Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat

Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hỗn hợp vitamin a, b9, c và sắt fumarat

Đề tài này được thực hiện tại bộ môn Bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội dưới sự hướng dẫn của PGS TS Phạm Ngọc Bùng

Hoàn thành công trình tốt nghiệp này, trước hết tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Phạm Ngọc Bùng ThS Vũ Thị Thu Giang

Người thầy tận tụy chỉ bảo và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài

Tôi xin cũng bày tỏ lòng biết ơn tới toàn thể các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên của bộ môn và các phòng ban chức năng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này

Yêu cầu thực tiễn rất lớn trong khi thời gian nghiên cứu có hạn, nên khoá luận không tránh khỏi những khiếm khuyết Tác giả mong có cơ hội được tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện đề tài này ở mức cao hơn trên cơ sở tiếp thu các ý kiến đóng góp của các Thầy, Cô, các Nhà khoa học và đồng nghiệp

Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2004

Người thực hiện - Sinh viên khoá 54

Hoàng Văn Đức

BP Dược Điển Anh

CAP Cellulose Acetat PhtalatDDVN Dược Điển Việt Nam

EC Ethyl Cellulose

PE PolyEthylen

PEG Poly Ethylen Glycol

PVP Poly Vinyl Pyrimidon

PVC Polyvinyl Clorid

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

TT tuyệt đối

TKHH tinh khiết hoá học

USP Dược Điển Mỹ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỄ 1

PHẦN 1.TỔNG QUAN 2

1.1 Kỹ thuật chế tạo vi nang 2

1.1.1 Thành phẩn cấu tạo vỉ nang 2

1.1.2 Các phương pháp chế tạo vi nang 2

1.1.3 Một số tư liệu nghiên cứu chế tạo vi nang vitamin và dược chất chứa sắt (II) 3

1.2 Các thành phần dược chất trong nang thuốc nghiên cứu 4

1.2.1 Acid folic 4

1.2.2 Vitamin c 5

ỉ 2.3 Vitamin A 6

1.2.4 Sắt (II) Fumarat 7

1.3 Độ ổn định của thuốc 7

1.3.1 Một số khái niệm thường dùng 7

1.3.2 Các kiểu phân huỷ thuốc và khắc phục 8

1.3.3 Tốc độ phân huỷ và các yếu tố ảnh hưởng 9

1.3.5 Độ ổn định và một số tư liệu nghiên cứu về độ Ổn định của các vitamin và sắt 12

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 14

2.1.1.Đối tượng nghiên cứii 14

2.1.2 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 14

2.1.3.Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.Kết quả thực nghiệm và nhận x ét 23

2.2.1 Xây dựng các phương pháp định lượng các thành phần trong nang

cứng 23

2.2.2 Nghiên cứu xác định công thưc tối ưu cho vi nang acid fo lic 27

2.2 3 Nghiên cứu chế tạo vi hạt vitamin A để bào chế nang cứng 34

2.2.4 Nghiên cứu bào chế nang cứng chứa hỗn hợp vitamin và sắt fumarat, và đánh giá độ ổn định 35

2.3 Bàn luận kết q u ả 38

2.3.1 Về bào chế vi nang acid folic bằng phương pháp tách pha đông tụ 38

2 3 2 Về bào chế vi hạt vitamin A bằng phương pháp phun đông tụ 40

2.3.3 Về phương pháp bào chế và độ ổn định của nang nghiên cứu 40

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41

3.1 Kết luận 41

3.2 Đề xuất 41

ĐẶT VẤN ĐỂ©

Vitamin là nhóm thuốc chiếm vị trí khá lớn trong danh mục thuốc cũng như trên thị trường dược phẩm Việt Nam Nhu cầu về vitamin rất lớn và ngày càng tăng Trong số các thuốc chứa vitamin được phép lưu hành trên thị trường nước ta thì số đăng kí lớn nhất là multivitamin 38,04% Dạng bào chế nang cứng chiếm 9,7%, viên nén 30,9%, viên bao 17,7%.[9, 15]

Trong năm 98 - 99 có 20% thuốc vitamin và khoáng chất lưu hành trên thị trường không đạt tiêu chuẩn chất lượng, nguyên nhân đều do không đạt chỉ tiêu hàm lượng, mặc dù phần lớn các thuốc đó còn hạn dùng rất dài Trong thời gian qua, Cục quản lý dược Việt Nam có nhiều thông bao đình chỉ lưu hành và thu hồi một số thuốc chứa vitamin vì không đạt chỉ tiêu hàm lượng hoạt chất, và tạm thời ngưng nhận một số hồ sơ đăng kí mới cho các chế phẩm chứa vitamin, yêu cầu các cơ sở sản xuất xem xét lại quy trình bào chế, theo dõi tuổi thọ và phương pháp kiểm nghiệm [11]

Khí hậu Việt Nam vùng nhiệt đới ẩm có nhiều yếu tố môi trường tác động đến độ ổn định của thuốc Các thuốc trong nước cần tiếp tục nghiên cứu, hoàn thiện để nâng cao độ ổn định của thuốc Trong những năm gần đây, trên thế giới và Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm tăng tuổi thọ của các thuốc chứa vitamin.[11, 12, 17, 18, 19]Chương trình thuốc của Viện Dinh Dưỡng nhằm cung cấp vitamin và khoáng chất cho lứa tuổi vị thành niên đã đưa ra yêu cầu bào chế nang cứng chứa hỗn hợp vitamin A, B9, c và sắt (II) fumarat.

Xuất phát từ thực tế trên và yêu cầu của Viện Dinh Dưỡng, chúng tôi thực hiện đề tài này với các mục tiêu:

1 Xác định công thức tối ưu bào chế vi nang acid folic nhằm nâng cao độ ổnđịnh và tăng độ hòa tan của dược chất từ vi nang

2 ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ chế tạo vi hạt vitamin A để đóng nang

3 Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ ổn đinh của nang chứa hỗn hợp vitamin

A, B9, c và sắt (II) fumarat

PHẦN 1 TỔNG QUAN 1.1 Kỹ thuật chế tạo vi nang [21, 27 ]

1.1.1 Thành phần cấu tạo vi nang

- Vi nang là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định, kích thước từ 0,1 |um đến 5 mm (thông thường là 100 ỊLim đến 500 |nm) Các vi nang được chế tạo bởi quá trình bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một lớp màng bao mỏng liên tục Bào chế dưới dạng vi nang nhằm bảo vệ dược chất, đưa dược chất lỏng vào dạng thuốc rắn, và giải phóng thuốc theo chương trình (thuốc tác dụng kéo dài)

- Vi nang được cấu tạo bởi hai thành phần chính

Nhân gồm một hoặc nhiều chất (thường là một dược chất)

Vỏ vi nang thường là các hợp chất cao phân tử có nguồn gốc thiên nhiên hoặc tổng hợp, có tác dụng tạo màng mỏng, bề dày 0,1-2 0 0^101

- Các vật liệu dùng làm vỏ vi nang :

Các polyme hoà tan trong nước: gelatin, gôm arabic, PVP, PEG

Các polyme không tan trong nước: EC, PE, silicon

Sáp và các chất thân dầu: parafin rắn, sáp Camauba, sáp ong

Các chất không tan trong dịch vị: Shellac, CAP, zein

Ngoài ra có thể thêm các tá dược khác: chất màu, chất làm dẻo, chất hoạt động bề mặt Tỷ lệ nhân/vỏ từ 1% đến 99% Thường là từ 10% đến 70%

1.1.2 Các phương pháp chế tạo vi nang.[21, 36]

Vi nang thường được chế tạo bằng các phương pháp sau:

Phương pháp tách pha đông tụ: đông tụ đơn giản, đông tụ phức hợp, tách pha do thay đổi nhiệt độ, tách pha do thêm vào hệ một dung môi thứ hai, tách pha do sự hoá muối và tách pha do tương tác giữa các polyme

Phương pháp trùng hợp

Phương pháp tĩnh điện

Phương pháp cơ học: ly tâm, phun sấy, phun đông tụ [17, 18, 30], dùng nồi bao thường, tạo hạt bao film tầng sôi

1.1.3 Một số tư liệu nghiên cứu chế tạo vi nang vitamin và dược chất chứa sát (II)

Ở Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về vitamin và các chế phẩm chứa sắt (II) nhưng còn nhiều vấn đề cần hệ thống lại

Chế phẩm viên bao film chứa Bl, B6, và B12 có độ ổn định tương đối tốt, trong đó Bl, B6 có độ ổn định tốt hơn BI2 Độ ổn định của chế phẩm phụ thuộc nhiều vào thời gian bảo quản, còn nhiệt độ và độ ẩm được hạn chế bằng cách bảo quản ở nhiệt độ thấp và đóng vỉ tránh ẩm.[8]

Thực nghiệm cho thấy acid folic và sắt (II) sulfat tương tác với nhau rất mạnh, tương tác xảy ra càng mạnh trong điều kiện ẩm Vì vậy cần có biện pháp thích hợp để bảo vệ acid folic khỏi tương tác với sắt (II) sulfat trong các chế phẩm Các biện pháp đó là phân tán acid folic vào bột nồng độ, chế tạo vi nang acid bằng phương pháp tách pha đông tụ và phun đông tụ Kết quả là vi nang hoá acid folic đã nâng cao độ ổn định của acid folic lên rất nhiều Từ suy giảm hàm lượng 20-30% trong một ngày ở điều kiện thường cho tới chỉ suy giảm 1-3% trong 3 tháng ở điều kiện lão hoá cấp tốc Ngoài ra tương tác giữa sắt (II) fumarat và acid folic còn yếu hơn giữa sắt (II) sulfat và acid folic

Do vậy nhiều chế phẩm hiện nay lưu hành trên thị trường thường chứa sắt (II) fumarat [14, 17, 25]

Một số công trình dã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang để bào chế vi nang vitamin c và vitamin BI2 và có thành công đáng kể Sự suy giảm hàm

lượng các vitamin trong vi nang chỉ có 2-3% sau 3 tháng lão hoá cấp tốc [16, 19]

1.2 Các thành phần dược chất trong nang thuốc nghiên cứu

Tên khoa học : N - (p [(2 - amino - 4 hydroxypirimido [4,5 - b] pyrazin - 6

-yl) methyl amino] benzoyl) glutamic acid, acid pteroyl glutamic

Tính chất' Acid folic dạng bột kết tinh màu vàng hoặc vàng cam, bị phân

huỷ bởi ánh sáng, dễ hút ẩm, không tan trong nước, ethanol, cloroform và ether Dễ tan trong dung dịch kiềm, carbonat, kim loại kiềm, các dung dịch acid hydrocloric hay acid sulfuric loãng cho dung dịch có màu vàng Acid folic có tính chất acid của nhóm - COOH và - OH, tính base của nguyên tử N Acid folic dễ bị thuỷ phân mất hoạt tính dưới tác dụng của ánh sáng, chất oxy hóa, chất khử, acid và kiềm.[5, 6, 20, 33, 37, 38]

Tác dụng và liều dùng'.

Tác dụng: Acid folic được dùng điều trị chứng thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, chứng thiếu máu ở người đau dạ dày Liều cao điều trị bệnh giảm bạch cầu và bệnh mất bạch cầu hạt, dùng kéo dài điều trị bệnh vảy nến Acid folic cũng được dùng để phòng và điều trị thiếu máu cơ tim, phòng ngừa những khuyết tật hệ thần kinh thai nhi

Liều dùng: Người lớn: 0,5 - 2 mg/ngày, có thể tới 4mg/ngày

Trẻ em: 0,5 - lmg/ngày tuỳ theo tuổi.[4, 5, 24, 37, 38]

Lý hoá tính: Vitamin c bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu, vị chua

Tan trong 30 phần ethanol, không tan trong cloroform, benzen, ether, dầu,

mỡ Dung dịch 5% trong nước có pH = 2,1 - 2,6; t°nc: 190 - 192 và bị phân huỷ ở t°nc Năng suất quay cực của dung dịch vitamin c 10% trong nước [ocD]

= 20,5 - 21,5°; Uvmax ở pH = 2 là 245nm (E'j = 695), ở pH = 6,4 là 265nm (E'| = 940) Vitamin c thể hiện tính chất hoá học của vòng lacton, nhóm endiol, do đó vitamin c có tính chất acid và tính khử Quá trình oxy hoá-khử thuận nghịch: acid ascorbic thành dehydro ascorbic (tham gia vào quá trình vận chuyển hydro trong các hệ enzym trong cơ thể) Quá trình oxy hoá bất thuận nghịch tạo thành 2,3 - dicetogulonic và furfural Ớ trạng thái rắn vitamin c bền trong không khí nhưng bị phân huỷ nhanh khi có mặt oxy và tác nhân oxy hoá Vitamin c không bền ở dạng dung dịch, đặc biệt là dung dịch kiềm, nhanh chóng bị oxy hoá trong không khí Quá trình oxy hoá được thúc đẩy bởi ánh sáng, nhiệt độ và xúc tác bởi ion kim loại.[6, 37]

Công dụng và liều dùng: Vitamin c được dùng phòng và điều trị thiếu

vitamin c, tăng sức đề kháng của cơ thể sau khi nhiễm khuẩn, nhiễm độc (methemoglobin) và phối hợp với các thuốc chống dị ứng [4, 5, 37]

Liều dự phòng: 50 - 100 mg/ngày

Liều điều trị: 200 - 500 mg/ngày

Chống stress, tăng sức đề kháng dùng liều cao hơn (không quá 1 g / ngày)

Tính chất' Vitamin A tinh thể màu vàng, óng, t°nc=63-64°C Dễ tan trong

dầu mỡ và dung môi hữu cơ Dễ bị oxy hoá và phân huỷ ở nhiệt độ cao.[l, 6]

Tác dụng: Vitamin A có vai trò tạo sắc tố võng mạc giúp mắt điều tiết nhìn

được trong điều kiện thiếu ánh sáng Vitamin A cần thiết cho quá trình biệt hoá các tế bào ở da và niêm mạc, bảo vệ sự toàn vẹn cấu trúc và chức năng của biểu mô Cùng với vitamin D, vitamin A giúp cho sự phát triển xương Ngoài ra, vitamin A còn giúp phát triển tuyến lách và tuyến ức, tăng khả năng chống ung thư và tăng sức đề kháng.[1, 4, 5, 37, 38]

Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng:[37, 38]

Chỉ định : Vitamin A dược dùng để dự phòng điều trị các triệu chứng thiếu vitamin A Các bệnh về mắt, khô da, trứng cá, vảy nến, giúp mau lành vết thương, vết bỏng Trẻ em còi xương, suy dinh dưỡng, chậm lớn, sức đề kháng kém Vitamin A được dùng để bổ xung cho người xơ gan nguyên phát do tắc mật hay gan ứ mật mãn tính

Chống chỉ định : Trong các trường hợp thừa vitamin A và người mẫn cảm với vitamin A Tránh dùng vitamin A liều cao hoặc kéo dài cho phụ nữ có thai

Liều dùng : Vitamin A dùng để phòng thiếu vitamin A với liều 5000 - lO.OOOUI/ngày, dùng để điều trị thiếu vitamin A với liều 30.000UI/ ngày dùng trong 1 tuần Nếu thiếu nặng hoặc có tổn thương dùng 20.000UI/ngày, dùng ít nhất 5 ngày vitamin A cũng được dùng liều cao cách quãng Trong dự phòng với 1 liều 200.000 UI trong 3-6 tháng (trẻ em dưới một tuổi uống 1/2 liều trên) Trong điều trị, vitamin A được dùng 200.000 UI/ngày trong 2 ngày cho người lớn (trẻ em bằng 1/2 liều trên) hoặc tiêm bắp 100.000 UI/ngày

1.2.4 Sắt (II) Fumarat.

Công thức:[31, 40]

C4H2Fe04 PTL: 169,9

Tên khoa học: Sắt(II) (E) butendioat

Tính chất lý học: Bột mịn màu da cam đỏ hay nâu đỏ Khó tan trong nước

(độ tan ở 25 °c là 0,14 g / 100 ml), rất khó tan trong ethanol 96 % (độ tan ở

trong cồn < 0,01 g / 100 ml) Độ tan trong dung dịch HC1 IN có thể lên tới 0,45g/100ml, trong dung dịch acid HC1 0,1N lên tới 0,6 g / 100ml.[31, 39]

Công dụng và liều dùng' Chỉ nên dùng để điều trị và phòng bệnh thiếu máu

thiếu sắt, không nên dùng để điều trị các dạng thiếu máu khác trừ khi có dấu hiệu thiếu sắt Sắt được dùng khi cơ thể kém hấp thu sắt, như khi cắt đoạn dạ dày, viêm teo niêm mạc dạ dày, viêm ruột mãn Hơn nữa, sắt cũng được dùng khi chảy máu kéo dài do rong kinh, trĩ, giun móc hay trong các trường hợp phụ nữ có thai, cho con bú, chứng xanh lướt ở thiếu nữ

Liều dùng cho người lớn là 200 mg / ngày hay 2 - 3 mg / kg / ngày Cho trẻ em dùng 1/2 liều trên.[23, 31, 37, 38]

1.3 Độ ổn định của thuốc[7, 31,32,33]

1.3.1 Một số khái niệm thường dùng [7]

Độ ổn định của thuốc: là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành

phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc

Tuổi thọ của thuốc: là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến

khi thuốc còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều kiện bảo quản xác định

Hạn dùng của thuốc: là thời hạn ghi trên bao bì nhãn thuốc bảo đảm thuốc

vẫn còn đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lưu hành Hạn dùng của thuốc chỉ ghi tháng và năm Thời hạn sử dụng của thuốc là khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến khi hết hạn dùng thuốc

1.3.2 Các kiểu phân huỷ thuốc và khắc phục [7, 33]

- Phân huỷ hoá học:

Thuỷ phân: các dược chất có nhóm chức ester, amid, vòng lacton, vòng lactam, vòng imid, vòng malonyl Sự thuỷ phân được xúc tác bởi hydrogen, acid, ion hydroxyl, base

Khắc phục: chọn pH tối ưu, chọn các chất điều chỉnh pH, thay đổi hằng số điện môi, cho thêm chất tạo phức với dược chất, dùng đồ bao gói thích hợp.Oxy hoá: các dược chất có nhóm chức phenol, carol, ether, thiol, nitrit, acid carboxylic, aldehyd dễ bị oxy hóa Tác nhân oxy hoá là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng và vết kim loại, tạp chất Các gốc tự do đóng vai trò tạo chuỗi các phản ứng phân huỷ

Khắc phục: tránh tác dụng của oxy trong pha chế, đóng gói, dùng các chất chống oxy hoá, dùng các chất tạo phức khoá các ion kim loại, lựa chọn pH tối ưu cho độ ổn định của dược chất, lựa chọn chất điều chỉnh pH, hệ đệm thích hợp Chuyển hoá đồng phân: quang học hoặc hình học

- Phân huỷ do ánh sáng

Sự loại nước trong cấu trúc hoá học và sự mất nước kết tinh trong tinh thể

Sự tương tác hoá học, tạo phức chất, polyme hoá

- Phân huỷ vật lý:

Chuyển thể đa hình

Bay hơi

Thay đổi các tính chất cơ lý, cấu trúc hoá lý của dạng bào chế

Phân huỷ sinh học: do vi khuẩn, nấm mốc

1.3.3 Tốc độ phân huỷ và các yếu tố ảnh hưởng [7]

Các phương trình động học của tốc độ phân huỷ thuốc:

V = - trong đ ó d c : đ ô giảm hàm lương dươc chất

dt

dt : khoảng thời gian biến thiên.

V : tốc độ phân huỷ thuốc

Bảng 1: Các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng trong dung dịch

Bảng 2: Thòi gian lão hoá tương ứng vói nhiệt độ lão hóa cần thử nghiệm

Nhiêt đô lão hóa

Thời gian lão hoá

Khi dược chất dạng không ion hoá ta có phương trình tổng quát:

ẽC =/c, \ h +\ c + U2 -c + k, \oH~\c

V = —

dt

Khi dược chất là đơn acid hay base ta có phương trình tổng quát:

K(): hằng số tốc độ ở độ pha loãng vô cùng

Ánh sáng, độ ẩm, đồ bao gói: Độ ẩm là tác nhân chính phân huỷ thuốc ở các dạng bào chế rắn Ánh sáng tác động đến độ ổn định của các dược chất nhạy cảm với ánh sáng, đặc biệt là các vitamin Tuỳ từng dược chất mà ta chọn đồ bao gói thích hợp để tránh các kiểu phân huỷ thuốc trên

1.3.4 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định và tuổi thọ của thuốc [7]

Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử nghiệm tối thiểu

Bảng 8: Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm trong điều kiện thường

dùng, nó có thể bị hấp thụ vào nhựa đặc biệt là PVC, do vitamin thường ở

dạng ester Dạng acetat bị hấp thụ mạnh hơn dạng palmitat Một số nghiên cứu của UNICEF cho rằng nếu nâng nhiệt độ lên sẽ giảm hàm lượng của vitamin A trong nang tới 1,5%

Vitamin c là một trong những chất có độ ổn định kém nhất Vitamin c bị oxy hoá trong dung dịch bởi phản ứng với oxy hoà tan trong nước, và vết kim loại là yếu tố xúc tác cho quá trình phân huỷ Oxy không khí có thể thấm qua

đồ bao gói và làm giảm 2 - 2,5 mg/giờ ở nhiệt độ phòng Trong dung dịch có

amino acid thì tỷ lệ suy giảm được cải thiện nhờ cystein và cystin kìm hãm phản ứng phân huỷ Nếu pha 500mg vitamin c trong 3 lít nước, trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng vitamin c suy giảm khoảng 10%, nếu có mặt vết kim loại thì lên tới 40% sau 2 - 3 giờ

Acid folic bị suy giảm bởi các vết kim loại, đặc biệt là ion Ca2+, trong dung dịch pH > 5 sẽ ổn định tốt hơn Acid folic cũng bị hấp thụ bởi đồ bao gói, đặc biệt là PVC

Sắt fumarat là dược chất chứa ion kim loại nên tương đối ổn định [37]

Một số công trình nghiên cứu trước đây cung cấp nhiều thông tin quantrọng về độ ổn định của thuốc trong viên nén 3B có sự tương tác giữa các vitamin làm giảm nhanh hàm lượng vitamin B12 Trong viên nén sắt (II) sulfat

- acid folic, sắt (II) làm giảm nhanh hàm lượng acid folic

Kết quả thực nghiệm và đánh giá trên chế phẩm 3B lưu hành trên thị trường

trong những năm 97-99 cho thấy tuổi thọ của thuốc ở 20°c độ ẩm 70% là 50

ngày Trong khi đó, tuổi thọ ở 35°c độ ẩm 80% là 6 ngày [8]

Thực nghiêm cho thấy sau 3 tháng lão hoá cấp tốc hàm lượng sắt(II) sulfat, sắt (II fumarat) tương đối ổn định trong các chế phẩm chứa sắt [25] Tuổi thọ của acid folic tăng lên đáng kể khi được vi nang hoá Hàm lượng acid folic suy giảm sau 3 tháng lão hoá cấp tốc:

Trong bột kép acid folic-tinh bột (tỷ lệ 1 : 10) là 7-8%

Trong vi nang chế tạo bằng phương pháp tách pha đông tụ là 3-4%

Trong phương pháp phun đông tụ là 1-3% [14, 17, 25]

Kết quả đó cho thấy nên ứng dụng các kỹ thuật vi nang để nâng cao tuổi thọ của các dược chất là vitamin

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

2.1.1.ĐỐỈ tượng nghiên cứu.

- Các mẫu vi nang acid folic

- Viên nén sắt(II) sulfat -acid folic

- Các mẫu vi hạt vitamin A

- Các mẫu nang cứng chứa hỗn hợp vitamin và sắt(II) fumarat

2.1.2 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu

a Nguyên liệu nghiên cứu

Tên nguyên liệu Nước sản xuất Tiêu chuẩn

Sắt (II) sulfat Đức(Merck) BP2000

Sắt (II) fumarat Đức(Merck) BP 2000

Vitamin A palmitat Pháp(Roche) USP23

Dikali hydrophosphat Đức(Merkc) TKHH

Kali dihydrophosphat Đức(Merck) TKHH

Natri perchlorat Đức(Merck) TKHH

Ethyl acetat Đức(Merck) Loại dùng cho HPLC

b Phương tiện nghiên cứu

- Máy đóng nang thủ công (Ân Độ)

- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức) bộ chày 9mm

- Máy đo độ hoà tan 6 cốc Vankel 7010 (Mỹ)

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao SPECTRA SYSTEM (Thermo Finnigan- Mỹ) gồm: Switch SN4000, bộ phận loại khí SCM1000, bơm cao

áp P4000, bộ phận tiêm mẫu tự động + lò cột AS3000, detecter UV6000

LP Hệ thống này được nối với một máy tính có phần mềm ChromQuest 4.0 hỗ trợ

- Tủ sấy Heracus Memmert

- Tủ ấm Khermann 2771

- Máy đo độ trơn chảy Erweka GWF

- Máy đo thể tích biểu kiến ErwekaSVM

- Máy đo độ cứng viên ERWEKA TBH200 (Đức)

- Máy đo pH Metier Toledo MP 220 (Thuỵ Sĩ)

- Thiết bị chế tạo vi nang bao gồm: môtơ cánh khuấy có điều chỉnh tốc độ quay, bộ nồi 10 lít, hệ sinh hàn hồi lưu dung môi, bếp cấp nhiệt

- Thiết bị chế tạo vi hạt bằng phương pháp phun đông tụ: súng phun WUFU (TQ) đường kính 1 -3 mm, máy nén khí (TQ), hệ bình ngưng tụ

2.1.3.Phương pháp nghiên cứu

2.1.3.1 Phương pháp chế tạo vinang acid folic [36]

Các công trình nghiên cứu trước đây đã ứng dụng kỹ thuật bào chế vi nang

để chế tạo vi nang acid folic như kỹ thuật tách pha đông tụ [14], kỹ thuật phun đông tụ [18, 21] Hai phương pháp đó đều làm tăng độ ổn định của acid folic lên rất nhiều Phương tiện chế tạo vi nang bằng phương pháp phun đông tụ còn chưa hoàn chỉnh Trong khi đó, phương tiện chế tạo vi nang bằng phương pháp

tách pha đông tụ ổn định và hoàn chỉnh Mặt khác, hạt vi nang tạo thành từ phương pháp tách pha đông tụ đều, khô tơi, không vón dính, kích thước 50 -

100 ụm rất phù hợp cho việc đóng nang Ngoài ra, cũng chưa có đề tài nào nghiên cứu đưa ra công thức tối ưu trong kỹ thuật chế tạo vi nang bằng hai phương pháp đó Do vậy chúng tôi chọn phương pháp tách pha đông tụ do thay đổi nhiệt độ để chế tạo vi nang acid folic để đóng nang cứng

Nguyên tắc: dùng nhiệt để hoà tan các tá dược làm vỏ vi nang vào hệ dung môi thích hợp Sau đó phân tán dược chất vào hệ dung môi đó Cuối cùng làm lạnh hỗn hợp thu được kết hợp với khuấy trộn để tạo lớp màng bao quanh các hạt dược chất

Sơ đồ quy trình chế tạo vi nang:

2.1.3.2 Phương pháp chế tạo vi hạt vitamin A

Chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm dùng phương pháp tách pha đông tụ để chế tạo vi nang vitamin A nhưng không thành công do không nhập được Vitamin A acetat dạng tinh thể nguyên liệu của chúng tôi là vitamin A palmitat dạng dung dịch dầu (lg chứa 1,7 triệu UI vitamin A) Dạng lỏng vitamin A dễ dàng cho việc chế tạo vi hạt bằng phương pháp phun đông tụ Do

đó chúng tôi dùng phương pháp phun đông tụ để chế tạo vi hạt vitamin A.Nguyên tắc: Hoà tan vitamin A vào trong Castor Wax ở nhiệt độ 87°c ±

3°c Cho hỗn hợp đó vào máy phun được giữ ở nhiệt độ 87°c ± 3°c Phun hỗn

hợp trên bằng máy phun có đường kính lỗ thích hợp Ngưng tụ hỗn hợp trên ở nhiệt độ 25°c Thu gom và bảo quản sản phẩm.

Sơ đồ chế tạo vi hạt vitamin A:

2.1.33 Phương pháp thử độ hoà tan vi nang acid folic

Thử độ hoà tan theo chuyên luận viên nén acid folic trong USP 24 Sử dụng máy trắc nghiệm hoà tan cánh khuấy Vankel 6 cốc [40, 41]

Các điều kiện thử : Máy cánh khuấy

Tốc độ khuấy 50 vòng / phút

Nhiệt độ: 37 c ± l°c

Môi trường hoà tan: 500 ml nước c ấ t

Thời gian : 45 phút

Định lượng bằng phương pháp HPLC theo BP 98 [28]

2.13.4 Phương pháp bào chế nang cứng chứa hỗn hợp vitamin và sắt (Il)fiimarat

Dùng phương pháp đóng nang thủ công 300 nang / lần.[2, 3]

Công thức cho một nang:

Bột vi hạt vitamin A chứa vitamin A 20.000 UI

Bột vi nang acid folic chứa acid folic 500 meg

Các bước tiến hành ( mỗi lần cân cho 3000 nang):

- Cân các thành phần theo công thức trên Thêm dần dung dịch Tween 10% trong ethanol (lượng Tween là bằng 2,5% khối lượng vỏ vi nang của acid folic) vào Avicel trộn đều đồng nhất Sấy khô ở 45°c

- Trộn bột kép: vi nang acid folic, vi hạt vitamin A, vitamin c, Avicel (đã

thêm Tween) được trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng Cho qua rây 0,1 mm

3 lần để được hỗn hợp đồng nhất Thêm tá dược trơn, trộn đều

- Đóng nang lần 1: Cân khối lượng bột trên tương ứng với 300 nang Gạt đều vừa hết lượng bột vào các nang Nén khối bột xuống một đoạn (h) sao cho tạo ra một thể tích chứa vừa đủ lượng sắt (D) fumarat tương ứng vói 300 nang / viên

- Đóng nang lần 2: Gạt đều lượng sắt vào các nang (vừa hết)

- Đóng nắp nang: Đẩy nang ra khỏi máy và làm sạch các nang

2.1.3.5 Phương pháp định lượng acid folic trong nang cứng và viên nén

Theo chuyên luận “Viên nén sắt (II) fumarat-acid folic” bằng HPLC của BP98.[28]

- Nước cất vừa đủ 1000 V

Dung môi hoà tan: Dung dịch dikali hydrophosphat 0.57% w / V

Detector PDA với bước sóng \ị/ = 277nm

âm trong 30 phút Để nguội, thêm dung dịch dikali hydrophosphat 0,57% tới vạch trộn đều Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu Lọc dịch lọc sau qua giấy lọc có đường kính lỗ xốp 0,45 ụm

- Dung dịch chuẩn: Hoà tan acid folic chuẩn trong dung dịch dikali hydrophosphat 0,57% để được dung dịch chưá 6 ụg acid folic trong 1 ml