Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống tại khoa cơ xương khớp bệnh viện bạch mai

Là một bệnh hệ thống, nó gây tổn thương cho nhiều cơ quan trong cơ thể, nên phải phối hợp nhiều thuốc trong điều trị, do đó việc xảy ra các tương tác bất lợi giữa các thuốc và các tác dụ

BỘ Y T Ế

TR Ầ N TH U H IỀ N

LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA c ơ - XƯƠNG - KHỚP

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999-2004)

Người hướng dẫn: Th.s Nguyễn Liên Hương

T.s Vũ Thanh ThuỷNơi thưc hiên: Bô môn Dươc lâm sàng >-V

, ' i ò - 'Bệnh viện Bạch Mai ' 4 , \ \ \

HÀ NỘI, THÁNG 5,2 0 0 4 V , • ' * '* I

\ Lt *te : ’

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

THs: Nguỵễn Thị Liên Hương - Giảng viên Bộ môn Dược Lâm ổàng

Đã tận tỉnh hướng dẫn tôi hoàn thành khoả luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tối:

- Cốc thẩỵ cô giáo Bộ môn Dược Lâm ốồng, các bộ môn khác, cốc phòng ban Trường đại học Dược Hà nội đẽ dìu đắt tôi suốt 5 năm đại học

- Tập thể cốc dược sỹ, cốc bác &ỹ, y tố, cản bộ vồ nhân viên khoa Dược, khoa Cơ - Ãương - Khớp, phòng Kế hoạch tổng hợp, thư viện - ồộnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khoố luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tỏi ngưòi thân trong gia đỉnh và bạn bè luôn tạo mọi điổu kiện cho trong suốt quá trình học tệp đ ể tôi đạt được như ngày hôm nay

Hà nội, ngày 25 tháng 5 năm 2004

ỗinh viênTrần Thu Hiền

NHŨNG C H Ữ V IÊ T TẮTAND: Adenin Diclophosphat Nucleotid

ARA: Hội Thấp Khớp học của Mỹ (American Rheumatism Association)COX: Men Cyclooxygenase

CSRTH: Chống sốt rét tổng hợp

GC: Glucocorticoid

GĐNV: Giảm đau ngoại vi

HLA: Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN I: TỔNG QUAN 2

1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 2

1.1.1 Đại cương 2

1.1.2 Triộu chứng lâm sàng 4

1.1.3 Các xét nghiệm lâm sàng 6

1.1.4 Chuẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống 7

1.1.5 Phân loại mức độ bệnh 7

1.2 Các phương pháp điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 8

1.2.1 Mục tiêu 8

1.2.2 Nguyên tắc chung 8

1.2.3 Các phương pháp điều trị 8

1.3 Thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 9

1.3.1 Thuốc chống viôm Glucocorticoid 9

1.3.2 Các thuốc giảm đau ngoại vi 12

1.3.3 Các thuốc chống sốt ré t 14

1.3.4 Các thuốc ức chế miễn dịch 15

PHẨN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.ỈA Tiêu chuẩn lựa chọn 17

2.1.2 Tiêư chuẩn loại trừ 17

2.2 Phương pháp nghiên cún 17

2.3 Nội dung nghiên cứu 17

PHẦN III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18

3.1 Đặc điêin của mảu nghiên cún 18

3.1.1 Đặc điểm vổ giới và tuổi 18

3.1.2 Các triệu chứng lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hộ thống 19

3.1.3 Tỷ lộ các bệnh án cỗ kháng Ihể kháng nhân, kháng thể kháng đs-DNA, tế bào Ilagraves dương tính 20

3.1.4 Các bệnh mắc kèm trong Lupus ban đỏ hệ thống 21

3.1.5 Phân chia bệnh nhân theo mức độ bệnh 22

3.2 Đánh giá việc sử dụng các lhuốc trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22

3.2.1 Phác đổ điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22

3.2.2 Số lần thay đổi phác đồ trong các bệnh án 24

3.2.3 Đánh giá sử dụng các nhóm thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 25

3.2.4 Đánh giá các tác dụng không mong muốn và cách khắc phục trong điều trị 32

3.2.5 Tương tác thuốc trong điều trị 34

PHẦN IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38

4.1 Kết luận 38

4.2 Đề xuất 39

ĐẶT VÂN ĐỂ

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh của nhiều hệ thống, nguyên nhân chưa rõ,

gây tổn thương ở nhiều cơ quan của cơ thể Lupus ban đỏ hệ thống được xếp vào

nhóm bệnh tự miễn, nó không phải là bệnh hiếm gặp, bệnh gặp ở mọi địa dư, mọi chủng tộc và khoảng 80% bệnh nhân là nữ Mặc dù bệnh có thể xuất hiện ở bất kì lứa tuổi nào song hầu hết đều ở độ tuổi 1 0 - 5 0 , cao nhất ở độ tuổi 20 - 40 [16] Những người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn các chủng tộc khác

Vì bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có tiến triển kéo dài nhiều năm nên điều trị bệnh đòi hỏi bệnh nhân và thầy thuốc phải kiên trì, lâu dài và liên tục, phải thường xuyên theo dõi và kiểm tra Là một bệnh hệ thống, nó gây tổn thương cho nhiều cơ quan trong cơ thể, nên phải phối hợp nhiều thuốc trong điều trị, do đó việc xảy ra các tương tác bất lợi giữa các thuốc và các tác dụng không mong muốn là điều khó tránh khỏi Từ những nhận định trên, chúng tôi chọn thực hiện đề tài “ Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ - Xương - Khớp Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu:

- Khảo sát tình hình sử dụng các phác đồ trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ - Xương - Khớp

- Đánh giá sự lựa chọn và liều dùng của các thuốc trong phác đổ điều trị, và so sánh với các hướng dẫn điều trị chuẩn từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hợp lí trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống

- Khảo sát các tương tác giữa các thuốc trong phác đồ điều trị và phân loại tương tác theo mức ý nghĩa bằng phần mềm MIMs-Interactive

ta cho rằng đó là biểu hiện lâm sàng thứ phát sau lắng đọng của các phức hợp miễn dịch trong các mao mạch ở các cơ quan nội tạng Diễn biến bệnh rất thay đổi và không dự đoán được Diễn biến lâm sàng thay đổi từ những rối loạn ở mức độ nhẹ cho đến một bệnh lí tiến triển nhanh có thể gây tử vong.

Nguyên nhân:

Những nghiên cứu trên mô hình súc vật và trên bệnh nhân mắc Lupus ban đỏ

hệ thống đã chứng minh rằng Lupus ban đỏ hệ thống không đơn thuần do một tác nhân gây nên, mà do sự phối hợp nhiều yếu tố: môi trường, di truyền và virus, dẫn đến sự xuất hiện bệnh lí lâm sàng

*Yếu tố virus:

Qua kính hiển vi điện tử, người ta đã thấy những cơ cấu giống virus ở tế bào nội mô của bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, v ề sau, những cơ cấu tương tự cũng

đã được thấy ở da và trong các lympho máu ngoại biên Tuy nhiên, mọi cố gắng để

xác định các cơ cấu đó là virus đều chưa thành công

*Yếu tố di truyền:

Qua nghiên cứu gia đình bệnh nhân, người ta đã gặp những trường hợp có nhiều người trong cùng một gia đình mắc bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, hoặc có cả lupus đỏ dạng đĩa mạn tính và lupus đỏ hệ thống Các thành viên trong gia đình bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có thể có những triệu chứng cận lâm sàng bất thường như: gama globulin máu tăng, phản ứng giang mai dương tính giả, kháng thể kháng nhân dương tính hoặc có lắng đọng globulin miễn dịch ở da bình thường

* Yếu tố môi trường:

Khoảng 36% số bệnh nhân trước khi phát bệnh đã làm việc ngoài nắng hoặc phơi nắng, tắm biển, bơi trong mùa nắng Vết bỏng nắng tồn tại và phát triển thành dát đỏ; bệnh nhân mệt mỏi, đau khớp rồi sưng khớp, sốt và được chẩn đoán là Lupus ban đỏ hệ thống

Ngoài ra còn có hội chứng giống lupus gây ra bởi một số loại thuốc, trong đó đáng kể nhất là hydralazine và procainamid

Những thuốc liên quan với Lupus ban đỏ hệ thống [16]

Mối liên quan chắc chắn:

Methyldopa Procainamid Quinidin

Chlothadion Các thuốc tránh thai uống Reserpin

NitrofurantoinOxprenololPenicillaminPhenytoinPindololPractolol

PropranololSulfasalazinSulfonamidTrimethadion

Phenylbutazon Tetracyclin

Bốn đặc điểm của lupus do thuốc đ ể phân biệt với lupus tự phát: [16]

+ Tỷ lệ giữa 2 giới gần như nhau.

+ Viêm thận và những rối loạn thần kinh trung ương không phổ biến

+ Giảm bổ thể huyết thanh, kháng thể kháng ADN tự nhiên âm tính

+ Triệu chứng lâm sàng và hầu hết các bất thường vể xét nghiệm thường trở về bình thường khi ngừng những thuốc nghi ngờ gây bệnh

Cơ c h ế bệnh sinh: [10]

Các phức hợp miễn dịch trong sinh bệnh học bệnh Lupus ban đỏ hệ thống đã được công nhận là có vai trò quan trọng trong việc gây nên các tổn thương ở các tổ chức Những sự biến đổi dạng màng và tăng sinh được coi như là do sự lắng đọng các phức họp miễn dịch, chứa phức hợp ADN - kháng ADN và các phức hợp kháng nguyên - kháng thể với sự cố định của bổ thể

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là một sự rối loạn trong đó có khuyết tật di truyền dẫn đến sự khiếm khuyết trong sự ổn định nội môi giữa tế bào B (miễn dịch dịch thể) và tế bào T (miễn dịch trung gian tế bào) khi người bệnh bị sự thách thức của những yếu tố như ánh sáng mặt trời, thuốc hoặc virus, hoặc sự phối hợp của 3 yếu tố

đó Hoạt tính gia tăng của tế bào B dẫn đến sự hình thành nhiều loại kháng thể kháng lại các kháng nguyên ngoại lai (virus) hay nội tại (ADN hay nucleoprotein) Những kháng nguyên lưu hành trong máu có thể là ADN hay nucleoprotein đã bị biến đổi do tác dụng của thuốc, của ánh sáng mặt trời hay ADN của virus đã hợp thành một phần với ADN của bệnh nhân Sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên

- kháng thể đã đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của Lupus ban đỏ hệ thống

2.1.2 Triệu chứng lâm sàng:[8,10]

Bệnh có thể bắt đầu từ từ tăng dần; thường là sốt dai dẳng kéo dài không tìm thấy nguyên nhân, hoặc viêm các khớp kiểu viêm khớp dạng thấp, hoặc bắt đầu bằng các dấu hiệu khác Một số bắt đầu nhanh chóng, các triệu chứng xuất hiện đầy

đủ ngay trong thời gian đầu Một số trường hợp bệnh xuất hiện sau một nguyên nhân thuận lợi như nhiễm khuẩn, chấn thương, mổ xẻ, stress

- Toàn thâm gồm sốt, mệt mỏi, kém ăn, sút cân Thường sốt không quá cao (hiếm

khi quá 39°C) Nếu nhiệt độ lớn hơn có thể nghĩ đến một sự nhiễm trùng khác nữa

- Da, niêm mạc và tóc: Hầu hết bệnh nhân có tổn thương da vào một thời điểm nào

đó; ban cánh bướm đặc trưng xuất hiện ở gần một nửa bệnh nhân Rụng tóc thường gặp Tổn thương niêm mạc có xu hướng xuất hiện trong những đợt cấp Hội chứng Raynaud (tím tái các đầu chi), có mặt ở khoảng 20% bệnh nhân và thường đi trước các biểu hiện khác của bệnh

- Cơ xương khớp: xuất hiện ở trên 90% bệnh nhân và thường là những triệu chứng

sớm của bệnh Các khớp thường bị ảnh hưởng là khớp bàn tay, khớp cổ tay, khớp gối Đôi khi thấy viêm cơ làm cho bệnh nhân rất đau và mệt mỏi Viêm khớp hiếm khi có biến dạng và dấu hiệu bào mòn gần như không bao giờ thấy trên X quang Hạt dưới da cũng hiếm gặp

- Mắt: gồm viêm kết mạc, sợ ánh sáng, mù tạm thời và nhìn mờ Sự xuất hiện của

những chấm dạng bông len trên võng mạc chứng tỏ có thoái hoá các sợi thần kinh

do tắc nghẽn các mạch máu võng mạc

- Phổi: Viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi, viêm phế quản phổi và viêm phổi rất

thường gặp; có thể có bệnh phổi hạn chế

- Tim: Màng tim bị ảnh hưởng ở phần lớn bệnh nhân Suy tim có thể do viêm cơ tim

và tăng huyết áp Loạn nhịp tim cũng thường gặp Viêm nội tâm mạc có nốt không điển hình Libman-Sacks thường không có triệu chứng lâm sàng song đôi khi có thể gây suy van cấp hoặc mạn tính, mà thông thường nhất là gây hở van hai lá, một trong những nguyên nhân gây nghẽn mạch

- Tiêu hoá: Đau bụng, viêm ruột và viêm phúc mạc có thể do viêm mạch máu Viêm

gan phản ứng không đặc hiệu hoặc viêm gan do salicylat có thể làm thay đổi chức năng gan

- Thần kinh, tâm thần: Các biến chứng thần kinh của Lupus ban đỏ hệ thống gồm

rối loạn tâm thần, hội chứng não - nội tạng, co giật, bệnh thần kinh sọ và ngoại biên, viêm tuỷ cắt ngang, đột quỵ Trầm cảm nặng hoặc rối loạn tâm thần đôi khi có thể nặng lên do dùng liều cao của corticosteroid

- Thận: Một số loại của viêm cầu thận có thể xuất hiện là viêm cầu thận màng đáy

cuộn mao mạch, viêm cầu thận tăng sinh lan toả và viêm cầu thận màng Một số bệnh nhân có thể có viêm thận kẽ Nếu được điều trị hofp lí, tỷ lệ sống sót ngay cả khi có bệnh lí thận nặng cũng rất khả quan

Những biểu hiện lâm sàng khác gồm huyết khối động và tĩnh mạch, hạch to, lách to, viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu huyết tán, ban xuất huyết giảm tiểu cầu

2.1.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng:[16]

* Xét nghiệm máu:

Công thức máu: Giảm các dòng huyết cầu một phần hay toàn thể; giảm ngoài tuỷ (không có giảm sản trong tuỷ)

+ Hồng cầu giảm ( thường là thiếu máu )

+ Bạch cầu giảm ( chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính)

+ Tiểu cầu giảm

* Các xét nghiêm miễn dịch:

Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện nhiều loại tự kháng thể khác nhau, một số tự kháng thể này gây ra những thay đổi đặc hiệu về mặt xét nghiệm:

- Xét nghiệm kháng thể kháng nhân (KTKN) nhậy song không đặc hiệu cho luput, chúng có thể dương tính trong hầu hết bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống song cũng dương tính ở bệnh nhân không phải lupus như viêm khớp dạng thấp, một số loại viêm gan, bệnh phổi kẽ

- Xét nghiệm kháng thể kháng ADN và kháng Sm đặc hiệu cho lupus song không nhạy, vì chỉ có 60% bệnh nhân có kháng thể kháng AND, 30% bệnh nhân có kháng thể kháng Sm

- Hiện tượng giảm bổ thể huyết thanh gợi ý sự tiến triển của bệnh và thường trở

về bình thường khi lui bệnh: lượng bổ thể C3 thấp thường thấy ở hầu hết mọi bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống đang hoạt tính, đặc biệt ở những bệnh nhân

có bệnh thận hoạt tính và tổn thương ngoài da rộng

- Có 3 loại kháng thể kháng phospholipid xuất hiện trong Lupus ban đỏ hệ thống: + Loại thứ nhất gây phản ứng sinh học dương tính giả với giang mai

+ Loại thứ hai là một yếu tố chống đông máu của lupus: Tuy có tên như thế song đây lại là một yếu tố nguy cơ của huyết khối động tĩnh mạch và xảy thai, thông thường người ta xác định sự có mặt của kháng thể này qua sự kéo dài của thời gian hoạt hoá thromboplastin từng phần

+ Loại thứ ba là kháng thể kháng cardiolipin là yếu tố nguy cơ của tử vong thai nhi ở phụ nữ mang thai bị lupus

* Xét nghiệm nước tiểu:[8]

Những bất thường về cặn nước tiểu thường thấy ở những bệnh nhân có tổn thương thận Tăng đột ngột hồng cầu niệu kèm theo có trụ hoặc không và protein niệu nhẹ thường xuất hiện trong các đợt cấp của bệnh Những thay đổi này thường giảm khi bệnh lui

2.1.4 Chẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thông:[8]

Phần lớn các nước đều sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp khớp của

Mỹ (ARA) Gồm có 11 tiêu chuẩn sau:

6- Viêm màng tim hoặc phổi

7- Tổn thương thận ( Protein niệu trên 500mg/24h, hoặc có hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, hoặc có hội chứng thận hư)

8- Tổn thương thần kinh- tâm thần ( không do các nguyên nhân khác)

9- Rối loạn về máu: Thiếu máu huyết tán, giảm bạch cầu dưới 4000, giảm tiểu cầu dưới 100.000

10- Rối loạn miễn dịch: Tế bào LE hoặc kháng thể kháng DNA hoặc kháng thể kháng Sm

II - Kháng thể kháng nhân (+) bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang

Chẩn đoán xác định khi có từ 4 tiêu chuẩn trở lên

2.1.5 Phân loại mức độ bệnh [21]

Lupus ban đỏ hệ thống được chia thành 2 mức độ: nhẹ và nặng Mức độ nhẹ bao gồm các biểu hiện: Sốt, mệt mỏi, rụng tóc, đau khớp, đau đầu, ban da, viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim Mức độ nặng là mức độ đe doạ tính mạng của bệnh nhân bao gồm thiếu máu tan huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu, tổn thương thận, tràn dịch màng phổi, màng tim, viêm mạch cấp tính ở các điểm nút hoặc ở đường tiêu hoá, các tổn thương liên quan tới hệ thần kinh trung ương

Ngoài ra, để phân chia mức độ bệnh nhân người ta còn căn cứ vào một số xét nghiệm cận lâm sàng như công thức máu, tốc độ máu lắng

2.2 Các phươn2 pháp điều tri Lupus ban đỏ hê thống:

2.2.1 Mục tiêu:[9]

- Giảm triệu chứng của bệnh

- Cải thiện các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng: Lượng bổ thể (C3) tăng, hiệu giá kháng thể kháng ADN giảm xuống

- Làm chậm xuất hiện các biến chứng của bệnh

- Nâng cao chất lượng đời sống bệnh nhân

2.2.2 Nguyên tắc chung:[9,12]

- Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh mãn tính, đòi hỏi quá trình điều trị phải kiên

trì, có khi suốt cả cuộc đời bệnh nhân

- Phải cân nhắc khi cho thuốc và theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc vì bệnhnhân có tổn thương ở nhiều cơ quan, bộ phận nhất là thận

- Phải kết hợp nhiều phương pháp điều trị: nội khoa, ngoại khoa, vật lý trị liệu

- Chia làm nhiều giai đoạn điều trị: nội trú, ngoại trú

• Điều trị ngoại khoa và vật lí trị liệu:

- Ngoại khoa: khắc phục các biến chứng của bệnh ( chọc hút dịch màng phổi, cổchướng )

- Vật lí trị liệu: gồm liệu pháp vật lí và phục hổi chức năng

- Ngoài ra, còn có rút bớt huyết tương, ghép và thẩm phân lọc máu liên tiếp (tuynhiên ít làm do phức tạp và tốn kém)

2.3 Thuốc điều tri Lupus ban đỏ hê thống:f91

Có nhiều nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống và tuỳ theo mức độ nặng nhẹ của bệnh nhân mà có chế độ sử dụng các nhóm thuốc khác nhau:

- Đối với thể lành tính (là thể không có tổn thương các nội tạng đe doạ đến tính mạng) Các thuốc chỉ định bao gồm NSAID và thuốc chống sốt rét tổng hợp

Ở giai đoạn tiến triển, chỉ định thêm corticoid liều nhỏ ngắn ngày

- Đối với thể nặng (là thể có tổn thương các tạng quan trọng, thường là thận) Sử dụng corticoid liều cao khi bệnh được kiểm soát thì giảm liều dần Có thể dùng liều gấp đôi cách ngày kết hợp với thuốc chống sốt rét tổng hợp Khi bệnh nặng, đe doạ tính mạng hoặc có xu hướng tăng tổn thương cơ quan cần dùng liều cao corticoid phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch

2.3.1 Thuốc chông viêm Glucocorticoid:

a) Tác dung và cơ chế tác dung:ri5' 191

GC ưa lipid, dễ khuyếch tán qua màng tế bào, gắn vào receptor trong bào tương Sau khi nhận phân phối lại điện tích, phức hợp GC-R tiến vào nhân, kết hợp với chromatin tại đó

Tại nhân tế bào: Phức hợp GC-R-Chromatin kích thích sao mã ở ARN qua trung gian ARN-polimerase, qua đó sao mã ở mức Ribosom, tạo điều kiện tổng hợp những protein đặc hiệu qui định nhiều tác dụng của GC

GC gây cảm ứng giúp tạo protein đặc hiệu là lipomodulin (macrocortin) Bạch cầu trung tính bắt đầu tạo lipomodulin 2-3 giờ sau khi người bệnh dùng GC (tổng hợp này mạnh nhất sau khi dùng GC 16 giờ) Trong lúc đó, hiện tượng hoá ứng của

tế bào này bị ngừng trệ, chứng tỏ tác dụng cơ bản của GC trên bạch cầu trung tính là

sự gây cảm ứng tạo lipomodulin Lipomodulin ức chế phospholipase A2 bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi, tế bào lympho Khi những tế bào nào bị kích thích bởi các yếu tố hoá ứng động, bởi bradykinin cản trở tạo leucotrien (chủ yếu là leucotrien C) cắt nghĩa một phần tác dụng GC chống viêm, choáng, trong phản vệ, hen hoặc nhiều biểu hiện dị ứng khác

GC cảm ứng tạo lipomodulin, ức chế hoạt tính của phospholipase A2, ức chế tạo prostaglandin và prostacyclin Prostaglandin và leucotrien tác dụng hiệp đồng làm nghiêm trọng thêm quá trình viêm Nhưng thông qua lipomodulin, GC ức chế được cả hai con đường lipooxygendase và cyclooxydase (cơ chế gián tiếp), làm giảm hàm lượng của cả 2 họ leucotrien và prostaglandin Vì thế GC trội hơn hẳn NSAID.

GC làm cho bạch cầu đa nhân, tế bào thực bào đơn nhân giảm thâm nhiễm vào

ổ viêm, do GC làm giảm tích tụ những tế bào này ở khoang máu, giảm tưới máu tại

ổ viêm, ức chế trực tiếp trên tế bào thực bào GC ức chế miễn dịch, làm suy yếu giảm sinh trưởng và diệt tế bào lympho: GC ức chế sự thay đổi của nguyên bào lympho, do cản trở tạo Interleukin 2 (IL2), T-cell growth factor; IL2 cần cho sự bành trướng dòng tế bào T

GC cản trở sản xuất IL1 ở đại thực bào IL1 đưa tin từ đại thực bào đến lympho

T để kích thích dòng T tiết IL2 Trong viêm, IL1 tác động lên trung tâm điều hoànhiệt gây sốt ở gan, IL1 gây cảm ứng tổng hợp những thành phần máu cần cho hệviêm Trong tuỷ xương, IL1 làm tăng lượng bạch cầu đa nhân cần cho quá trình viêm Trong tổ chức liên kết của vết thương, IL1 đóng góp vào quá trình tăng sinh nguyên bào sợi giúp tái tạo những tổ chức tổn thương Do đó, IL1 đóng vai trò

“hormon của viêm” có khả năng “kéo còi báo động” khi những cơ chế viêm chưa khởi động GC dập tắt ảnh hưởng của hormon này

b) Nguyên tác sử dung:T91

- Dùng thuốc khi có chẩn đoán chính xác

- Dùng trong thời gian cần thiết

Giảm liều ngay khi có thể

- Theo dõi bệnh nhân thường xuyên

- Phòng ngừa biến chứng

c) Áp dung điéu tri trong Lupus ban đỏ hê thống: T91

Thuốc được dùng rộng rãi trong các trường hợp lupus có sốt, viêm da, cơ, khớp, tổn thương nội tạng (viêm thanh mạc, viêm cơ tim, viêm phổi, viêm thận, thiếu máu huyết tán, giảm tiểu cầu, triệu chứng tinh thần kinh), hay có chất chống đông lupus lưu hành

Trong trường hợp có sốt, đau khớp, triệu chứng thể tạng khi cần có thể cho liều thấp (dưới 15mg prednisolon hoặc thuốc tương đương mỗi ngày), liều duy nhất hoặc

có thể cho cách ngày Trường hợp viêm cơ, tổn thương nhiều nội tạng, hoặc thiếu máu nặng (do tan máu hay giảm tiểu cầu) cần cho liều vừa phải, từ 15-50mg hoặc liều cao, lớn hơn 50mg Lúc đầu có thể chia liều đều cho cả ngày, nhất là khi bệnh nhân quá yếu, khi bệnh đã thuyên giảm cần giảm liều chậm, chuyển sang chế độ liều duy nhất khi đã đạt được liều thấp

Tổn thương thận lupus, hoặc các tổn thương nội tạng nặng nề khác (tổn thương phổi, não, màng não, giảm tiểu cầu ) không đáp ứng với corticoid đường uống có chỉ định dùng bolus: truyền Methylprednisolon liều 500-1000mg pha trong 250ml dung dịch muối sinh lí, 1 lần trong ngày, liền 3 ngày liên tiếp, sau đó cho duy trì bằng corticoid đường uống 30-40mg prednisolon Trong trường hợp viêm thận do lupus có thể dùng corticoid liều cao trên lm g prednisolon/kg/ngày hoặc chế phẩm tương đương và cần phải đặc biệt chú ý điều trị tăng huyết áp có thể kèm theo

d) Tác dung khống mong muốn: [121

* ức chế thượng thận: Glucocorticoid ức chế trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận,

và có thể gây suy thượng thận cấp nếu không tuân thủ chế độ giảm liều khi dùng liều cao kéo dài

* Thưa xương với gãy đốt sống do bị ép hay xảy ra ở bệnh nhân dùng steroid kéo dài Gây xốp xương vì thuốc tăng cường sự huỷ xương, ức chế tạo xương, từ đó ngăn cản đổi mới mô xương, tăng sự tiêu xương Ngoài ra còn ngăn cản hấp thu calci từ

ruột, tăng thải calci qua thận làm cho xương xốp nhanh hơn, đặc biệt ở phụ nữ sau

mãn kinh

* Hoại tử xương do thiếu máu cục bộ: Hoại tử vô khuẩn, hoại tử xương, hoại tử mạch, có thể do glucocorticoid gây ra Quá trình này thường ở nhiều ổ, phần lớn tác hại tới đầu xương đùi, đầu xương cánh tay, mâm chầy

* ức chế miễn dịch: Thuốc làm giảm sức đề kháng đối với nhiễm trùng, vì vậy những nhiễm trùng nhỏ có thể trở thành toàn thân, những nhiễm trùng tiềm tàng trở nên mạnh mẽ, những vi khuẩn thường không gây bệnh trở thành gây bệnh

* Loét dạ dày - tá tràng

* Gây chậm lốm ở trẻ em, rối loạn sinh dục ở tuổi dậy thì

* Biến đổi về biểu hiện thực thể: gồm mặt to kiểu Cushing, tăng cân, tăng lớp mỡ dưới da, trứng cá, rậm lông

*Biến đổi vể tâm thần: có thể từ nóng nảy, quá sảng khoái, mất ngủ cho tới trầm cảm nặng, loạn thần (có thể nhầm với biểu hiện tổn thương hệ thống thần kinh trung ương của Lupus ban đỏ hệ thống)

* Tăng đường huyết, tăng huyết áp động mạch

* Bất thường về thể dịch và điện giải: ứ đọng Na, giảm kali máu

* Bệnh cơ do steroid: thường ảnh hưởng tới vòng đai cơ háng và ở vai Cơ bị yếu, không bị mềm, trái với viêm cơ, các men và điện cơ đều bình thường

* Hậu quả về mắt: làm tăng nhãn áp, đôi khi làm bệnh thiên đầu thống nặng hơn và tạo nên đục thuỷ tinh thể sau và dưới bao

e) Cách khác phuc:r9,51

- Nên chọn mức liều thấp nhất có tác dụng và tránh dùng kéo dài

- Khi phải điều trị kéo dài, nên dùng chế độ điều trị cách ngày, uống một lần duy nhất vào buổi sáng (khoảng 8h)

- Cần theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân có dấu hiệu suy thượng thận

- Ngoài ra, tuỳ theo từng trường hợp mà có các cách khắc phục cụ thể

Bảng 1: Một số Glucocorticoid thường dùng trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống

ST

T

Hoạt chất

Hàm lượng (mg)

Đường dùng

T l/2 (giờ)

Liều tương đương (mg)

Thuốc chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú, tác dụng tốt với các chứng đau do viêm Thuốc không có tác dụng với nội tạng, không gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện Có tác dụng trên là do làm giảm tổng hợp PG F2 nên thuốc làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.

* Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng hạ sốt, chống ngưng kết tiểu cầu

b) Nguyên tác sử dung thuốc giảm đau ngoai vi: T5,91

- Cần phải thử nhiều loại thuốc để chọn thuốc có tác dụng nhất do mỗi bệnh nhân

có đáp ứng thuốc và độ dung nạp thuốc riêng

- Dùng liều tối thiểu có hiệu quả, không vượt liều tối đa

- Thận trọng với các bệnh nhân có tiền sử dạ dày, dị ứng, suy gan, suy thận, người già, phụ nữ có thai

- Phải theo dõi các tai biến: dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng

Chú ý các tương tác của NSAID với các thuốc khác (chủ yếu là các tương tác ở giai đoạn phân bố) Không kết hợp các NSAID với nhau, vì không làm tăng hiệu quả mà chỉ tăng tác dụng phụ

c) Áp dung điéu tri trong Lupus ban đỏ hê thống:[10,121

Được sử dụng với các thể trung bình có sốt, đau khớp hoặc viêm khớp, đau cơ không có viêm cơ rõ rệt, ít có xu hướng viêm các màng Tránh dùng NSAID khi có tổn thương thận (nguy cơ đái máu, tăng creatinin máu) Trong trường hợp bắt buộc phải dùng, cần theo dõi sát chức năng thận

d) Tác dung khống mong muốn và cách khác phuc:[6,121

- Loét dạ dày- tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá do ức chế men Cyclooxygenase (COX), làm giảm sự tạo Prostaglandin

- Trên thận: ứ nước và điện giải, tăng K+ máu, suy thận

- Độc với gan (đặc biệt là Paracetamol khi dùng liều cao)

- Trên da: nổi mẩn, ban đỏ, mày đay

- Trên hô hấp: hen phế quản, viêm mũi, khó thở

- Trên thần kinh trung ương: đau đầu, ù tai, lú lãn

- Phụ nữ có thai: gây quái thai, chậm chuyển dạ

Trong các tác dụng không mong muốn kể trên, thường gặp nhất là tác dụng trên đường tiêu hoá Để hạn chế có thể dùng một số thuốc ức chế chọn lọc trên COX2 hoặc thuốc có dạng bào chế đặc biệt Đối với các loại thuốc có dạng bào chế thông thường cần uống trong hoặc sau bữa ăn và uống với nhiều nước Trong các trường hợp có nguy cơ cao thì cân nhắc dùng kèm các thuốc ức chế tiết acid hoặc prostaglandin để làm giảm loét dạ dày tá tràng

2.3.2 Các thuốc chông sốt rét (Hydroxychloroquin, Chloroquin):

a) Tác dung và cơ chế tác dung:T211

Có tác dụng trong điểu trị đối với ban, da nhạy cảm ánh nắng, đau khớp, viêm khớp, rụng tóc và mệt mỏi trong Lupus ban đỏ hệ thống Tổn thương da có thể bắt đầu giảm trong vài ngày, các biểu hiện về khớp phải cần 6 - 1 0 tuần Thuốc không

có hiệu quả trong điều trị sốt hoặc các vấn đề về thận, thần kinh trung ương và huyết học

* Cơ chế tác dụng: Hiện nay, vẫn chưa đưa ra được một cơ chế rõ ràng, nhưng người ta giả thiết rằng thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom, ức chế giải phóng enzym lysosom; ức chế cytokine thúc đẩy quá trình viêm; thay đổi cân bằng acid-base của tế bào, do đó hạn chế khả năng hình thành kháng thể Thuốc còn làm giảm sự thấm của tia cực tím và ngăn cản tính hoạt hoá ánh sáng của ADN

b) Áp dung điéu tri:

Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc, do đó nên uống thuốc vào bữa ăn.

Liều khuyến cáo cho Chloroquin là 250mg/ngày và Hydroxychloroquin là 200-400mg/ ngày trong 1 đến 2 tuần đầu điều trị [3] Sau đó, duy trì liều Chloroquin 125-250mg/ngày hoặc Hydroxychloroquin 200mg/ngày cho tới khi các triệu chứng của bệnh lui hẳn[23]

c) Tác dung khống mong muốn và cách khác phuc:T31

Thuốc phân bố rộng rãi khắp cơ thể, do đó quan sát thấy một số tác dụng phụ ở các cơ quan khác nhau Điển hình là tác dụng phụ trên mắt: Thuốc có ái lực mạnh với các tế bào biểu mô mang sắc tố của võng mạc, liên kết với melanin và có thể tích luỹ trong nhiều năm ở võng mạc sau khi đã ngừng điều trị (khi tích luỹ với lượng lớn có thể dẫn tới mù) Ngoài ra, thuốc còn làm giảm chuyển hoá của các tế bào mang sắc tố của biểu mô võng mạc, làm rối loạn chức năng của biểu mô trong việc loại bỏ các phần thừa bên ngoài các tế bào cảm quang Các biểu hiện thường gặp như: lắng đọng thuốc ở giác mạc làm cho mắt có màu của thuốc Nặng hơn có thể

là rối loạn vận động mắt (song thị, sụp mi, mắt khó điều tiết), tổn thương võng mạc

Để hạn chế các tác dụng phụ trên, trong điều trị duy trì không nên vượt quá giới hạn liều sau: Chloroquin là 4mg/kg/ngày, Hydroxychloroquin là6.5mg/kg/ngày Cần khám mắt 6 tháng một lần để theo dõi sự thay đổi của võng mạc và xác định sớm các bất thường để tránh tình trạng chuyển từ tác dụng hồi phục sang tác dụng không hồi phục dẫn tới mù

Ngoài ra, còn gặp một số tác dụng phụ khác như ỉa chảy, đau đầu, chán ăn, buồn nôn và nôn, bạc tóc, nhợt màu da Hiếm gặp hơn là bệnh cơ và nhiễm độc thần kinh trung ương (có thể nhầm lẫn với những tổn thương do bệnh lupus) Nên ngừng thuốc ở bệnh nhân có biểu hiện tâm thần kinh Thận trọng dùng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm G6DP hoặc tổn thương gan

2.3.3 Các thuốc ức ch ế miễn dịch: [9,16]

Nhóm thuốc này được sử dụng nhiều trong các trường hợp có các biểu hiện lâm sàng nặng Thuốc ức chế sự hình thành DNA, do đó diệt các tế bào đóng góp cho quá trình viêm (như neutrophil, lympho B và T) Việc ức chế các lympho B dẫn

tới ức chế trực tiếp sự hình thành kháng thể IgG, một kháng thể hỗ trợ cho các đáp ứng viêm Mục đích của liệu pháp là thực hiện được tổng số bạch cầu thấp nhất là

3500 - 4500 tế bào/ microlit với ít nhất có 1000 bạch cầu trung tính Tuy nhiên, vai trò chính xác của các thuốc này vẫn còn nhiều bàn cãi Các thuốc này có khả năng kiểm soát thể tiến triển của bệnh, làm giảm tỷ lệ bùng phát của bệnh và làm giảm nhu cầu corticoid cho bệnh nhân

Một sô thuốc thường được sử dụng đó là: Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat Ngoài ra còn có Cyclosporin, Chlorambucin

* Azathioprin (Imurel) viên nén 50mg Liều dùng 2-3mg/kg/ngày.Có kết quả tốt

trong viêm thận lupus và góp phần làm giảm liều corticoid trong các thể khác.Thuốc được đánh giá là ít độc nhất trong nhóm, tuy nhiên nó cũng có những tác dụng phụ như gây độc tuỷ xương (giảm bạch cầu, thiếu máu), tăng nguy cơ gây ung thư, đặc biệt ung thư nguyên phát của máu Do vậy cần kiểm tra công thức máu thường xuyên để chỉnh liều

* Cyđophosphamid (Endoxan) viên nén 50mg Liều 1-2mg/kg/ngày uống liên tục

đến khi kiểm soát được bệnh thì ngừng Có thể dùng cyclophosphamid với liều 10- 15mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch, 4 tuần truyền một lần Đường dùng này có hiệu quả nhanh hơn, ít độc với bàng quang hơn, song tác dụng phụ với tuỷ xương có thể nặng hơn Sau vài tháng trị liệu nếu bệnh được khống chế thì có thể ngừng điều trị

Có thể dùng thuốc đơn độc hoặc kết hợp với liều thấp Azathioprin (0.5- lmg/kg/ngày) Cyclophosphamid có hiệu quả nhất song cũng độc nhất Thuốc có nhiều tác dụng phụ trên máu, xơ bàng quang, ung thư bàng quang Do đó cần làm công thức máu và điều chỉnh liểu dựa vào số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit và kiểm tra nước tiểu, soi bàng quang để tìm những thay đổi ác tính

* M ethotrexat (R heum atrex) viên nén 2.5mg, liều 7.5-15mg/tuần (liều duy nhất)

Có thể được dùng luân phiên với thuốc chống sốt rét tổng hợp hay với liều thấp prednisolon Chỉ định trong viêm khớp, ban đỏ, sốt trong lupus Cần giảm liều trên bệnh nhân có suy thận

PHẦN 2: ĐỐI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tương nghiên cứu:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Tất cả bệnh án của các bệnh nhân được chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống và được điều trị tại khoa Cơ - Xương - Khớp, Bệnh viện Bạch Mai thời gian từ 01/2000 đến 12/2003

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân bỏ về

- Bệnh nhân chuyển viện

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

+ Hồi cứu trên hồ sơ bệnh án lưu trữ - Bệnh viện Bạch Mai

+ Trên từng bệnh án, lập phiếu khảo sát ghi chép các nội dung cần thiết (Phụ lục 1) + Xử lý số liệu trên phần mềm Excell

2.3 Nôi dung nghiên cứu;

- Khảo sát một số yếu tố liên quan đến bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

+ Sự lựa chọn các thuốc trong phác đồ và liều được sử dụng trong điều trị

+ Tác dụng không mong muốn của các thuốc và cách khắc phục

P H Ầ N 3: K ẾT Q U Ả V À BÀ N L U Ậ N

Qua khảo sát 190 bệnh án Lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại khoa Cơ-Xương- Khớp, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2000 đến năm 2003, chúng tôi thu được kết quả sau:

3.1 Đăc điểm của mẫu nghiên cứu;

3.1.1 Đặc điểm về giới và tuổi:

* Về giới:

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh có liên quan đến giới tính rõ rệt, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam Kết quả đánh giá tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ được trình bày dưới bảng sau:

Tỷ lệ nữ mắc bệnh cao có thể lý giải do yếu tố nội tiết góp phần: Lupus ban đỏ

hệ thống thường phát sinh ở lứa tuổi sinh đẻ, mang thai hoặc nạo hút thai, xảy thai

Sự vượt trội đáng kể của Estrogen và sự thiếu hụt Androgen có liên quan tới sự phát sinh bệnh Các mức độ tăng hoặc giảm hormon giới tính có thể ảnh hưởng đến sự hoạt động và biểu hiện của bệnh thông qua tác động điều tiết miễn dịch [11]

* Về tuổi:

Yếu tố tuổi là một trong những yếu tố liên quan tới tỷ lệ mắc bệnh Lupus ban

đỏ hệ thống ở các bệnh nhân Vì vậy chúng tôi tiến hành thống kê chỉ tiêu này và thu được kết quả sau:

Bảng 4: Tỷ lệ % bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống thuộc 6 nhóm tuổi khác nhau

Theo bảng trên, số bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống tập trung chủ yếu ở lứa

tuổi từ 20-49, trong đó lứa tuổi từ 20-29 chiếm tỷ lệ cao nhất là 32.1% Lứa tuổi này

là lứa tuổi sinh đẻ, hàm lượng Estrogen tăng cao hơn so với các lứa tuổi khác nên tỷ

lệ mắc bệnh cao hơn Cũng vì lý do hormon mà tỷ lệ các em gái và phụ nữ sau mãn kinh mắc bệnh so với tỷ lệ nam giới cùng độ tuổi mắc bệnh là tương đương [11]

3.1.2 Các triệu chứng lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thông:

Qua khảo sát 190 bệnh án, chúng tôi thu được kết quả sau:

Bảng 5: Một số triệu chứng lâm sàng hay gặp