Phối hợp (II) vào (I), khuấy trộn kỹ đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất Đóng lọ thuỷ tinh sạch khô, đây kín, dán nhãn
- Thuốc mỡ acid salicylic ch ế với tá dược gel HEC có thêm tinh dầu tràm ú c
(TDT) Bảng 2.6 Thuốc mỡ SA c h ế với tá dược geỉ HEC có thêm TDT
Hoà tan TDT trong PG (II)
Phối hợp (II) vào (I), khuấy trộn kỹ đến khi thu được hỗn hợp đổng nhất Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô, đậy kín, dán nhãn
Trang 23TT Nguyên liệu Khối lượng (g)
Đóng lọ thuỷ tinh sạch ,khô, dán nhãn
