Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị

Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu bệnh viện hữu nghị

TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

Người hướng dẫn : Th.s Nguyễn Thị Liên Hương

Th.s Hoàng Thị Minh Hiên

Thời gian thực hiện : 01/2004 - 05/2ÓỚ4

V v \Ể V ị* Ị

Hà Nội 05/2004

Tôi cũng1 x in g ử i lờ i cảm ơn tới:

- Ban giam hiệu, p h ò n g đào tạo, bộ m ôn Dược lâm sáng’, các th ầ y cô và cấc bạn

- Ban giấm đốc, ph ò n g kê'hoạch tổng1 hợp, tập th ể cán bộ khoa Dược bệnh viện Hữu N gh ị

đã tạo điều kiện và n h iệt tình g iú p đỡ tôi hoàn thành khoấ luận này.

Hà n ộ i, th áng 5 nầm 2004

sv Đ ỗ Thị H ồng Gấm

VÀ CÁC TÀI LIỆU TRA CÚƯ TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học mà làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.

1.2.3 Dịch tễ

* Trên th ế giới

- Nghiên cứu trên 1601 bệnh nhân người cao tuổi điều trị ngoại trú tại 6 nước châu

âu cho kết quả: trung bình mỗi đơn có 7 thuốc phối hợp, 46% trong số đó có ít nhất

1 tương tác và khoảng 10 % các tương tác được phát hiện có thể tránh được [15]

- Một nghiên cứu khác trên 9900 bệnh nhân có sử dụng 832000 thuốc đã phát hiện

ra 3.600 trường hợp có tác dụng không mong muốn của thuốc, trong đó 234 trường hợp do tương tác thuốc (chiếm 6,5%) Điều tra cũng cho thấy, nguy cơ xảy ra tương tác trên nhóm bệnh nhân ngoại khoa chiếm 17%, 22% ở nhóm bệnh nhân điều trị nội khoa, 19% bệnh nhân điều trị trong các nhà điều dưỡng và nhóm bệnh nhân điều trị ngoại trú chiếm 23% [14], [18]

* Ở Việt Nam

- Khảo sát tương tác bất lợi trong đơn thuốc có dùng kháng sinh trên 332 bệnh nhân tại các khoa: Tiết niệu, Chấn thương, Tiêu hoá - bệnh viện Hai Bà Trưng Hà Nội (năm 1995) thấy tỉ lệ đơn có tương tác chiếm trên 50%, nghĩa là cứ 2 đơn thuốc được kê thì có một đơn có ít nhất một tương tác trở lên Kiểu tương tác thường gặp phần lớn là của kháng sinh (88,84%), trong đó tương tác giữa kháng sinh với kháng sinh chiếm 79,43% Các tương tác phát hiện dựa trên phần mềm Incompatex của Pháp(1998)[13]

- Phân tích đơn điều trị viêm loét dạ dày tá tràng tại một bệnh viện tuyến trung ương năm 1999 thấy tỉ lệ đơn thuốc có tương tác bất lợi là 35,21%, tương tác gây ra bởi các Antacid rất cao (92,86%), tương tác do các nhóm thuốc điều trị bệnh mắc kèm chiếm 9,24% Tác giả sử dụng phần mềm duyệt tương tác thuốc MIMS interactive(1998) [8]

Ví dụ: Phối hợp thuốc lợi tiểu với các thuốc chống tăng huyết áp để điều trị bệnh

tăng huyết áp Phối hợp các kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị lao

Tuy nhiên có nhiều phối hợp thuốc gây tương tác bất lợi để lại hậu quả nghiêm trọng:

- Tương tác bất lợi làm tăng độc tính của thuốc do phối hợp các thuốc có cùng cơ chê tác dụng hoặc có cùng kiểu độc tính dẫn tới hiệp đổng về tác dụng phụ và độc tính trên cùng một cơ quan

Ví dự: Phối hợp Gentamicin với Cephalothin là 2 kháng sinh có cùng kiểu độc tính

trên thận gây nguy cơ suy giảm chức năng thận trên bệnh nhân

- Tương tác bất lợi dẫn tới tăng tác dụng dược lý quá mức do phối hợp các thuốc có cùng đích tác dụng

Ví dụ: Phối hợp Diazepam với Carbamazepin làm tăng tác dụng ức chế thần kinh

trung ương

- Tương tác bất lợi làm tăng độc tính của thuốc dùng kèm do phối hợp thuốc làm thay đổi môi trường sinh học trong cơ thể bệnh nhân

Ví dụ: Phối hợp giữa Digoxin và Furosemid, tác dụng làm giảm kali máu do

Furosemid gây ra là nguyên nhân làm tăng độc tính của Digoxin

1.2.2 Tương tác đối kháng

Tương tác đối kháng là các tương tác xảy ra tại cùng một Receptor, cùng đích tác dụng giữa 2 thuốc hoặc do tác dụng đối lập nhau giữa chúng dãn tới hậu quả: giảm hoặc mất tác dụng của thuốc phối hợp

Loại tương tác này thường được lợi dụng để giải độc Ví dụ: Phối hợp Nalorphin với Morphin

Tuy nhiên, trong điều trị nếu vô tình hoặc không hiểu rõ cơ chê có thể có những phối hợp thuốc không hợp lí sẽ làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc gọi là tương tác bất lợi

- Ví dụ: Do tác dụng đối lập nhau trên chuyển hoá glucid nên cặp phối hợp giữa

Gliclazid (Sulphamid hạ đường huyết) với Corticoid làm giảm tác dụng hạ đường huyết của Gliclazid

1.3 TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tương tác dược động học là tương tác có liên quan tới sự biến đổi của một hoặc nhiều thông số cơ bản của các quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ

1.3.1 Tương tác trong quá trình hấp thu

Sự hấp thu thuốc bị biến đổi do nhiều cơ chế khác nhau bao gồm: sự thay đổi

độ ion hoá của thuốc, thay đổi nhu động đường tiêu hoá tạo phức chelat khó hấp

thu, do tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc đường tiêu hoá gây cản trở

cơ học, và một số cơ chế khác

Do thay đổi đô ion hoá của thuốc

- Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếch tán

thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc Những thuốc tồn tại dưới dạng không ion hoá mới phân tán tốt trong lipid nên dễ dàng qua màng theo

cơ chế này

Độ phân li của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương trình HENDERSON_HASSELBACH: pKa = pH + lg[ HA ]/[ H+ ]

pKb = pH + lg [H+ ]/[ HA ]Như vậy những thuốc có bản chất acid yếu có xu hướng hoà tan và hấp thu tốt hơn trong môi trường acid và ngược lại với thuốc có bản chất là base yếu Do đó việc thay đổi môi trường của một thuốc do thuốc phối hợp gây ra sẽ làm thay đổi hấp thu của thuốc

- Ví dụ: Ketoconazol là thuốc điều trị nấm có hoạt phổ rộng, hấp thu tốt nhất ở pH

acid, pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, nếu uống cùng một lúc 2 thuốc Antacid và Ketoconazol sẽ kéo dài thời gian rã của Ketoconazol, vì vậy trong trường hợp phải uống cả 2 thuốc nên uống Ketoconazol trước Antacid ít nhất 2 giờ dể tránh tương tác

- Ý nghĩa lâm sàng: Trên thực tế, các tương tác có ý nghĩa lâm sàng do cơ chê này

rất hiếm khi xảy ra, có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống thuốc, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ

Do thay đổi nhu đông đường tiêu hoá

- Cơ chế: Sự hấp thu thuốc xảy ra phần lớn ở ruột non nên các thuốc làm thay đổi sự

tháo rỗng của dạ dày đều ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc phối hợp Thuốc có tác dụng làm tăng nhu động đường tiêu hoá sẽ tống nhanh thuốc phối hợp với nó ra khỏi

dạ dày, có lợi cho việc hấp thu thuốc ở ruột, ngược lại, thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột sẽ bị giảm hấp thu Vì lí do này, cần lưu ý khi phối hợp những thuốc kích thích

hoặc phong bê thần kinh thực vật với các thuốc khác, đặc biệt là các thuốc tác dụng kéo dài, thuốc bao tan ở ruột.

- Ví dụ:

Metocíopramid, làm tăng hấp thu dẫn tới tăng tác dụng của Cyclosporin[20]

của Paracetamol trong khi đó Metoclopramid lại có tác dụng ngược lại

- Ý nghĩa lâm sàng: Thực tế sự thay đổi về nhu động ruột có thể làm thay đổi tốc độ

hấp thu nhưng thông thường tổng lượng thuốc được hấp thu vẫn không thay đổi, do

đó thường không dẫn tới các tương tác quan trọng có ý nghĩa trên lâm sàng và việc dùng 2 thuốc trong khoảng thời gian riêng biệt không khắc phục được tương tác này

Do tuong tác lí hoá tao phức chất khó hấp thu

- Cơ chế: Sự tạo phức khó hấp thu xảy ra khi phối hợp các thuốc có khá năng tạo

chelat với các thuốc có chứa ion kim loại hoá trị cao như: nhôm, magie canxi Phức chất tạo ra sẽ không qua được màng tế bào làm cản trở quá trình hấp thu Mức độ ức chế hấp thu phụ thuộc vào tính bền vững và khả năng hoà tan của phức hợp, do đó phụ thuộc vào tính chất hoá lí của cả thuốc và ion kim loại Ngiên cứu của Neuvonem 1976 cho thấy: độ bền vững của các phức chất giữa Tetracycline

và các ion kim loại giảm dần theo chiều từ trái sang: Fe3+ > Al?+ > Cu2+> Ni2+ > Fe2+

>Zn2+ Đối với các muối sắt, sắt sufonat làm giảm nồng độ của Tetracyclin trong huyết tương tới 90% trong khi đó sắt edetate chỉ làm giảm 30%.[16]

Cholestyramin ( một chất làm kết tủa muối mật, dùng để ngăn cản quá trình hấp thu các chất béo, gây hạ mức cholesterol trong máu) cũng có thể tạo phức với nhiều thuốc khác như: Digoxin, thuốc chống đông máu, thiazid, hormon tuyến giáp, một số kháng sinh làm giảm hấp thu các thuốc này

-Ví dụ:

trong máu, giảm tác dụng của Warfarin

* Phối hợp Antacid (Al(OH):,) với Ciprofloxacin (kháng sinh quinolon) đã làm giảm hấp thu của kháng sinh 85% dẫn tới giảm tác dụng dược lí của Quinolon

Do đó trong trường hợp buộc phải phối hợp 2 thuốc này nên uống Antacid trước kháng sinh 6 giờ hoặc sau 2 giờ.[18]

Do tao lớp ngăn tiếp xúc với niêm mac đường tiêu hoá gãy cản trở cơ hoc.

- Cơ chế: Loại tương tác này thường xảy ra do phối hợp với các thuốc bao che niêm

mạc đường tiêu hoá như: Kaolin, Smecta, Sulcrafat Tương tự như trường hợp trên

có thể tránh tương tác này bằng cách uống 2 thuốc cách nhau 2 giờ

- Ví dụ: phối hợp Sulcrafat cùng với Ciprofloxacin hoặc Norfloxacin sẽ làm giảm

hấp thu kháng sinh, dẫn đến giảm trên 50% sinh khả dụng của thuốc, vì vậy nên uống kháng sinh trước Sulcrafat 2 giờ [20]

Các cơ ch ế khác.

* Do thay đổi hệ vỉ khuẩn đường ruột

- Cơ chế: Trong trường hợp dùng kháng sinh dài ngày có thể tiêu diệt vi khuẩn cộng

sinh sống trong ruột già, điều này có ảnh hưởng tới dược động học của một số thuốc

- Ví dụ: Dùng kháng sinh Macrolid (Clarithrom ycin) kết hợp với Digoxin thấy có

hiện tượng tăng hấp thu Digoxin, nguyên nhân do kháng sinh đã làm thay đổi hệ vi khuẩn chí trong ruột, tương tác này có thể kéo dài vài tuần đến vài tháng sau khi ngừng dùng kháng sinh

- Ý nghĩa lâm sàng: Tương tác này rất hiếm khi xảy ra trên lâm sàng, nếu có thường

xảy ra với những thuốc không hấp thu hoàn toàn ở dạ dày hoặc những thuốc chuyển hoá qua gan lần đầu, do đó thời gian để xảy ra tương tác thường rất lâu, có khi kéo dài tới vài tuần

* Do thuốc làm tổn thương niêm mạc dường tiêu hoá

- Cơ chế: Những thuốc làm tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá có thể làm giảm

hấp thu một số thuốc

- Ví clụ: Trong liệu pháp điều trị ung thư bởi một số thuốc như: Cyclophosphamid,

vincristin m à phối hợp thêm với viên nén Digoxin thì Digoxin bị giảm hấp thu,

khắc phục tương tác này bằng cách dùng dạng bào chế có sinh khả dụng cao khác như: viên nang, elixir.

1.3.2 Tương tác trong quá trình phân bô

- Cơ chế: Sau khi được hấp thu, thuốc nhanh chóng phân bô vào cơ thể thông qua

hệ tuần hoàn chung để tới các đích tác dụng Hầu hết thuốc được vận chuyển trong máu bằng cách liên kết với protein huyết tương Các thuốc có bản chất acid liên kết với Albumin huyết tương (Warfarin), các thuốc có bản chất base liên kết với alpha- 1-acid glycoprotein( Lidocain, Propranolol, Amitryptilin )

Thực tế luôn tổn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng liên kết, tuy nhiên chỉ dạng thuốc tự do mới có tác dụng dược lí còn dạng liên kết đóng vai trò như một kho thuốc sẽ nhả dần thuốc khi nồng độ dạng tự do giảm

Khi 2 hay nhiều thuốc có cùng vị trí gắn trên protein liên kết được phối hợp

có khả năng chúng sẽ đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết Thuốc có ái lực cao hơn dẩy thuốc có ái lực thấp hơn làm cho nồng độ dạng thuốc tự do của thuốc bị đẩy tăng lên Điều này khá nguy hiểm với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, thể tích phân

bố nhỏ, tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao như: Phenytoin (90%) Tobutamid (96%), Warfarin (99%)

- Ý nghĩa lâm sàng: Các tương tác có ý nghĩa trên lâm sàng theo cơ chế này không

phổ biến vì sau khi bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết thuốc cũng nhanh chóng bị đào thải thông qua cơ chế chuyển hoá và thải trừ thuốc của cơ thể Những tương tác quan trọng chỉ xảy ra với những thuốc bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết đồng thời lại bị ức chế chuyển hoá như trường hợp của Warfarin phối hợp với Phenylbutazon, Phenylbutazon đẩy Warfarin khỏi protein liên kết, ức chế sự chuyển hoá của Warfarin Tương tác này làm tăng thời gian prothrombin trên tất cả các bệnh nhân

có phối hợp này gây nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng

Một số cặp phối hợp cũng tương tác theo cơ chế trên như: Cặp phối hợp Quinidin và Digoxin làm giảm thể tích phân bố và độ thanh thải của digoxin từ 30% - 40%, do đó tăng sinh khả dụng của digoxin.[20]

1.3.2 Tương tác trong quá trình chuyển hoá

- Cơ chế: Một số thuốc sau khi vào cơ thể không qua chuyển hoá mà thải trừ nguyên

Natribicacbonat nhưng hầu hết các thuốc đều bị chuyển hoá dể từ chất mẹ tan nhiều trong lipid thành những chất chuyển hoá tan nhiều trong nước, dễ thải trừ hơn Thuốc có thể chuyển hoá ở thận, ruột hay huyết tương nhưng gan là nơi chủ yếu xảy

ra quá trình chuyển hoá

Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxy hoá khử, hydroxyl hoá Pha II gồm các phản ứng liên hợp với glucuronic, glycin, sulfat

Thuốc sau khi được chuyển hoá ở pha I sẽ phân cực hơn do đã được gắn một nguyên tử oxy vừa được hoạt hoá nên chất chuyển hoá tăng tính ưa nước hơn, khó khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ ở pha II thuốc liên hợp với acid glucoronic của

cơ thể dể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong nước

Khi phối hợp các thuốc chuyển hoá ở pha I với các thuốc có khả năng cảm ứng hoặc kìm hãm men gan sẽ gây ra tương tác thuốc, thuốc cảm ứng men gan làm tãng chuyển hoá của thuốc chuyển hoá ở pha I dẫn tới hậu quả làm giảm nồng độ trong huyết tương, giảm tác dụng của thuốc Ngược lại, nếu phối hợp với thuốc kìm hãm men gan sẽ làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc

* Hiên tương cảm ứng men gan: là hiện tượng tăng sinh tổng hợp protein làm tăng chuyển hoá thuốc Do có liên quan đến việc tăng sinh tổng hợp protein nên tương tác thuốc thường xảy ra chậm có khi tới 3 tuần sau khi dùng thuốc phối hợp mới xuất hiện tương tác Khi ngừng dùng thuốc có khả năng kích thích enzym nồng

độ của thuốc bị chuyển hoá bởi enzym đó tăng lên, nếu không điều chỉnh lại liều sẽ

có nguy cơ gây ngộ độc thuốc do quá liều

* Hiên tương ức chế men gan: là kết quả của sự cạnh tranh giữa 2 thuốc trên vị trí liên kết của enzym Vì cạnh tranh trực tiếp nên thời gian xuất hiện tương tác khá nhanh, chỉ trong vòng vài giờ (trừ những thuốc có thời gian bán thải dài) Tương tác này thường làm tăng nồng độ của thuốc trong huyết tương, tăng tác dụng dược lí và tác dụng không mong muốn

Trong cơ thể con người, hệ CytP450 (chất màu hấp thu ánh sáng ở bước sóng

450 nm) đóng vai trò chính trong các phản ứng của pha I, nó có nhiều trong các tê bào, trong microsom gan, ngoài ra còn có ở ruột, thận, phổi, não với số lượng ít hơn.Theo ước tính, trong cơ thể con người có từ 20 đến 200 CYP khác nhau Các isoenzym chính đóng vai trò quan trọng trong chuyển hoá thuốc là: CYP3A, CYP 2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 .Trong đó CYP3A chịu trách nhiệm chuyển hoá một lượng lớn các thuốc , tiếp theo là CYP2D6

CYP3A: chuyển hoá một lượng lớn các thuốc như: Cyclosporin, Cisaprid, thuốc ức chế HIV protease, và các thuốc kháng Histamin không gây buồn ngủ như: Terfenadin, Astemizol

• Các thuốc có khả năng kích thích CYP3A: Carbamazepin, Rifampicin

• Các thuốc có khả năng ức chế CYP3A: Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin, Troleandomycin

CYP3A với Terfenadin, Astemizol, Cisaprid do gây hiện tượng xoắn đính dẫn đến tử vong

CYP2D6: chuyển hoá một số thuốc tim mạch và thần kinh

an thần

• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: phối hợp Fluoxetin, Paroxetin với Codein thì tác dụng giảm đau của Codein không được phát huy do Codein cần CYP2D6 chuyển hoá thành Morphin nhưng Fluoxetin, Paroxetin lại là chất ức chế CYP2D6

CYP2C9: chuyển hoá nhiều NSAID bao gồm cả các chất ức chế chọn lọc trên COX-2, Warfarin

thông thường Fluconazol cũng có tác dụng này

• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: dùng đồng thời Fluconazol với Celecoxib dẫn tới tăng nồng độ của Celecoxib trong huyết tương

CYP2C19: enzym này chuyển hoá một sô thuốc chống co giật, Diazepam, Omeprazol và nhiều thuốc chống trầm cảm 3 vòng

• Các thuốc cảm ứng CYP2C19: Isoniazid

• Các thuốc kìm hãm CYP2C19: Ketoconazol, Omeprazol

• Tương tác có ý nghĩa lâm sàng: thận trọng khi kê đơn Ketoconazol, Omeprazolphối hợp với Phenytoin hoặc các thuốc khác được chuyển hoá bởi CYP2C19CYP1A2: là enzym chuyển hoá quan trọng ở gan mà nhiều thuốc như Theophylin, Imipramin, Propranolol và Clozapin cần nó xúc tác để chuyển hoá Thuốc lá là một nhân tố có khả năng kích thích enzym CYP1A2 do đó làm tăng độ thanh thải của các thuốc trên Vì vậy với những người hút thuốc lá cần dùng liều cao hơn, nhưng nếu những người này ngừng hút thuốc thì phải dùng liều thấp hơn Các chất ức chê

C Y PlA 2gồm : Fluoroquinolon

Nếu một thuốc được chuyển hoá bởi một enzym đặc hiệu và phối hợp thêm với một thuốc khác có khả năng ức chế hay kích thích enzym đó thì rất dễ xảy ra tương tác Ngoài ra, phối hợp 2 thuốc cùng được chuyển hoá bởi một isoenzym có thể cạnh tranh dẫn tới tăng nồng độ của một hoặc cả 2 thuốc đó

Sự chuyển hoá của một thuốc thường liên quan tới nhiều isozym, một thuốc

là chất ức chê enzym này nhưng lại bị chuyển hoá bởi enzym khác Ví dụ như Quinidin bị chuyển hoá bởi CYP3A4 nhưng có khả năng ức chê CYP2D6 Tuy nhiên tương tác chỉ xảy ra khi cả 2 thuốc cùng liên kết với một isozym Các thuốc kích thích, kìm hãm và chuyển hoá qua các isozym cụ thể được trình bày trong phụ lục 2

1.3.4 Tương tác trong quá trình thải trừ thuốc.

Phối hợp thuốc có thể làm tăng hoặc giảm thải trừ của một trong số các thuốc

đó qua thận Các cơ chế liên quan tới tương tác thuốc ảnh hưởng tới thải trừ thuốc ở thận bao gồm: do thay đổi pH nước tiểu, do ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận

• Do thay đổi pH nước tiểu.

- Cơ chê: Cùng với sự hấp thu trong ruột, việc tái hấp thu thụ động của thuốc phụ

thuộc vào dạng ion hoá của thuốc, điều này phụ thuộc vào pKa và pH của nước tiếu Chỉ những dạng không ion hoá (tan trong lipid) mới có khả năng khuyếch tán trở lại

tế bào ống thận Vì vậy ở pH kiềm, các thuốc có bản chất là acid yếu tồn tại dưới dạng các ion (không tan trong lipid) không có khả năng khuyếch tán trở lại nên bị thải trừ vào nước tiểu, và ngược lại, ở pH acid các thuốc có bản chất là base yếu dễ

bị thải trừ

- Ví dụ:

chất là base và làm giảm tác dụng của thuốc, đồng thời nó cũng kéo dài thời giantồn tại của các salicylat gây nguy cơ chảy máu

yếu như : các barbiturat, salicylat và làm giảm tốc độ bài xuất các thuốc có bản chất là base yếu gây nguy cơ quá liều

của Salicylat, giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương từ 30% đến 70%

• Do ảnh hưởng cơ ch ế trao đổi chất ở ông thận.

- Cơ chế: Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi một

chất mang có bản chất là protein Mặc dù mỗi protein có một ái lực với một cation hay anion nhưng những thuốc có hệ vận chuyển giống nhau có khả năng cạnh tranh gây tương tác thuốc Tương tác theo cơ chế này xảy ra rất nhanh, làm tăng nồng độ của thuốc phối hợp, tăng tác dụng và độc tính của thuốc

- V í dụ:

• Quinidin làm giảm độ thanh thải của Digoxin khoảng 30% - 40%, làm tăngnồng độ trong huyết tương lên 90% [18]

Trong các yếu tô ảnh hưởng đến tương tác thuốc như: tình trạng bệnh tật, mức

độ nặng nhẹ của bệnh, số lượng thuốc người bệnh phải dùng, loại thuốc sử dụng thì tuổi tác là yếu tố có nguy cơ cao do các cơ chế chuyển hoá, thải trừ thuốc ở người có tuổi đã suy giảm

1.4.1 Dược lực học ở người cao tuổi.

Ở người cao tuổi có hiện tượng giảm độ nhạy cảm của Receptor, giảm sô' lượng thụ thể, giảm các chất trung gian thần kinh, có nhiều bệnh lý, thay đổi sinh học., dẫn tới giảm đáp ứng dược lý ở cơ quan đích

1.4.2 Dược động học ở người cao tuổi.

- Khuynh hướng chung của người cao tuổi là giảm hấp thu thuốc do diện tích hầp thu giảm, giảm tốc độ tháo sạch của dạ dày, pH dạ dày tăng

- Lượng protein huyết tương (chủ yếu là các Albumin) giảm làm cho các thuốc có bản chất acid ở dạng tự do tăng, có nguy cơ gây độc

- Ở người cao tuổi, khối lượng gan, lưu lượng máu tới gan và một số enzym chuyển hoá thuốc đều giảm kéo theo sự giảm thải các thuốc như: NSAID, ức chê men chuyển

- Trong quá trình lão hoá, hình thái và chức năng thận có những biến đổi rõ rệt Khôilượng thận giảm, lun lượng máu qua thận giảm, ở cơ chế thải trừ thuốc là: Lọc qua tiểu cầu thận, thải qua tế bào của biểu mồ ống thận, tái hấp thu qua tê bào biểu mô

dài gây tăng tác dụng và độc tính của thuốc

Tóm lại, những đặc điểm về dược lực học và dược động học ở người cao tuổi cộng với những tổn thương lưu cũn của quá trình bệnh lí kéo dài trong suốt cuộc đời làm giảm sút các nhu mô và các tế bào có hoạt tính khiến cho người già dễ nhạy cảm hơn với độc tính của thuốc

Ngoài ra, người cao tuổi là đối tượng đa bệnh lí, phải sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau trong thời gian dài cũng là yếu tố thúc đẩy cho tương tác bất lợi của thuốc - thuốc

Ở các nước phát triển, người già trên 60 tuổi tiêu thụ hơn một nửa sô thuốc trên thị trường, 80% người già trên 65 tuổi dùng ít nhất một loại thuốc trong ngày và khoảng 40% trong số đó phải dùng ít nhất 5 loại thuốc một ngày Theo thống kê thì

cứ 4 người già thì có một người gặp tai biến do dùng thuốc

Tất cả những lí do trên đòi hỏi chúng ta cần quan tâm hơn nữa tới việc dùng thuốc cho lứa tuổi thứ ba này

1.5 ĐÔI NÉT GIỚI THIỆU VỂ PHAN MEM MIMS INTERACTIVE VÀ CÁC TÀI LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC

1.5.1 Phần mềm MIMS interactive.

Đây là phần mềm tham khảo có giá trị và đáng tin cậy về các thuốc đang lưu hành ở Việt Nam Các thông tin về dược phẩm được trình bày ngắn gọn nhưng cần thiết được sắp xếp theo nhóm dược lí Ngoài ra phần mềm còn có chương trình duyệt tương tác thuốc giúp bác sĩ kê toa hợp lí, có hiệu quả, giúp dược sĩ hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn

Phần mềm này có khả năng xét tương tác xảy ra với một thuốc, tương tác của các thuốc trong đơn

Các tương tác được chia thành 5 mức ý nghĩa

• Độ 0: không xếp loại tương tác

• Độ 1: theo dõi điều trị

• Độ 2: thận trọng , cần theo dõi bệnh nhân

• Độ 3: chỉ sử dụng khi đã cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ

• Độ 4: nguy hiểm, không phối hợp

Trong đó các tương tác độ 3 và độ 4 là các tương tác cần lưu ý trên lâm sàng

có các hướng khắc phục thích hợp nhất

-

oOo -PHẦN 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của các bệnh nhân được điều trị nội trú tại 3 khoa: Tim mạch, Tiêu hoá, Tiết niệu của bệnh viện Hữu Nghị từ 01/1/2003 - 31/12/2003

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Khảo sát hồi cứu trên các bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú ở 3 khoa Tim mạch, Tiêu hoá, Tiết niệu lưu trữ tại phòng Lưu trữ hổ sơ của bệnh viện

- Số liệu mỗi bệnh án được ghi vào Phiếu khảo sát tương tác bất lợi trong kê dơn điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2003 (Phụ lục số l)

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

- Lấy mẫu theo công thức sau:

Trong đó

n : cỡ mẫu cần cho nghiên cún

trường hợp thông tin này không được biết ta gán cho p = 0.5 khi đó P( 1-P) là lớn nhất

d: khoảng cách sai lệch cho phép giữa tỉ lệ thu được từ mẫu và tỉ lệ của quần thể , d có thể là tương đối hoặc tuyệt đối

thức trên có:

—> n =390 ( bệnh án)

- Chia đều số bệnh án cho 3 khoa, mỗi khoa chúng tôi rút 130 bệnh án theo phương pháp lấy mẫu hệ thống

2.2.2 Đánh giá kết quả nghiên cứu

- Phát hiện tương tác: Mỗi bệnh án chúng tôi chọn ra một đơn điều trị dài ngày nhất, các đơn thuốc này được nhập vào phần mềm MIMS interactive để duyệt tương tác thuốc

- Phân loại tương tác: các cặp tương tác sẽ được phân loại dựa trên cơ chế và mức ý nghĩa được chỉ ra trong phần mềm

-V ớ i các cặp tương tác có tần suất lớn và/hoặc có mức ý nghĩa cao, chúng tôi tham khảo thêm một số tài liệu (sẽ được trình bày trong phần tổng quan) để đánh giá và bàn luận chi tiết

2.2.3 Xử lí kết quả nghiên cứu

Các số liệu được xử lí theo phương pháp thống kê dùng trong y sinh học băng phần mềm Excel 2000

-

oOo -PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

3.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN c ứ u

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

* Đặc điểm về tuổi

Theo WHO chúng tôi phân bố bệnh nhân theo bốn lứa tuổi [9]

Kết quả được trình bày trong bảng 1

Bảng 1 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân phân bô theo lứa tuổi

* Đặc điểm vê giói

Kết quả phân loại bệnh nhân theo giới được trình bày cụ thể trong bảng

Bảng 2 — Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo giới tính

GiớK

SỐBN

(n=130)

Tỷ lệ (%)

SỐBN (n=130)

Tỷ lệ (%)

SỐBN (n=130)

Tỷ lệ (%)

SỐBN (n=390)

- Mẫu nghiên cứu có tổng số bệnh nhân là 390 phân bô ở 3 khoa, trong đó bệnh

nhân ở lứa tuổi 60->74 (người cao tuổi) là đông nhất (trung bình 56,97%), lứa tuổi người cao tuổi (75->89) chiếm 25,56%

- Đặc điểm về giới: nam giới chiếm đa số trong mẫu nghiên cứu với tỉ lệ trung bình 91.94 %, giới nữ chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ

- Kết quả khảo sát về tuổi và giới cho thấy sự phân bố này mang tính chất đặc thù của bệnh viện

- Số lượng bệnh nhân nhập viện vì bệnh tăng huyết áp có tí lệ cao nhất trong mẫu

nghiên cứu (50,71%), tiếp theo tai biến mạch máu não (17,14%)

- Trên thực tê có tới 90% đến95% các trường hợp THA vô căn [2] và Nam > 65 tuổi

Nữ > 55 tuổi là một trong những YTNC Tuổi cao là nguyên nhân gây xơ cứng thành động mạch, làm tăng sức cản ngoại vi chính là tác nhân gây THA

3.1.2.2 Khoa Tiêu hoá

Cắc bệnh hay gặp trong khoa tiêu hoá được tóm tắt trong bảng 4.

N hân xét:

Các bệnh lí trong khoa tiêu hoá rất đa dạng, trong đó viêm loét dạ dày tá tràng và xuất huyết tiêu hoá là 2 bệnh chủ yếu gặp ở mẫu nghiên cứu Loét dạ dày -

tá tràng là bệnh phổ biến trên thế giới và Việt Nam, hiện nay có khoảng 10% dân

chúng trên thế giới bị loét dạ dày tá tràng và ở Việt Nam chiếm 3% - 4% dân số

Xuất huyết tiêu hoá là một trong những biến chứng của loét cỉạ dày tá tràng

Bảng 4 - Tỉ lệ (%) bệnh nhân theo nhóm bệnh ỏ'khoa Tiêu hoá

Mô hình bệnh tật ở khoa Tiết niệu đươc trình bày cụ thể trong bảng 5

Bảng 5 - T ỉ lệ (%) bệnh nhân theo nhóm bệnh ỏ khoa Tiết niệu

Nhãn x é t :

Bệnh về tuyến tiền liệt rất phổ biến ở nam giới cao tuổi đặc biệt là bệnh phì đại tiền liệt tuyến Có khoảng 50% nam giới trên 50 tuổi và 75% số đàn ông trên 80 tuổi mắc bệnh này [2], Kết quả khảo sát trình bày trong bảng 5 cho thấy bệnh có liên quan đến tuyến tiền liệt chiếm tỉ lệ lớn nhất (39.72%) sau đó là bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu ( 10,64%)

Nhân xét chung về mô hình bênh tât:

- So sánh kết quả khảo sát ở trên và nghiên cứu của nhóm bác sĩ bệnh viện Hữu

Nghị năm 1998-2001 [12,460] chúng tôi thấy: trong những năm gần đây mô hình bệnh tật của bệnh viện tương đối ổn định Khoa Tim mạch tập trung chủ yếu bệnh tăng huyết áp, tai biến mạch máu não Viêm loét dạ dày tá tràng và xuất huyết tiêu hoá vẫn là các bệnh điển hình ở khoa tiêu hoá Khoa tiết niệu chủ yếu hay gặp các bệnh về tuyến tiền liệt, nhiễm khuẩn tiết niệu

- Vì người cao tuổi là đối tượng đa bệnh lí nên ngoài các bệnh chính họ còn mắc nhiều các bệnh khác kèm theo Thực tế khảo sát chúng tôi thấy, phần lớn số bệnh nhân trong khoa tiêu hoá đều kèm theo tăng huyết áp, tăng lipid máu Một sô bệnh nhân trong khoa tim mạch có kèm theo viêm loét dạ dày tá tràng, viêm đại tràng

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc

* Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tim mạch

Bảng 6-Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tim mạch.

T

Hàmlượng(mg)

Tầnsuất

Tỉ lê(%)

TrimetazidinIsosorbid

VastarelImdur

2030

6950

53,038.5

chuyển

CaptoprilPerindopril

CapotenCoversyl

254

PiracetamStugeron

40025

3050

ỉ38,5 :

ParacetamolNaproxen

EfferalganApranax

500275

ỉ

FurosemidIndapamid

TrofuritNatrilix

401,5

33

1

2,54ị

ỉ

NifedipinFelodipin

AdalatPlendil

20; 10 5

20

ỉ15,íliỊ

* Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tiêu hoá

Bảng 7 - Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ỏ khoa Tiêu hoá

T

Hàmlượng(mg)

Tầnsuất

MaaloxPhosphalugel

400

AmoxicilinMetronidazolCefradinClarithromycin

AmoxicilinKlionKebiliKlacid

5002501000250

3030205

23.123.123.1 :

CapotenCoversyl

25

H14,6 :

111,5

i

* Tần suất sử dụng các nhóm thuốc ở khoa Tiết niệu

Bảng 8-Tần suất sử dụng các nhỏm thuốc ở khoa Tiết niệu

Hàmlượng(mg)

Tầnsuất

PefloxCefotaximGentamicin

CapotenCoversyl

- Các nhóm thuốc điều trị bệnh mắc kèm cũng được kê nhiều chứng minh một thực trạng đa bệnh lí ở người cao tuổi Thực tế khảo sát chúng tôi thấy, ở cả 3 khoa đều

sử dụng nhiều các nhóm thuốc như: Thuốc tim mạch, kháng Histamin, giám đau ngoại vi

- Hầu hết các nhóm thuốc có tần suất sử dụng lớn đều có nguy cơ gây tương tác cao Các tương tác dược lực học thường tập trung ở một số nhóm như: thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương, ƯCMC, các kháng sinh, lợi tiểu tương tác dược động học phần lớn xảy ra ở các nhóm thuốc như: antacid, chẹn bơm proton, an thần, và một sô kháng sinh

INTERACTIVE

3.2.1 Tỉ lệ đơn có tương tác

Bảng 9 - Tỉ lệ đơn có tuong tác thuốc

Tim mạch (n=130)

Tiêu hoá (n=130)

Tiết niệu (n=130)

Tổng (11=390)

Nhân x é t :

Qua số liệu ở bảng 7 chúng tôi thấy có 195 đơn thuốc được phát hiện có tương tác thuốc chiếm 50% số đơn trong mẫu khảo sát, trong đó sô lượng đơn có tương tác trong khoa Tim mạch là lớn nhất chiếm 66,43% Thực tế, bệnh lý về tim mạch được coi là nhóm bệnh nặng, quá trình điều trị kéo dài, cần kết hợp nhiều loại thuốc có độc tính cao và khoảng điều trị hẹp, do đó có nhiều nguy cơ gặp phái tương tác bất lợi trên bệnh nhân

3.2.2 Các cặp tương tác cụ thể phát hiện được trong mẫu nghiên cứu