Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemether ứng dụng vào dạng thuốc đạn

Trong số các thuốc sốt rét đang sử dụng, Artemisinin và dẫn chất của artemether dành được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu dược phẩm do có hiệu lực điều trị cao, ngay cả những trưcmg

BỘ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

0080 Cữ 0308

NGUYỄN THỊ HÀ

NGHIÊN CỨU HỆ PHẲN TÁN RẮN

CỦA ẪRTEMETHER,

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC s ĩ KHÓA 1997-2002

CÁN BỘ HƯÓNG DẪN:

TS NGUYỄN VÃN LONG

DS HÀ MINH TOẢN NƠI THỰC HIỆN:

Bộ Môn Bào chế, Phòng Thí Nghiệm GMP, Trường Đại Học Dược Hà Nội

Công Ty Dược Liệu Trung ương I

THỜI GIAN THỰC HIỆN:

5/2001 - 5/2002

7ỗà Qlội, 5 - 2002

Q ì)ư tíc liê u & u m ^ ^ ^ lổứ n ^ đ ' đ ã ỹ iú ^ đ S 'ỉm ù m m ũ i

đ iề a á iê y t S m đ ^ i ¿ ( ỉi c J ư ì e m đ ơ Ắ đ ư ơ c k ế t (j^ u Ầ {j^ u á ỈÀ i/y t làwi Ui/VỞ' n ^ iìêm 'ìP-à ^ưmfì íỉiàrtẮ áểưm ũiđ/yi.

nm, 20 Ổưm^ 5 rệyãm 2002

>9^mÁ m ên tAfỹaỹ€/n &ÏÙ

2.3 Cơ chế làm tăng độ tan dược chất trong HPTR 6

3.2.Các yếu tố dược học ảnh hưởng tới sự hấp thu của thuốc đạn qua

3.3 Một số công trình nghiên cứu về thuốc đạn gần đây 13

2.4 Nghiên cứu độ tan và tốc độ tan của artemether trong HPTR và

4.1 Xác định tính đúng và độ lặp lại của phương pháp định lượng 214.1.1 Nguyên cứu độ lặp lại của phương pháp định lượng 21

4 1.2 Nguyên cứu tính đúng của phương pháp 21

4.2.1 Khả năng hoà tan của artemether nguyên liệu 234.2.2 So sánh khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTR vớichất mang là PEG 4000 bằng 2 phương pháp đun chảy và dung môi 244.2.3 So sánh khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTR và

4.2.4 Nghiên cứu khả năng hoà tan của aitemether ra khỏi HPTR với chất mang là PEG 4000 ở tỷ lệ 1:15 và các chất diện hoạt tween 20,

4.2.5 Nghiên cứu khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HPTRvới chất mang là PEG 4000 ở tỷ lệ 1:15 và các chất diện hoạt glycerol

4.2.6 Nghiên cứu khả năng hoà tan của artemether ra khỏi HĨTRvới chất mang là hỗn hợp PEG 1500-PEG 4000 (95:5) và hỗn hợp PEG

400 - PEG 4000 (3:7) ở tỷ lệ 1:34 có hay không 10% cremophor RH 314.2.7 So sánh khả năng hoà tan của aitemether từ thuốc đạn chế với

4.3 Theo dõi độ ổn định của thuốc đạn thực nghiệm chế từ HPTR 354.3.1 Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện lão hoa cấp tốc 354.3.2 Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bình thường 37

5.1.3 Độ ổn định của thuốc đạn artemether 40 mg 40

Tài liêu tham khảo

PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỂ •

Sốt rét là một bệnh xã hội do KST Plasmodium gây ra Khoảng 40% dân

số thế giới nằm trong vùng có nguy cơ bị sốt rét Hàng năm, có từ 300 - 500 triệu người trên thế giới mắc, nhiều khi ở thể nặng và có 1,5 - 2.7 triệu người chết vì sốt rét Có trên 1 triệu là trẻ em dưới 5 tuổi, phụ nữ có mang, khách du lịch

không được miễn dịch Phần lớn các trường hợp trên xảy ra ở châu Phi và các

nước nghèo, nơi có điều kiện sống khó khăn thì bệnh cũng phát triển mạnh nhất.[12]

ở Việt nam, năm 1996 theo thông báo của Bộ Y tế có hơn 30 triệu người dân sống trong vùng muỗi truyền bệnh sốt rét Hàng năm vẫn có hcfn 450 nghìn người mắc sốt rét, hơn 65 nghìn bệnh nhân mang ký sinh trùng, trên 150 người chết do sốt rét [5]

Chính vì vậy, việc phòng chống sốt rét là công việc của mọi người, đòi hỏi

sự tham gia không chỉ của ngành y tế mà của tất cả các ngành, các địa phương

Trong số các thuốc sốt rét đang sử dụng, Artemisinin và dẫn chất của artemether dành được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu dược phẩm do có hiệu lực điều trị cao, ngay cả những trưcmg hợp KST đã kháng lại thuốc sốt rét thông thường khác, kể cả p.íalciparum

Artemether được nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc, Bỉ, Thái Lan nghiên cứu Tổ chức y tế thế giới công nhận và cho phép sử dụng Artemether làm thuốc chữa sốt rét ở Việt nam, đã bán tổng hợp được AM ở quy mô công nghiệp Tuy nhiên, cũng như các dẫn chất khác, Artemether rất ít tan trong nước,

vì vậy thưòỉng khó khăn khi bào chế các dạng thuốc có sinh khả dụng cao Mặt khác, chưa có tác giả nào trong nước nghiên cứu SKD của AM dưói dạng thuốc đạn Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn chúng tôi tiến hành nghiên cứu khoá luận này với mục tiêu:

Nghiên cứu sử dụng HPTR của Artemether với chất mang PEG nhằm làm tăng

độ tan và tốc độ tan của Artemether và ứng dụng vào dạng thuốc đạn

PHẦN n TỔNG QUAN

1 Thuốc chống sốt rét nhóm sesquinterpenlacton

Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L Arteaceae) đã được sử dụng trên

2000 năm trong y học cổ truyền phương đông để chữa bệnh sốt

Năm 1977, Quinghaosu chính thức được đề cập trong Chemical Abstract với tên gọi khác nữa là artemisinine, arteannuin có mã số 63968 - 64 - 9 Có thể nói rằng cloroquin là thuốc chống sốt rét công hiệu nhất vào thập kỷ 60 -

70 thì artemisinin và một vài dẫn chất của nó như artesunat, artemether, arteether đã trở thành một trong những thuốc sốt rét công dụng nhất vào thập

-CÒCH2CH2COOH-CH2Q H4CÒONa

Dẫn xuất Artemisinin DHA

Artemether

Arteether Acid artesunic Natri arteliat

Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất mới được Meshnick và cộng sự nghiên cứu [17], [29] Cầu peroxid nội phân tử trong cấu trúc quyết định tác dụng sinh học của artemether và các dẫn xuất khác Nguyên tố sắt ở trong Hem (và có thể cả sắt tự do) xúc tác quá trình phá vỡ cầu peroxid, tạo ra các gốc tự do Gốc

tự do gắn vào màng protein của ký sinh trùng, alkyl hoá các phân tử protein của

tế bào ký sinh trùng vì vậy cấu trúc của ký sinh trùng sẽ bị phá huỷ Một số công trình nghiên cứu in vitro khác cho thấy artemisinin và dẫn xuất còn làm giảm tổng hợp acid nucleic

1.2 Vài nét vê Artemether

1.2.1 Điều chế

Bán tổng hợp AM từ artemisinin qua hai giai đoạn: [4]

+ Khử hoá artemisinin thành dihydroartemisinin với chất khử là NaBHVCHgOH ở 0 - 5°c

+ Ether hoá dihydroartemisinin với CH3OH tạo aitemether với chất xúc tác

1.2.2 Cấu trúc hoá học và tính chất

> CTCT: như trên

> Tên khoa học: [3R - (3R, 5aS, 6S, 8á, 9R, lOR, 12S, 12aR)] - decahydro - 10 - methoxy - 3, 6, 9 - trimethyl - 3, 12 - epoxy - 12H - pyranol [4, 3 - j] - 1, 2 - benzodioxepin

84 ng/ml, tưcíng ứng là 3,lh và 3,5h

- Phân bố: Mức độ liên kết protein huyết tưcmg phụ thuộc vào đối tượng nghiên cứu: 58% ở chuột, 61% ở khỉ, 77% ở người Phân bố AM trong và ngoài tế bào bằng nhau, thuốc có thể qua hàng rào rau thai và hàng rào máu não.[17]

- Chuyển hoá: Chỉ một phần artemether bị chuyển hoá lần đầu qua gan thành dihydroartemisinin Nồng độ AM trong máu lớn hơn nồng độ dihydroartemisinin

- Thải trừ: Thuốc thải trừ chậm hơn khi dùng đường uống nhưng nhanh hơn

đường tiêm bắp, iịị 2 khoảng 4h

Nhìn chung, artemether hấp thu qua đường tiêm bắp và đường trực tràng tương đương nhau nhưng có phần dao động hơn so với đường uống Kết quả

tương tự khi dùng theo đường trực tràng cho thấy có thể dùng thuốc đặt để thay

thế thuốc tiêm artemether ở nông thôn và những nơi không có điều kiện tiêm.

1.2.4 Tác dụng dược lực.

Artemether có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của các chủng Plasmodium gây bệnh, đặc biệt là sốt rét ác tính, kể cả với p.falciparum đã kháng lại các thuốc sốt rét thông thường khác Thuốc có tác dụng mạnh gấp 2-3 lần artemisinin, nồng độ artemether ức chế sự phát triển của 50% KST là 0,57-6,1 nmol/L trong khi đó với artemisinin là 10-100 nmol/L Các nghiên cứu in vivo

sử dụng mô hình động vật là chuột nhiễm p.bergei và khỉ nhiễm p.falciparum cho thấy với liều sử dụng artemther là 55 mg/kg và 7,1 mg/kg có thể cứu 50% lượng súc vật nghiên cứu [29]

1.2.5 Độc tinh và tác dụng phụ

- Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy độc tính của artemether

thấp hơn nhiều so với các thuốc cùng nhóm khác, ở liều cao thuốc có thể gây tan huyết, độc với tim, với tế bào thần kinh

- Nghiên cứu trên người tình nguyện khoẻ mạnh thì thấy thuốc không gây tác dụng phụ ở liều điều tiị Liều cao thuốc có thể gây đau bụng thoáng qua, ù tai, ỉa chảy, độc với tim thể hiện ở sự kéo dài của đoạn QT trên điện tâm đồ [29] Nên tránh dùng artemether cho phụ nữ có thai đặc biệt trong 3 tháng đầu

vì có rất ít nghiên cứu về sử dụng artemisinin và dẫn xuất trên phụ nữ có thai

1.2.6 Một số chế phẩm [18].

* Dang thuốc tiêm:

Artemether 80 (artemether 80 mg/ml)

Artemether 20 Paedriac (artemether 20 mg/ml dùng cho trẻ em)

Artenam injection (artemether 100 mg/ml)

* Dang viên nén:

Artenam 50 mg (artemether 50 mg)

Artemether 40 mg

* Dang viên nén kết hcfp: Coartem / Riamtet (20 mg artemether và 120 mg lumefantrin).

* Dang thuốc cốm: Artesiane oral drink (lọ 300 mg artemther)

* Dang viên nang cứng 40 mg

* Dang viên nang mềm: artmnos Softgel capsules (artemether 40 mg)

2 Hệ phân tán rắn

2.1 Khái niêm

Sử dụng HPTR đã và đang là một biện pháp nhằm làm tăng ĐT và TĐT củanhiều loại dược chất ít tan trên cơ sở đó làm tăng SKD của thuốc Khái niệm vềHPTR được Sekiguchi và Obi đề cập lần đầu tiên khi nghiên cứu hỗn hợp eutecti của sulfathiazol với ure năm 1961

HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [9]

2.2 Cấu trúc /ý hoá của hê phân tán rắn

Dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang người ta chia ra 6 loại cấu trúc : [9]

> Hỗn hợp eutecti đơn giản

> Các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh

> Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh

> Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới

> TỔ hợp dược chất và chất mang

2.3 Cơ chế làm tăns đô tan dươc chất.

Có nhiều cơ chế đã được dùng để giải thích khả năng làm tăng ĐT và ID T của dược chất ít tan khi đưa vào HPTR [9]

^ Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình

> Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất

> Làm tăng mức độ thấm của môi trưòỉng hoà tan dược chất do sự có mặt chất mang thân nước và đặc biệt khi trong hệ có chất diện hoạt

> Làm giảm năng lượng của sự hoà tan

2.4 Các vhươns pháp chế tao HPTR

Dựa trên các tính chất vật lý, hoá học của dược chất và chất mang, các HPTR có thể được điều chế theo một trong các phương pháp sau:

2.4.1 Phương pháp đun chảy

Áp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy tưoỉng đối thấp như PEG hay ure Nguyên tắc chung là đun chảy chất mang, rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dịch trong suốt, làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục đến khi hệ đông rắn lại Sản phẩm được nghiền và rây lấy các hạt cố kích thước xác định

2.4.2 Phương pháp dung môi

Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt đồng thời tìm được một dung môi chung cho cả dược chất và chất mang Dược chất và chấtmang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi, sau đó loại dung môitheo một trong các cách sau:

• Để dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí

• Bốc hơi dung môi trên nồi cách thuỷ

• Cất dưới áp suất giảm

• Đông khô bằng máy đông khô thích hợp

• Phun sấy bằng máy phun sấy

Sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa - chất mang, nghiền và rây lấy các hạt có kích thước nhất định

2.4.3 Phương pháp nghiền

Áp dụng khi không thể đun chảy hoặc không chọn được dung môi để hoà tan dược chất và chất mang Tiến hành nghiền trộn dược chất và chất mang với 1 lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp để tạo thành bột nhão sau đó làm khô và tán thành các hạt có kích thước xác định

2.5 Các chất mans dùns trons HPTR

2.5.1 Yêu cầu đối với chất mang

• Không độc, trơ về mặt dược lý, dễ tan trong nước hay thân nước

• Có thấp, bền về mặt hoá lỷ, nhiệt động học

• Dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ bốc hơi (phương pháp dung môi)

• Cố khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan

• Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản

2.5.2 Một số chất mang thường dùng

+ Các polyethylen glycol (PEG) hay Carbowax, Macrogol

Các PEG là sản phẩm trùng hợp các phân tử oxyethylen với sự có mặt của nước: H0 -CH,-(CH2-0 -CH2)-CH2-0H PEG có TLPT khác nhau được dùng rất phổ biến làm chất mang trong của nhiều dược chất ít tan đặc biệt khi dùng PEG làm tá dược thuốc đạn có rất nhiều các ưu điểm như:

> Khắc phục được những vấn đề kỹ thuật khi áp dụng phương pháp đổ khuôn (khoảng cách nóng chảy - đông đặc)

> Phân tán dược chất đồng đều vì PEG có khả năng hoà tan nhiều dược chất khác, mặt khác chúng có độ nhớt cao khi đun chảy nên đảm bảo dược chất phân tán đều, ít bị tách lắng

> Dễ điều chỉnh thể chất do có thể thay đổi tỷ lệ các PEG

> Có nhiệt độ nóng chảy cao thích hợp với các nước có khí hậu nhiệt đớiTuy nhiên dùng PEG cũng có một số nhược điểm như:

> PEG tương kỵ với nhiều chất do các phản ứng tạo phức, kết tủa, làm mất hoạt tính của các chất sát khuẩn, dược chất có nhóm phenol

> Có thể gây kích ứng trực tràng khi đặt thuốc vì PEG hút dịch trực tràng, đặc biệt là các PEG có TLPT thấp Có thể khắc phục bằng cách nhúng nước trước khi đặt.

+ Ure là chất chuyển hoá sinh lý bình thường của cơ thể, không độc, trơ về mặt tác dụng dược lý, độ chảy thấp, dễ tan trong nước và tan tốt trong dung môi hữu

cơ, thích hợp với phương pháp đun chảy và dung môi

+ Các loại đường: nhìn chung không bền ở điểm chảy, chỉ thích hợp với phương pháp dung môi hoặc phương pháp nghiền như mannitol, fructose, lactose Đặc biệt, khi dùng p-cyclodextrin làm tăng ĐT và IĐ T của dược chất ít tan T.Imail

và cộng sự khi so sánh ĐT của flurbiprofen dạng nguyên liệu với p-cyclodextrin

và heptakis (2,3,6-tri-o-methyl- P-cyclodextrin) cho thấy ĐT của flurbiprofen tăng lên khoảng 3 lần khi có mặt P-cyclodextrin [10

+ Các acid hữu cơ như acid citric, succinic dùng làm chất mang trong HPTR sủi bọt với sự có mặt của NaHCOj

+ Các CDH: ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường dòng phối hợp với các chất mang khác Các chất hay sử dụng là tween, natri laurylsulfat

+Ngoài ra còn các chất mang khác như: dẫn xuất bán tổng hợp của cellulose, các polymethacrylic este

2,6 Môt số kết quả ứns duri2 HPTR

Trong bào chế, bằng kỹ thuật chế HPTR với các chất mang khác nhau đã

có rất nhiều các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước với mục đích chủ yếu

là làm tăng ĐT, TĐT của dược chất ít tan Ngoài ra, nhiều khía cạnh khác của HPTR cũng đang được các tác giả trên thế giới nghiên cứu (điều khiển quá trình giải phóng hoạt chất)

- Chiou và Riegelman đã chứng minh griseofulvin được hấp thu 100% từ viên nang chế từ HPTR với chất mang là PEG 6000 theo tỷ lệ 1:9, còn viên nang

griseofulvin thương mại dùng dạng bột siêu mịn chỉ có 45% lượng dược chất được hấp thu [8].

- E.M Samy và cộng sự đã làm tăng khả năng hoà tan của Allopurinol bằng cách

sử dụng HPTR với chất mang là ure, sodium salicylat hoặc betadex (ß- cyclodextrin) Kết quả nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ Allopurinol giải phóng từ pha dầu cao hơn từ pha nước [24]

- J.W.Wong đã dùng ß-cyclodextrin và y-cyclodexin để làm tăng SKD của artemisinin dùng qua đường uống Kết quả nghiên cứu trên người tình nguyện cho thấy không có sự khác nhau khi dùng ß-cyclodextrin và Ỵ-cyclodexin làm chất mang Thuốc đạt nồng độ trong huyết tương cao hơn khoảng 2 lần so với viên qui ước [32]

Trường Đại học Dược Hà nội, khoa Dược - Tiarờng Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh đã có một số đề tài ứng dụng kỹ thuật HPTR vào các dạng thuốc khác nhau và đã thu được một số kết quả bước đầu [2], [7], [8], [3], [10]

3 Thuốc đạn

3.1 ưu nhươc điểm của thuốc đan ílì, Í20Ì.

3.1.1 ưu điểm

- Sự hấp thu ở trực tràng khá thuận lợi do có nhiều mao mạch và hệ bạch mạch,

do vậy nhanh chóng gây được tác dụng điều trị

- Thích hợp cho các dược chất dễ bị phân huỷ bởi dịch vị hoặc kích ứng đường tiêu hoá hoặc bị chuyển hoá cao khi qua gan lần đầu, dược chất có mùi vị khó chịu

- Sử dụng thuận tiện cho người bệnh là phụ nữ có thai, trẻ nhỏ, người già, người bệnh đang mê man bất tỉnh hoặc sau phẫu thuật đường tiêu hoá

3.1.2 Nhược điểm

- Sử dụng không thuận tiện, gây cảm giác khó chịu khi dùng

- SKD của dược chất đôi khi không được ổn định

- Điều kiện bảo quản dạng thuốc này đặc biệt hơn dạng thuốc khác

3.2 Các yếu tô'dươc hoc ảnh hưởns tới sư hấv thu của thuốc đan qua đườne

trưc tràne Í1 /.

3.2.1 Ảnh hưởng của dược chất

+ Độ tan của dược chất: Theo quan điểm sinh dược học thì ĐT của dược chất

là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới SKD của thuốc, đặc biệt là các dược chất

ít tan Về mặt bào chế có thể tác động trong một giới hạn nào đó để làm tăng ĐT của dược chất ít tan Theo Riegelman và cộng sự thì các dược chất tan được trong

bơ ca cao, ít tan trong nước nhìn chung chuyển sang niêm dịch một cách chậm chạp và do đó chỉ được hấp thu ở một mức độ hạn chế và ngược lại

Ngoài ĐT còn có các yếu tố khác của dược chất ảnh hưởng đến sự hấp thu như: mức độ ion hoá, kích thước tiểu phân, các dang đồng phân hoá học

Với mục đích làm tăng ĐT của dược chất ít tan, nâng cao SKD của thuốc đạn ,đã có nhiều công trình nghiên cứu chế tạo HPTR với chất mang là hỗn hợp các PEG, phối hợp với các CDH, beta- cyclodextrin với vai trò làm đồng chất mang

3.2.2 Ảnh hưởng của tá dược

• Tá dược thân dầu: Loại tá dược này tan chảy ở thân nhiệt để giải phóng hoạt

chất, điển hình là bơ cacao và các triglycerid bán tổng hợp

- Bơ ca cao: là một triglycerid tự nhiên, có độ chảy là 34 - 35°c, không tan trong niêm dịch nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chất Tuy nhiên, bơ cacao có nhiều nhược điểm như: nhiệt độ nóng chảy thấp, tính đa hình, khả năng nhũ hoá kém do vậy hiện nay sử dụng bơ cacao làm tá dược thuốc đạn có phần hạn chế

- Triglicerid bán tổng hợp: khắc phục được một số nhược điểm của bơ cacao và được dùng khá rộng rãi Chúng được gọi tên chung là Adeps solidus (mỡ rắn), đó

là các trigliceiid của các acid béo no (12-18C), ngoài ra còn có một lượng nhỏ mono và diglycerid Tuỳ theo hãng sản xuất mà các chất này mang tên khác nhau như Witepsol, Suppocire, Massa estarium, Meruso

• Tá dược thân nước: Các chất thuộc nhóm này có khả năng hoà tan vào dịch trực

tràng để giải phóng dược chất Chất hay được dùng nhất làm tá dược trong thuốc đạn là PEG Tên của mỗi PEG thường kèm theo con số biểu thị TLPT của nó Thể chất, độ chảy, độ hoà tan của các chất này phụ thuộc vào TLPT Đó là các chất lỏng, sánh, trong hoặc chất rắn màu trắng, hút ẩm, tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ, không tan trong ether, dầu béo

Trong bào chế, PEG được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau như làm dung môi chế một số dung dịch, chất gây thấm - nhũ hoá trong hỗn dịch - nhũ tương thuốc, tá dược rã, dính, trơn trong viên nén Đối với dạng thuốc đặt người

ta dùng hỗn hợp các PEG có TLPT khác nhau để đạt được yêu cầu về kỹ thuật và sinh dược học, thông thường hay dùng PEG có TLPT từ 400 - 6000 Theo AFP (Australian Phannacy Foimulary 14, 1998), thuốc đạn cho trẻ em được chế với hỗn hợp tá dược PEG 300 và PEG 4000 theo tỷ lệ 1:3

3.2.2 Ảnh hưởng của chất diện hoạt.

Chất diện hoạt có trong thành phần tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ thuốc đạn.Theo Riegelman, CDH làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất theo các cơ chế sau đây:

> Tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan

^ Thay đổi hệ số phân bố tá dược / nước của các dược chất

> Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhày bao phủ niêm mạc trực tràng và làm tăng diện tích hấp thu

^ Tăng khả năng thấm của niêm mạc

Để tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất người ta sử dụng các CDH không ion hoá như tween, span, Mirj, Brij vì những CDH này chịu được nhiệt độ, bền vững về hoá học và không độc Mỗi CDH được đặc trưng bởi bản chất, giá trị HLB và tỷ lệ sử dụng Do vậy việc cho thêm CDH vào thành phần tá dược cần được cân nhắc cẩn thận sau khi đã được nghiên cứu đầy đủ

3.3 Mot số côns trình nshỉên cứu về thuốc đan sần đây.

- c Kawasaki và cộng sự khi nghiên cứu khả năng hoà tan in vitro của Omeprazol chế dưới dạng thuốc đạn với tá dược là Witepsol H15, Witepsol S55, Witepsol E75 và PEG cho thấy: đạn chế với tá dược Witepsol H I5 ổn định và dược chất được hoà tan nhanh hcfn từ thuốc đạn chế với các tá dược còn lại Mặt khác, nghiên cứu in vivo cũng chỉ ra rằng thuốc đạn Omeprazol có hiệu quả điều trị tương đưoỉng với viên nén [15

- M Urban và cộng sự đã nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của một số CDH ở những nồng độ khác nhau đến ĐT, TĐT của Clomipramin từ thuốc đạn chế với tá dược béo bán tổng hợp Suppocire Kết quả nghiên cứu in vitro trong nước cho thấy một số CDH sử dụng không làm tăng khả năng hoà tan của Clomipramin HCl nhưng làm thay đổi một số thông số dược động học Tuy nhiên, kết quả in vivo cho thấy Brij 35 (1%) và tween 80 (2%) làm tăng SKD của dược chất lên 60% [28]

- C.De Muynck và J.P.Remon nghiên cứu dùng PEG, Suppocire AP, Witepsol

H I5 và este lauric triglycerid làm chất mang điều chế thuốc đạn Indomethacin

100 mg Kết quả thử khả năng hoà tan in vitro cho thấy sau 8 giờ Indomethacin hoà tan từ đạn chế với Suppocire AP cao hơn từ đạn chế vód PEG và chế với Witepsol (43,77% so với 41,28% và 32%) [21]

- Chicco và cộng sự nghiên cứu tương quan in vivo và in vitro của 2 công thức thuốc đạn Paracetamol chế với tá dược giải phóng nhanh Witepsol H15 và tá dược giải phóng chậm Witepsol W35 trên 8 người tình nguyện khoẻ mạnh tuổi từ

2 4 - 3 8 cho thấy lượng thuốc trong huyết tương và lượng thuốc thải trừ qua nước tiểu tăng lên chứng tỏ hấp thu thuốc đã tăng lên Nghiên cứu cũng chỉ ra thời gian hấp thụ Paracetamol chậm lại khi dùng tá dược giải phóng chậm Witepsol W35 [14]

- S.I.Saleh và cộng sự đã nghiên cứu đạn Metformin 500 mg với chất mang là PEG 1500 và 400 theo tỷ lệ 9:1 Kết quả thử in vitro cho thấy sau 30 phút thì

100% hoạt chất đã được hoà tan trong khi đó đối với viên nén thì sau 60 phút mới

có 99% Metformin hoà tan [25]

- Hosny và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của CDH không ion hoá tói tác dụng chống tiểu đường của Insulin từ dạng thuốc đạn chế với tá dược Witepsol-35 [16]

- Berco và cộng sự nghiên cứu sử dụng Cremoform RH 40, Cremoform RH 60, Solutol HS 15 với các nồng độ 1, 3, 5, 10% để làm tăng khả năng giải phóng và hấp thu của acid ethacrynic qua đường trực tràng [13]

- Onyeji và cộng sự nghiên cứu sử dụng các CDH không ion hoá và natri salicylate để làm tăng khả năng hoà tan của cloroquin từ thuốc đạn chế với tá dược PEG 1000 và PEG 4000 (tỷ lệ 3:1) Kết quả cho thấy cloroquin giải phóng

từ thuốc đạn có tween 20, 80 và Brij 35 là 100% trong khi chỉ có 88% từ công thức không có CDH Tuy nhiên , tween 20 ở nồng độ 4% có hiệu quả cao hơn tween 80 và Brij 35 [23]

- J.Sallai và cộng sự nghiên cứu khả năng hoà tan Trimethoprim từ thuốc đạn 50-

200 mg Kết quả in vivo cho thấy: khi dùng Witepsol W35 có thêm 10% tween

20 và 10% tween 60 thì tỷ lệ hoà tan của Trimethoprim là cao nhất (SKD đạt 63,8%) Trong khi đó, SKD của Trimethoprim từ đạn chế với Macrogol 1540 và Macrogol 400 (tỷ lệ 95:5) chỉ có 52,9% [26]

- Yun, M.O., và cộng sự nghiên cứu thuốc đạn insullin chế bằng tá dược gel có thêm CDH natri salicylate (insullin / polyxamers 407, 188, polycarbophil / sodium salicylate (100 Ul/g / 15 / 20 / 0,2 / 10%) cho thấy các tính chất lý hoá của thuốc vẫn giữ được và tác dụng an toàn trên chuột Lượng glucose trong huyết tương thấp hơn so với thuốc đạn không có salicylate [32]

PHẦN III THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

1 Nguyên vật liệu

1.1 Nsuvên liêu.(bảns 1)

Bảng 1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu

01 Artemether (AM) Công ty dược liệu

05 Natri hydroxyd, kali

dihydro phosphat,

hydro chloride, Ethanol

tuyệt đối, ethylacetat,

aceton, ether dầu hoả

Việt nam Tinh khiết hóa

2.1.1 Phương pháp đun chảy

+ Cân dược chất và chất mang theo tỷ lệ đã chọn

+ Đun chảy PEG trên cách thuỷ, thêm lần lượt các chất mang khác, sau đó cho AM vào hỗn hợp chất mang đã đun chảy, tiếp tục đun, vừa đun vừa khuâý cho đến khi AM tan hết, thu được dung dịch trong suốt

+ Làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợp đông đặc trở lại Để ổn định và làm khô trong bĩnh hút ẩm 24 h

2.1.2 Phương pháp dung môi

+ Hoà tan lần lượt chất mang, AM trong ethanol tuyệt đối để thu được một dung

dịch (cứ 50 g hỗn hợp dược chất và chất mang cần 100 ml ethanol)

+ Cất thu hồi dung môi trên cách thuỷ cho tới khi thu được khối dẻo

+ Làm khô sản phẩm trong tủ sấy chân không ở nhiệt độ khoảng 60°c

+ Để cho hệ ổn định trong bình hút ẩm 24 h

2.2 C hế tạo thuốc đạn: dùng phưoỉng pháp đun chảy đổ khuôn [1]

+ Với tá dược béo (Suppocire), thuốc đạn Artemether 40 mg được điều chế như sau: Nghiền mịn AM trong cối sứ, thêm đồng lượng tá dược, tiếp tục nghiền trộn kỹ thành khối bột nhão đồng nhất, đun chảy lượng tá dược còn lại trên cách thuỷ, cho hỗn hợp bột nhão trên vào khuấy trộn sau đó chờ hỗn hợp nguội gần nhiệt độ đống đặc rồi đổ khuôn

+ Với tá dược là PEG: tiTíớc hết điều chế HPTR của AM với hỗn hợp chất

mang theo công thức đã tính toán bằng phương pháp đun chảy như mục 2.1.1

(III), sau đó để hỗn hợp đến gần nhiệt độ đông đặc rồi đổ khuôn

2.3 Nưhiên cứu tính đúĩi£ và đô lăp lai của vhươm pháp đỉnh lươne.

2.3.1 Phương pháp định lượng artemether.

- Dung dịch thử: cân 10 viên đạn, xác định khối lượng trung bình viên, cắt, nghiền nhỏ Cân chính xác một lượng bột viên hoặc một lượng bột HPTR tương

ứng khoảng 13 mg artemether vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm khoảng

70 ml ethanol tuyệt đối, lắc 15 phút, pha loãng tới vừa đủ bằng ethanol tuyệt đối

Lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung

tích 50 ml, pha loãng tới vừa đủ bằng dung dịch HCl IM / ethanol tuyệt đối, đem

cách thuỷ ở 55°c ± l° c trong 5 giờ Sau đó lấy ra để nguội ở nhiệt độ phòng

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 65 mg AM chuẩn vào hình định mức

dung tích 100 ml hoà tan với ethanol tuyệt đối cho đến thể tích, lắc đều (A) Hút

chính xác 5 ml dung dịch A, cho vào bình định mức dung tích 25 ml, thêm dung

dịch ethanol tuyệt đối tới vạch, lắc đều (B) Hút chính xác 5 ml dung dịch B, cho

vào bình định mức dung tích 50 ml và pha loãng bằng dung dịch HCl IM

/ethanol tuyệt đối, cách thuỷ và tiến hành như đối với dung dịch thử

- Đo mật độ quang của dung dịch thử và dung dịch chuẩn trong cóng đo dày 1

cm ở bước sóng 254 nm Mẫu trắng gồm 5 ml ethanol tuyệt đối và 45 ml dung

dịch HCl IM /ethanol tuyệt đối

- Lượng AM (mg) trong viên đạn được tính theo công thức:

D C.M D,.5.pTrong đó: - D( và D^.: Mật độ quang của dung dịch thử và dung dịch chuẩn

- C: Khối lượng chất chuẩn đã quy về 100% (mg)

- M: Khối lượng trung bình viên (g)

- P: Lượng mẫu thử đã cân (g)

Định lượng AM trong dịch hoà tan tiến hành như phương pháp 2.4 (phần III).

2.3.2 Xác định tính đúng

Tiến hành pha một dung dịch AM đã biết trước nồng độ trong dung dịch HCl/ ethanol tuyệt đối Lần lượt thêm vào dung dịch chuẩn này một lượng chính xác AM, sau đó tiến hành định lượng theo phương pháp ghi trong mục 2.3.1 (phần III) để xác định lượng AM tìm lại được Trên cơ sở đó tính tỷ lệ phục hồi theo công thức:

2.4 Nshỉên cứu dô tan và tốc đô tan của Artemether tron2 HPTR và trons

thuốc đan.

Mức độ và tốc độ hoà tan của AM nguyên liệu, của AM từ các HPTR đã điều chế và từ thuốc đạn được tiến hành dựa theo nguyên tắc thử nghiệm hoà tan áp dụng đối với các dạng thuốc rắn của USP 23 [115, 1791-1792] với các điều kiện thí nghiệm cụ thể như sau:

- Sử dụng máy thử độ hoà tan ERWEKA - DT, cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút Thể tích môi trường hoà tan là 900 ml dung dịch natrilauryl suníat 0,04% trong đệm phosphat pH 7,2, nhiệt độ môi trưòỉng hoà tan là 37°c ± 0,5°c.

- Tiến hành: Cho một lượng HPTR tương ứng 40 mg AM (hay một viên đạn AM

40 mg) vào cốc chứa 900 ml môi trường hoà tan (MTHT), cho máy hoạt động