TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG

-MỎ ĐẦUHiện nay, một trong những thành tựu đáng quan tâm của ngành Hóa học nói chung vàHóa Hữu cơ nói riêng là đã tổng hợp được các hợp chất có hoạt tính sinh học, ứng dụng rộngrãi trong

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THO KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN

-O8O8€ê£OÍ50 VŨ VĂN LAM

TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ

PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL

CHALCONE

Cần Tho -2013

VŨ VĂN LAM

TỒNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ

PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL

CHALCONE

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Chuyên Ngành: Hóa Học HƯỚNG DẰN KHOA HỌC PGS TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

Cần Thơ-2013

-oao3í£íỉo£o -TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÀN THƠ KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê đã bỏ nhiều thời gian, công sức tận tình hướng dẫn, truyềnđạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu và đã tạo điều kiện tốt nhất có thể cho tôi trong suốt thờigian thực hiện đề tài

Các Thầy, Cô: Lê Thanh Phước, Tôn Nữ Liên Hương, Lâm Phước Điền, Võ Hồng Thái,Phạm Bé Nhị, Nguyễn Văn Đạt, Nguyễn Thị Diệp Chi đã tận tâm truyền đạt kiến thức trongsuốt quá trình theo học

Thầy Phạm Quốc Nhiên luôn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ trong suốt quá trình tôi học tập,nghiên cứu

Các Thầy, Cô khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học cần Thơ đã tạo điều kiện thuậnlợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện bản thân

Các anh chị, các bạn và các em đã đồng hành, hồ trợ tôi trong suốt thời gian qua.Lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gởi đến gia đình đã động viên hỗ trợ tôi về vật chất lẫn tinhthần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cần Thơ, ngày 01 tháng 06 năm 2013 Vũ

MỞ ĐÀU

Chương 1: TỎNG QUAN

1.1 Quinoline và dẫn xuất quỉnolinỵl chalcone

1.1.1 Giới thiệu quinoline

1.1.2 Dần xuất quinoline

1.1.3 Dần xuất quinolinyl chalcone

1.1.4 ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinoline

1.1.5 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline và quinolinyl chalcone a Phản ứng tông hợp Skraup

b Phản ứng tổng hợp Combes

c Phản ứng tổng hợp Friedlander

d Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach

e Phản ứng tông hợp Doebner

f Phản ứng tổng hợp Gould-Jacobs

g Phản ứng Pomeranz-Fritsch

h Phàn ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt

1.2 Phương pháp formyl hóa hợp chất dị vòng thơm

1.2.1 Phản ứng Vilsmeier-Haack

1.2.2 Phản ứng Reimer-Tiemann

a Khái quát

b Một số họp chất được tổng hợp bằng phương pháp Reimer-Tiemann

Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann PHỤ LỤC 52

Luận văn đại học

Vũ Văn Lam

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Luận văn đại học

Vũ Văn Lam

Luận văn đại học

Vũ Văn Lam - 7

-MỎ ĐẦU

Hiện nay, một trong những thành tựu đáng quan tâm của ngành Hóa học nói chung vàHóa Hữu cơ nói riêng là đã tổng hợp được các hợp chất có hoạt tính sinh học, ứng dụng rộngrãi trong nhiều lình vực của đời sống Một số chất có hoạt tính sinh học đóng vai trò quantrọng trong ngành nông nghiệp, công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm; dùng để sảnxuất các chất bảo vệ và điều tiết sinh trưởng thực vật, chất bảo quản, thuốc chữa bệnh, khángkhuân Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phố biến trong tự nhiên, bằng cácphương pháp tách chiết và cô lập có thể thu được những chất tinh khiết Bên cạnh đó, tổnghọp hữu cơ các hợp chất này cũng đang được nghiên cứu bởi nhiều nhà khoa học trong vàngoài nước

Qua một số nghiên cứu cho thấy dẫn xuất của quinoline

có tác dụng kháng nấm, kháng khuân, khử trùng, kháng sốt rét, đặc biệt là khả năng kháng ung thư Năm 1993,

2-amino-3- methylimidazo[4,5-f]quinoline có khả năng kháng ung thư Một số dẫn xuất khác

kháng HIV-1 như carboxylic acid, hydroxynaphthyridinone carboxamides, aza-quinolinol phosphonater, Ngoài ra các dẫn xuất quinolyl chalcones cũng được biết có hoạt tính kháng khuân rất tốt vàđược nghiên cứu khá nhiều trong thời gian gần đây

2-[(£^-2-(3,4-dihydroxyphenyl)vinyl]-8-hydroxyquinoline-7-Nhằm góp phần nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinolinyl chalcone, chúng tôi thực hiện đê tài “Tông họp dân xuât quinolinecarbalcỉehyde và pyridinecarbaldehyde ứng dụng trong tông hợp khung quinolinyl chalcone

Chương 1

Luận văn đại học

Vũ Văn Lam

TỎNG QUAN

1.1 Quinoline và dẫn xuất quinolinyl chalcone'

1.1.1 Giói thiệu quinoline

Quinoline là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm có chứa nitơ, công thức phân tử là

C9H7N Quinoline là một chất lỏng nhớt, không màu và có màu vàng hoặc màu nâu sẫm khitiếp xúc với ánh sáng, mùi đặc trưng, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều trong nước nóng vàtan trong một số dung môi hữu cơ như ethanol, benzene, diethyl ether Quinoline chủ yếuđược chiết xuất từ nhựa than đá vào năm 1834 do Friedlieb Ferdinand Runge đề xuất.Quinoline được sử dụng trong sản xuất thuốc nhuộm và

là nguyên liệu đầu đe tổng hợp hydroxyquinoline

sulfate và niacin, 8-hydroxyquinoline, atophan,

enteroxepton, thuốc trừ sâu Ngoài ra, quinoline được

sử dụng làm dung môi cho nhựa và terpene.

Luận văn đại học

Vũ Văn Lam

Hình 1 Cấu trúc quinoline và isoquinoline

1.1.2 Dần xuất quinoline 3

Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng và một số dẫnxuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800 Hệ thống vòng quinoline hiện diện trongnhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid Khung sườn quinolinethường được sử dụng để thiết kế tống hợp nhiều hợp chất với nhiều tính chất dược lý khácnhau

Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona được xem như một chất có

hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét Mặc dù hiệu quả tương đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vaitrò quan trọng trong điều trị bệnh này Trong hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là mộtphân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng hợp toàn bộ và gần đây là các quá trình tônghợp toàn bộ, chọn lọc lập thê và chọn lọc đông phân quang học Một vài quinoline đơn giản

(2-5) như các alkaloid chimanine được cô lập từ vỏ Galipea longißora thuộc họ Rutaceae,

có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp Đây là tác nhân gây bệnh Leishmaniasis,

một căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừngAmazon Hợp chất

2- (2-methylquinolin-4-ylamino)-7V-phenylacetamide (6) có nhiều hoạt tính kháng

ỉeishmania mạnh hơn so với chuân thuôc sodium antimony gluconate (7).

Hình 2 Một vài dẫn xuất quinoline

Chalcone có hai dãy hấp phụ cực đại ở 280 nm và 340 nm.

Chalcone thường được tổng hợp bởi phương pháp ngưng

tụ aldol giữa một benzaldehyde và một acetophenone với chất xúc tác là sodium hydroxide (Sơ đồ 1).

So’ đồ 1 Tổng họp khung chalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol

Ngoài ra, các khung chalcone khác cũng được tổng hợp phổ biến bằng phươngpháp ngưng tụ Claisen-Schimdt sừ dụng một aryl methyl ketone và aryl aldehyde vớixúc tác alkoxide

Các hợp chất chứa khung chalcone hay quinolinylchalcone và các dẫn xuất củachúng đã được công nhận có hoạt tính sinh học như kháng sốt rét14, kháng khuẩn15 vàkháng nấm30, kháng ung thư 4

1.1.4 ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinolỉne

Hiện nay, dẫn xuất quinoline đa dạng và có nhiều giá trị sinh học

Dần xuất styrylquinoline5 (8) được chú ỷ vì khả năng ức chế mạnh HIV Cáccông trình nghiên cứu trước đây về dẫn xuất styrylquinoline cho thấy chúng có hoạttính kháng nấm mạnh7 Bên cạnh đó, hợp chất có chứa khung 8-hydroxyquinoline cótính kháng nấm và có tính chất diệt cỏ7 Một số dẫn xuất styrylquinoline có hoạt tínhsinh học được trình bày trong Bảng 1

H J^ ^ Q -N N—' MN —

'C C XỔ

N N -(3 3'-(pipera2inB-1 4-diyl)t>ls(propane-3 1 -diy )) bis(6

metrtyl 2 (ttnophen 2 ỵ )qj rioline 4 carùoxam đe)

(1 -Ehy!-6-fli)0[u-4-0x.u-7-pjp=ỉ[a£ n-1 -y 1-1 4-dHiỵdru-qu

Cl

QH (E) 1 (2 CllQroquỉno in 3 yl) 3 (3 hydroxyplenyDprop 2 en 1 cne

1.1.5 Một số phưong pháp tổng họp dẫn xuất quinoline và quinolỉnyl chalcone

Cấu trúc quinoline nhìn chung được tống hợp bởi các phản ứng với tên gọi khác nhaunhư tổng hợp Skraup, Friedlander, Pfitzinger, Conrad- Limpach, Doebner-vonMiller, Combes, Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi tiếng này vẫn

A

d Phán ứng tổng hợp Conrad-Limpach 20,21 Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach là phản

ứng hóa học giữa aniline và /?-ketonester tạo thành 4-hydroxyquinoline thông qua chất trung gian là một base Schiff (Sơ đồ 5)

So’ đồ 5 Phản ửng tổng họp Conrad-Limpach So’ đồ 4 Phản ứng Friedlander tổng quát

Phản ứng Gould-Jacobs xảy ra giữa aniline hoặc một dẫn xuất aniline với dẫn xuất

malonic acid (9) hoặc dẫn xuất của ethyl ethoxymethylenemalonate (10) Như trường hợp

phản ứng giữa aniline và diethyl 2-(ethoxymethylene)malonate (11) tạo sản phẩm diethyl

2-((phenylamino)methylene)malonate (12) Dưới tác dụng của nhiệt, sản phâm của phản

ứng đầu tiên ( 1 2 ) bị nhiệt phân tạo thành methyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate (13) Nhóm ester thuộc sản phẩm (13) bị thủy phân bởi sodium hydroxide tạo nên acid carboxylic là 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid (14) Sau đó, nhóm carboxylic này tiếp

tục bị nhiệt phân tạo thành sản phẩm cuối cùng là 4-hydroxyquinoline (15) (Sơ đồ 7)

Hình 4 Malonỉc acid và ethyl ethoxymethylenemalonate

acetal (16), trong môi trường

acid tạo thành isoquinoline

1 NaOH

2 H 3 0 +

(Sơ đồ 8) Ngoài ra, phản ứng

này có the sử dụngmột

1 8

NH

;

1

7

BF 3 Et 2 0

o

Sơ

đồ 9 Tống hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone

Bảng 4 Tống họp các chalcone dùng xúc tác BF 3 Et 2 0

chalcone (21) từ methyl acetophenone (19) và 3,4- dimethoxy benzaldehyde (20) với

Sơ đồ 13 Tổng hợp (benzyloxy)-3-4-dỉmethoxyphenyl)- l-(5,6,8- trỉmethoxyquỉnolin-2- yl)prop-2-en-l-one

(2ì)-3-(2-Phản ứng Claisen-Schmidt được sửdụng để tổng họp (£)-3-(3-(4-chlorophenyl)acryloyl)-l-ethyl-4-

hydroxyquinolin-2(l//)-one (29) từ tác

chất3- acetyl-l-ethyl-4-

hydroxyquinolin-2(l//)-one

Tổng quát:

R - C H 3 -CặH^

R v -Cl H OCH 3

2,3-dihydro-l//-indent-l- one (30) (Sơ

Phản ứng formyl hóa trong

hóa học hữu cơ là tên gọi tổng quát

cho phản ứng hữu cơ trong đó một

hợp chất hữu cơ được gắn thêm

nhóm formyl (-CH=0)

O C

H ị

3 0

3 c-ipn

Tổng quát:

Có nhiều phương pháp formylhóa khác nhau đã được công bố.

1.2.1 Phản úng Vilsmeier-Haack 33

Phản ứng Vilsmeier-Haack(còn có thể gọi là phản ứngVilsmeier) là phản ứng giữa mộtamide với phosphorus oxychloride(POCl3) và một arene giàu điện tửtạo sản phâm là một aryl aldehydehoặc ketone Phản ứng được pháthiện bởi Anton Vilsmeier vàAlbrecht Haack Sản phâm ban đầu

là một ion iminium, tiếp theo bịthủy phân tạo ra ketone hoặcaldehyde mạch vòng (Sơ đồ 16)

Sơ đồ 16 Phản ứng tống hợp Vilsmeier-Haack

Phản ứng tổng hợp giữa jV-phenylbenzamide (32) và dimethylaniline (33) với xúc tác

là phosphorus oxychloride tạo sản phẩm là phenyl(phenylimino)methyl)aniline (34) (Sơ đồ 17)

(£)-iV,7V-dimethyl-4-So’ đồ ĩ7 Tổng họp (£)-A^A L dimethyl-4-phenyl(phenyIimino)methyI)anilỉne

Tương tự, anthracene có thê được formyl hóa duy nhât ở vị trí thứ C-9 của vòngthơm Phản úng của anthracene (35) với N-methylíòrmanilide (36) với sự hiện diện

phosphorus oxychloride tạo ra sản phẩm anthracene-9-carbaldehyde (37) và aniline (38)

(Sơ đồ 18)

íT^ĩ

NHz 35

Sơ đồ 19 Cơ chế phản ứng Vỉlsmeỉer-Haack

Một ứng dụng gân đây của phản ứng Vilsmeier-Haack là trong tông hợp một hợp chất

mới ¿m-(4-formylphenyl)amine (49) từ triphenylamine (47) Sản phâm

tris-{4-formylphenyl)amine (49) được tạo thành khi sử dụng điều kiện tỉ lệ mol DMF:POCl3 = 25:21

ở nhiệt độ phòng cho phản ứng formyl hóa và thủy phân sau đó sẽ cho hiệu suất của phảnứng này thấp 16% Neu sử dụng điều kiện tỉ lệ mol DMF:POCl3 = 25:25 ở nhiệt độ (95°C)trong 4h tạo thành hợp chất di-imine (50) Sau đó, tiếp tục thủy phân hợp chất di-imine (50)thành hợp chất di-formyl (48) Tiếp theo formyl hóa hợp chất di-formyl (48) ở điều kiện tỉ lệmol DMF:POCl3 = 25:25 ở nhiệt độ phòng và thủy phân sau đó tạo ra sản phẩm ¿m-(4-forrnylphenyl)amine (49) cho hiệu suất cao hơn 95% (Sơ đồ 20)

*t°z u

-1.2.2 Phản ứng Reimer- Tỉemann

a Khái quát

Phản ứng Reimer-Tiemann là phản ứng formyl hóa ở vị trí ortho của phenol Phản ứng

được phát hiện bởi Karl Ludwig Reimer và Ferdinand Tiemann Phản ứng Reimer-Tiemann cóhai dạng bình thường và bất thường

- Phản ứng Reimer-Tiemann bình thường cho sản phẩm thường là một hồn họp gồmnhiều aldehyde đã được formyl hóa ở các vị trí khác nhau

- Đôi với phenol, phản ứng Reimer-Tiemann bình thường cho sản phâm là hydroxybenzaldehyde với hiệu suất 20% và 4-hydroxybenzaldehyde với hiệu suất 10%(Sơ đồ 21)

2Phản

Reimer-Tiemann bất thường cho sản phẩm là cyclohexadienone và sản phâm mở rộng vòng Những sản

Sơ đồ 21 Sản phẩm bình thưòng trong phản ứng formyl hóa phenol

CHO2Ữ% 1Ữ%

phấm này luôn đi chung với sản phâm bình thường tùy vào tác chất ban đầu Phản úng bất

thường xảy ra khi các tác chất ban đầu có chứa nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para do đó quá

trình gắn nhóm (-CHO) không được diễn ra ở vị trí ưu tiên này Vì vậy, đối với những tác chất

này khi formyl hóa sẽ cho sản phẩm bất thường tại vị trí or tho hoặc para.

Đối với p-cresol (50), phản ứng Reimer-Tiemann cho sản phâm bất thường là

4-(dichloromethyl)-4-methylcyclohexa-2,5-dienone (51) với hiệu suất là 26% và kèm theo sảnphẩm bình thường là 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde (52) với hiệu suất là 25% (Sơ đồ 22)

Sơ đồ 22 Sản phẩm phản ứng formyl hóa /7-cresol

Đối với 2,4-dimethylphenol (53), phản ứng Reimer-Tiemann bất thường cho sản phẩm (dichloromethyl)-4,6-dimethylcyclohexa-2,4-dienone (55) với hiệu suất là 0.1%; 4-(dichloromethyl)-2,4-dimethylcyclohexa-2,5-dienone (56) với hiệu suất là 30% và sản phâmbình thường 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde (54) chiếm 11% trong hồn hợp sản phẩm (Sơ

6-đồ 23)

Sơ đồ 23 Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thưòng

Đối với vòng năm cho sản phẩm mở rộng vòng xảy ra phụ thuộc vào tác chất ban đầu vàđiều kiện phản ứng thích hợp

Đối với trường hợp của potassium pyrrol-1-ide (57) khi sử dụng phản ứng Tiemann cho sản phâm l//-pyrrole-3-carbaldehyde (58) với hiệu suất 31% và sản phâm mởrộng vòng 3-chloropyridine (59) với hiệu suất 13% (Sơ đồ 24).

Reimer-58

Sơ đồ 24 Phản úng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-l-ide

b Một số hợp chất được tống hợp bằng phương pháp Reimer-Tiemann

Gần như tất cả phenol và alkylphenol cho phản ứng với chloroform với xúc tác base cho

sản phẩm ortho- và para- aldehyde.

Quá trình formyl hóa bằng phương pháp Reimer-Tiemann đối với tác chất là ơ-cresol

(60) cho sản phâm 2-hydroxy-3-methylberzaldehyde (61) với hiệu suất 20%,

4- hydroxy-3-methylbenzaldehyde (62) với hiệu suất 8-10% và 6-(dichloromethyl)-6methylcyclohexa-2,4-dienone (63) với hiệu suất 15-21% (Sơ đồ 25)

-Sơ đồ 25 Sản phẩm phán ứng Reimer-Tiemann của ớ-cresol

Áp dụng phản ứng Reimer-Tiemann đối với naphthalene-ol (64) cho sản phẩm là hydroxy-l-naphthaldehyde (65) với hiệu suất 38-48% (Sơ đồ 26).

Sơ đồ 26 Tổng hợp 2-hydroxy-l-naphthaldehyde

Quá trình formyl hóa của 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene (66) cho ra sản phâm

2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthalenecarboxaldehyde (67) với hiệu suất 38-48%,

3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde (68) với hiệu suất 1-2% và (dichloromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2(4a//)-one (69) với hiệu suất 9-15% (Sơ đồ27)

4a-Sơ đồ 27 Sản phẩm formyl hóa tù’ tác chất 2-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene

Catechol, resorcinol và hydroquinone cũng như monomethyl ether có thể cho phản ứng formyl hóa rất tốt

OH HO

OH

Hydroquinone Monomethyl ether

Hình 5 Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether

Quá trình formyl hóa của salicyclic acid (70) cho sản phâm 3-formyl-2- hydroxybenzoic acid (71) với hiệu suất 20%, 5-formyl-2-hydroxybenzoic acid (72) với hiệu suất <1%, 2-

hydroxybenzaldehyde (73) với hiệu suất 1-2% (Sơ đồ 28)