Đánh giá kết quả điều trị các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung tại Bệnh viện Trung Ương Huế

ĐẶT VẤN ĐỀ Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung trước đây gọi là dị sản cổ tử cung hay nghịch sản cổ tử cung hay loạn sản cổ tử cung là những tổn thương tiền ung thư của tế bào biểu mô cổ tử cung. Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung có thể tồn tại lâu hay tự khỏi nhờ hệ miễn dịch của bệnh nhân. Một số nhỏ trường hợp có thể tiến triển thành ung thư, điều trị tổn thương ở giai đoạn tiền ung thư thì có thể phòng ngừa ung thư cổ tử cung. Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung là tình trạng tế bào bao phủ cổ tử cung phát triển bất thường. Những thay đổi này mới diễn ra ở phần trên lớp tế bào đáy, chưa xâm lấn vào mô đệm cổ tử cung. Đa số tổn thương xảy ra ở vùng chuyển tiếp của cổ tử cung (vùng biểu mô chuyển sản tái tạo). Từ thập niên 90, qua nhiều nghiên cứu dịch tể người ta đã xác định vai trò gây bệnh dẫn đến tổn thương tiền ung thư của HPV (Human Papilloma Virus), là tác nhân gây biến đổi tế bào cổ tử cung( loạn sản cổ tử cung) và tổn thương tiền ung thư thường phát hiện trong khoảng 25-35 tuổi[ 35],[36],[17], [18], [28]. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy tần suất mắc ung thư cổ tử cung có xu hướng tăng lên. Nếu không đưa ra các biện pháp dự phòng, can thiệp sàng lọc định kỳ và có hệ thống để phát hiện các tổn thương tiền ung thư cũng như điều trị kịp thời và hiệu quả thì trong vòng 10 năm nữa, tỷ lệ mới và chết do ung thư cổ tử cung sẽ tăng thêm 25 % [39]. Tỷ lệ sống 5 năm sau phẫu thuật là 90 % đối với ung thư CTC tại chỗ và giảm đáng kể còn 14 % đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn IV. Tỷ lệ ung thư CTC xâm lấn đã giảm đáng kể trong 40 năm qua do những chương trình tầm soát phát hiện sớm[45]. Theo thống kê, trên thế giới mỗi năm có khoảng 260.000 ca tử vong do ung thư cổ tử cung với 85% phụ nữ ở những nước nghèo, là ung thư đứng hàng thứ hai sau ung thư vú [41] Ở Pháp, theo thống kê năm 2000 có khoảng 3387 ca ung thư cổ tử cung ở giai đoạn xâm nhập và 1004 ca tử vong do ung thư cổ tử cung [41]. Tại Mỹ, trong năm 2001 có 12.900 ca mới và tử vong 4.400 ca, tỷ lệ mắc bệnh có giảm dần trong 30 năm qua nhờ chương trình sàng lọc rộng rãi, 50% ung thư cổ tử cung gặp ở phụ nữ đã không kiểm tra tế bào âm đạo định kỳ trong 5 năm ở thời điểm chẩn đoán.Yếu tố xã hội thấp kém cũng là một nguyên nhân đáng kể [29] Năm 2010, tại Việt nam có 5.664 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung và tỷ lệ mới mắc ung thư cổ tử cung là 13,6 /100.000 phụ nữ [39], cho dù có thể dự phòng và phát hiện sớm. Sở dĩ như vậy là vì tất cả phụ nữ chưa được sàng lọc định kỳ và có hệ thống để phát hiện sớm ung thư bằng các xét nghiệm thích hợp, dễ làm. Nhất là khi đã phát hiện tổn thương tiền ung thư thì cũng chưa được điều trị kịp thời và hiệu quả. Ở nước ta, tỉ lệ tổn thương tiền ung thư cổ tử cung chiếm tỉ lệ khoảng 3,4%-24,8%[19] Người ta nhận thấy tổn thương tiền ung thư cổ tử cung có đặc điểm là tiến triển chậm từ 8 đến 10 năm, qua từng mức độ nặng dần có thể dẫn đến ung thư nhưng kết quả điều trị của nó phụ thuộc rất nhiều vào giai đoạn phát hiện. Nếu các tổn thương tiền ung thư được phát hiện sớm thì việc điều trị ít tốn kém nhưng lại rất hiệu quả. Tuy nhiên, hiện nay tại Bệnh viện Trung ương Huế các công trình nghiên cứu về các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung còn ít và chưa đầy đủ nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung tại Bệnh viện Trung Ương Huế” nhằm mục đích: 1.Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung. 2.Đánh giá kết quả điều trị các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung trước đây gọi là dị sản cổ tử cung hay nghịch sản cổ tử cung hay loạn sản cổ tử cung là những tổn thương tiền ung thư của tế bào biểu mô cổ tử cung Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung

có thể tồn tại lâu hay tự khỏi nhờ hệ miễn dịch của bệnh nhân Một số nhỏ trường hợp có thể tiến triển thành ung thư, điều trị tổn thương ở giai đoạn tiền ung thư thì có thể phòng ngừa ung thư cổ tử cung

Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung là tình trạng tế bào bao phủ cổ tử cung phát triển bất thường Những thay đổi này mới diễn ra ở phần trên lớp tế bào đáy, chưa xâm lấn vào mô đệm cổ tử cung Đa số tổn thương xảy ra ở vùng chuyển tiếp của cổ tử cung (vùng biểu mô chuyển sản tái tạo) Từ thập niên 90, qua nhiều nghiên cứu dịch tể người ta đã xác định vai trò gây bệnh dẫn đến tổn thương tiền ung thư của HPV (Human Papilloma Virus), là tác nhân gây biến đổi tế bào cổ tử cung( loạn sản cổ tử cung) và tổn thương tiền ung thư thường phát hiện trong khoảng 25-35 tuổi[ 35],[36],[17], [18], [28] Một số nghiên cứu gần đây cho thấy tần suất mắc ung thư cổ tử cung

có xu hướng tăng lên Nếu không đưa ra các biện pháp dự phòng, can thiệp sàng lọc định kỳ và có hệ thống để phát hiện các tổn thương tiền ung thư cũng như điều trị kịp thời và hiệu quả thì trong vòng 10 năm nữa, tỷ lệ mới

và chết do ung thư cổ tử cung sẽ tăng thêm 25 % [39] Tỷ lệ sống 5 năm sau phẫu thuật là 90 % đối với ung thư CTC tại chỗ và giảm đáng kể còn

14 % đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn IV Tỷ lệ ung thư CTC xâm lấn

đã giảm đáng kể trong 40 năm qua do những chương trình tầm soát phát hiện sớm[45]

Theo thống kê, trên thế giới mỗi năm có khoảng 260.000 ca tử vong

do ung thư cổ tử cung với 85% phụ nữ ở những nước nghèo, là ung thư đứng hàng thứ hai sau ung thư vú [41]

2

Ở Pháp, theo thống kê năm 2000 có khoảng 3387 ca ung thư cổ tử cung ở giai đoạn xâm nhập và 1004 ca tử vong do ung thư cổ tử cung [41] Tại Mỹ, trong năm 2001 có 12.900 ca mới và tử vong 4.400 ca, tỷ lệ mắc bệnh có giảm dần trong 30 năm qua nhờ chương trình sàng lọc rộng rãi, 50% ung thư cổ tử cung gặp ở phụ nữ đã không kiểm tra tế bào âm đạo định kỳ trong 5 năm ở thời điểm chẩn đoán.Yếu tố xã hội thấp kém cũng là một nguyên nhân đáng kể [29]

Năm 2010, tại Việt nam có 5.664 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung và tỷ

lệ mới mắc ung thư cổ tử cung là 13,6 /100.000 phụ nữ [39], cho dù có thể

dự phòng và phát hiện sớm Sở dĩ như vậy là vì tất cả phụ nữ chưa được sàng lọc định kỳ và có hệ thống để phát hiện sớm ung thư bằng các xét nghiệm thích hợp, dễ làm Nhất là khi đã phát hiện tổn thương tiền ung thư thì cũng chưa được điều trị kịp thời và hiệu quả Ở nước ta, tỉ lệ tổn thương tiền ung thư cổ tử cung chiếm tỉ lệ khoảng 3,4%-24,8%[19]

Người ta nhận thấy tổn thương tiền ung thư cổ tử cung có đặc điểm là tiến triển chậm từ 8 đến 10 năm, qua từng mức độ nặng dần có thể dẫn đến ung thư nhưng kết quả điều trị của nó phụ thuộc rất nhiều vào giai đoạn phát hiện Nếu các tổn thương tiền ung thư được phát hiện sớm thì việc điều trị ít tốn kém nhưng lại rất hiệu quả

Tuy nhiên, hiện nay tại Bệnh viện Trung ương Huế các công trình nghiên cứu về các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung còn ít và chưa đầy đủ

nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị các tổn

thương tiền ung thư cổ tử cung tại Bệnh viện Trung Ương Huế” nhằm

3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU HỌC ỨNG DỤNG CỔ TỬ CUNG

1.1.1 Giải phẫu đại thể [30]

Cổ tử cung là phần hẹp và thấp nhất của tử cung, có nguồn gốc từ đoạn cuối ống cận trung thận, có cấu trúc mô - sợi, bao phủ bởi biểu mô lát

ở cổ ngoài và biểu mô trụ ở ống cổ tử cung, chiều dài khoảng 3 cm, đường kính khoảng 2,5 cm, nhô vào trong âm đạo, có hình trụ của người chưa đẻ, hình nón cụt của người đã đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn ở phụ nữ mãn kinh

Cổ tử cung bao gồm 2 phần: phần dưới nằm trong âm đạo gọi là cổ ngoài chiếm khoảng ½ độ dài, là phần có thể thấy được khi khám bằng mỏ vịt, phần trên tiếp nối với thân tử cung bằng eo tử cung Ống cổ tử cung thông với buồng tử cung qua eo tử cung ở phía trên, đi từ lỗ trong ra lỗ ngoài cổ

tử cung mở vào khoang âm đạo

Hình 1 Sơ đồ đường sinh dục nữ:

Âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử

cung, vòi tử cung và buồng trứng

Hình 2 Biểu mô lát tầng, biểu mô trụ và ranh giới lát trụ tại cổ tử cung

4

- Biểu mô lát tầng không sừng hóa lót mặt trong thành âm đạo và túi cùng âm đạo, liên tục đến cổ ngoài, nhạy cảm với sự thay đổi nội tiết tố sinh dục nữ

- Biểu mô tuyến ống cổ tử cung có các nếp gấp tạo thành ống tuyến phát triển xuống mô liên kết bên dưới, tạo thành các phức hợp mào tuyến

- Ranh giới lát trụ (Squamo-columnar junction – SCJ): Là nơi tiếp giáp giữa biểu mô trụ và biểu mô lát Vị trí của nó thay đổi qua các thời kỳ trong cuộc đời người phụ nữ Trước dậy thì ranh giới này thường nằm ở lỗ ngoài cổ tử cung; ở phụ nữ đã sinh đẻ có thể nằm trên cổ ngoài; sau khi mãn kinh thường đi vào trong ống cổ tử cung

- Vùng chuyển tiếp (Transformation zone - TZ): Là vùng có hiện tượng chuyển sản tại cổ tử cung Vùng này đặc biệt quan trọng do các tế bào ở đây dễ dàng chịu tác động của các tác nhân sinh ung thư và đa số ung thư cổ tử cung xuất phát từ vùng chuyển tiếp này

Hình 3 Sơ đồ vùng chuyển tiếp (Tranformation zone - TZ), ranh giới lát

trụ (Squamo-columnar junction – SCJ)

1.1.2 Biểu mô lát cổ ngoài[30]

Biểu mô lát nguyên thủy che phủ mặt ngoài cổ tử cung dày khoảng 0,5

mm, liên tục với biểu mô lát của âm đạo nhưng ít nhạy cảm với estrogen hơn so với biểu mô lát âm đạo Chiều dày của nó thay đổi theo tuổi và thời điểm trong chu kỳ kinh: trưởng thành hoàn toàn dưới tác dụng của nồng độ

Nang Naboth/ cửa tuyến

Ranh giới lát – trụ

Vùng

chuyển tiếp

Biểu mô

tuyến

5

estrogen cực đại nhưng chỉ trưởng thành một phần dưới tác dụng của progesteron Khi không có các nội tiết tố này - chẳng hạn sau mãn kinh - bề dày biểu mô lát sẽ bị giảm đi đáng kể

Biểu mô lát được phân cách với mô liên kết và mô cơ-sợi bên dưới bằng một hệ thống sợi mảnh, tạo thành màng đáy Mô liên kết được cấu tạo chủ yếu bởi các sợi collagen, có mật độ cao nhất ở mặt ngoài cổ tử cung và lỏng hơn ở vùng quanh các tuyến của ống cổ tử cung Sợi cơ trơn và sợi đàn hồi thưa thớt, ngoại trừ ở phần eo tử cung Mặt dưới biểu mô lát có các nhú liên kết nhô về phía bề mặt biểu mô với độ cao khoảng 1/3 bề dày biểu

mô và chứa các mao mạch nuôi dưỡng[ 30], [64]

1.1.2.1 Biểu mô lát không sừng hóa

Biểu mô này hiện diện ở môi nhỏ, âm đạo và liên tiếp với mặt ngoài

cổ tử cung, được chia làm 5 lớp từ nông đến sâu:

- Lớp nông (lớp bề mặt): Gồm các tế bào có kích thước lớn nhất, đường kính 40 - 60 µm, có hình đa giác, chưa nhiều thành phần cấu tạo nên keratin Dưới ảnh hưởng của estrogen các tế bào này trưởng thành, nhân đông đặc, nguyên sinh chất bắt màu acid mạnh Các tế bào bong ra chủ yếu dưới dạng riêng lẻ, không tạo thành mảng tế bào

- Lớp trung gian: Là lớp dày nhất, các tế bào có bờ từ bầu dục đến đa giác, kích thước 15 - 45 µm, nhân hình tròn, chứa nhiều glycogen, nguyên sinh chất bắt màu kiềm Các tế bào ở phần nông của lớp này có kích thước lớn hơn rõ rệt so với các tế bào ở sâu hơn Hàm lượng glycogen gia tăng dưới tác dụng của estrogen và progesterone và đạt cực đại trong thai kỳ Các tế bào liên kết với nhau bởi nhiều cầu nối liên bào, vì vậy chúng sẽ bong ra thành từng mảng

- Lớp cận đáy gồm các tế bào hình tròn đến bầu dục, kích thước 15 -

25 µm, nguyên sinh chất thường bắt màu kiềm hoặc đôi khi cả hai màu

6

- Lớp đáy gồm một hàng tế bào, là các tế bào nhỏ nhất, có kích thước 12

- 20 µm, hình tròn, nguyên sinh chất bắt màu kiềm mạnh Sự hiện diện của loại tế bào này chứng tỏ biểu mô đã thương tổn sâu

- Màng đáy phân cách biểu mô với mô liên kết phía dưới, được tạo thành từ collagen và các sợi protein khác Sự phá vỡ màng đáy và hiện diện các tế bào ác tính trong mô liên kết là tiêu chuẩn để chẩn đoán ung thư xâm nhiễm

Hình 4 Biểu mô lát tầng

bình thường

Hình 5 Ranh giới giữa biểu mô lát

tầng và biểu mô tuyến

(ranh giới lát - trụ, SCJ)

Hình 6 Ranh giới giữa biểu mô chuyển sản lát và biểu mô tuyến

(ranh giới lát - trụ, SCJ)

7

Hình 7 Đặc điểm các tế bào biểu mô lát bình thường: (A) tế bào đáy,

(B) tế bào cận đáy, (C) tế bào trung gian và (D) tế bào bề mặt

1.1.2.2 Biểu mô lát sừng hóa

Biểu mô này hiện diện ở môi lớn, trong một số bệnh lý có thể gặp ở âm đạo, cổ tử cung hoặc nội mạc tử cung dưới dạng chuyển sản Đặc điểm của loại biểu mô này là sự hiện diện của một lớp tế bào nông không nhân và sừng hoá mạnh

1.1.3 Biểu mô trụ ống cổ tử cung[30]

Ống cổ tử cung được lát bởi biểu mô tuyến, các tế bào có kích thước

từ 20 - 30 µm, có nhân hình tròn đến bầu dục và nằm ở phần đáy của tế bào Một số tế bào tạo thành các tuyến nằm sâu vào trong tổ chức liên kết Xung quanh vùng lỗ ngoài cổ tử cung, dưới tác động của các hiện tượng viêm, tái tạo và chuyển sản các tuyến này có thể bị bít lại, về sau sẽ tạo nên các nang Naboth

- Tế bào dự trữ là những tế bào chưa biệt hóa, nhỏ, đa năng, nằm phía dưới các tế bào trụ Chúng có khả năng biệt hoá thành các tế bào biểu mô tuyến hoặc biểu mô lát, trong trường hợp thứ hai sẽ diễn ra hiện tượng chuyển sản biểu mô lát và có khả năng dẫn đến loạn sản

Hình 8 Biểu mô tuyến ống cổ tử cung

1.2 CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG[ 30],[ 50],[ 5]

1.2.1 Các tổn thương lành tính

9

1.2.1.1 Các tổn thương không đặc hiệu

- Viêm bề mặt cổ tử cung: Cổ tử cung đỏ sung huyết, khí hư đục, nhầy

mủ có mùi hôi Vùng viêm nhiễm có thể có giả mạc, dễ chảy máu khi tiếp xúc

- Viêm lỗ trong cổ tử cung: khí hư bẩn đục khi ép mỏ vịt vào sẽ thấy chảy ra từ ống cổ tử cung

1.2.1.2 Viêm lộ tuyến cổ tử cung

Lộ tuyến CTC là tình trạng biểu mô trụ ở ống CTC lan xuống hoặc lộ

ra ở phần cổ ngoài chiếm chỗ của biểu mô lát Lộ tuyến là tổn thương thường gặp trong độ tuổi hoạt động sinh dục do đẻ nhiều lần hoặc CTC bị rách khi đẻ hoặc các tuyến hoạt động mạnh làm cho tuyến ở ống CTC bị lộ

ra ngoài Ngoài ra, lộ tuyến còn phụ thuộc vào tình trạng cường estrogen,

pH âm đạo giảm, viêm nhiễm và những sang chấn quanh CTC…

Vùng lộ tuyến cổ tử cung khi bị nhiễm khuẩn rất dễ chảy máu khi tiếp xúc qua thăm khám Khi tẩm Lugol không bắt màu iod ở vùng lộ tuyến Quá trình điều trị lộ tuyến có thể để lại một số di chứng lành tính hoặc

lộ tuyến tái phát

- Hình ảnh nang Naboth: Do biểu mô lát che phủ qua miệng tuyến còn hoạt động, chất nhầy phía dưới đang được tăng tiết làm căng phồng lên thành nang

- Cửa tuyến: Giữa vùng biểu mô lát còn lại miệng tuyến vẫn tiết nhầy

- Đảo tuyến: Tụ tập một số tuyến còn lại trong biểu mô lát mới hồi phục

1.2.1.3 Các tổn thương viêm đặc hiệu

- Lao cổ tử cung: Thường phối hợp lao phần phụ và lao nội mạc tử cung Tổn thương dạng loét, sùi dễ chảy máu nên dễ nhầm với ung thư cổ

tử cung Trong trường hợp này cần sinh thiết để tìm các hang lao và tế bào viêm đặc hiệu

10

- Săng giang mai: Có thể có ở cổ tử cung, tổn thương thường là ổ loét cứng, bờ rõ, dễ chảy máu, thường có hạch Xét nghiệm để tìm xoắn khuẩn giang mai

1.2.1.4 Các tổn thương khác

- Polyp cổ tử cung

+ Polyp lỗ trong cổ tử cung còn gọi là polyp niêm mạc Thường có cuống nhỏ, tổ chức mềm, được cấu tạo bằng những tế bào tuyến sinh phì đại, bao quanh bởi một khối mô đệm tổ chức liên kết, dễ chảy máu sau giao hợp

+ Polyp lỗ ngoài thường nằm ở ống CTC là dạng polyp xơ, màu hồng đậm có thể làm biến dạng CTC, có thể xoắn polyp này gứi làm giải phẫu bệnh lý, thường gây chảy máu và nhiễm khuẩn, giống như ung thư cổ

tử cung giai đoạn sớm Polyp cổ tử cung hiếm khi trở thành ác tính, tỉ lệ khoảng 0,2-0,4%[ 89]

 Papilloma cổ tử cung: Là khối u lành tính được tìm thấy ở phần nhô vào âm đạo của cổ tử cung do quá trình thoái hóa dị sản của biểu mô lát, gồm một đám sùi chính giữa có mạch máu nhỏ, dễ chảy máu khi chạm vào Có hai dạng:

- Papilloma đơn độc (Solitary Papilloma): Một nhú đơn độc điển hình, nhô ra từ cổ tử cung ngoài, được tạo ra bởi một lõi trung tâm mô liên kết sợi, được bao bọc bởi biểu mô lát phân tầng Đây là u thực sự lành tính, nguyên nhân không rõ (không liên quan đến HPV)

- Condylomata cổ tử cung (u sùi cổ tử cung): Có nhiều dạng khác nhau biến đổi từ dạng condylomata phẳng cho đến condylomata acumitatum điển hình (sùi mào gà)

- Condilomata phẳng (Flat Condylomata): Một vùng nhô nhẹ ở cổ tử cung ngoài, có màu trắng sau khi bôi acid acetic, mắt thường không nhìn thấy được, chỉ phát hiện khi soi cổ tử cung

- Condylomata acumitatum điển hình (sùi mào gà): Những khối u

11

này thường bao gồm nhiều cá thể gây ra do nhiễm HPV(Human Papilloma Virus), một bệnh lây truyền qua đường tình dục Lâm sàng là khối u sùi nhỏ, có cuống hay không có cuống, đơn lẻ có khi mọc thành đám sần sùi ở

cổ tử cung, khi chạm vào dễ chảy máu Chứng cứ của nhiễm HPV có thể tìm thấy ở 1-2 % những phụ nữ được tầm soát tế bào âm đạo Thời gian ủ bệnh từ 2-6 tháng[76],[95],[50]

Về cận lâm sàng: Thấy hình ảnh tế bào của Koilocyte (tế bào bóng, hỗng bào), tế bào lát với những vòng sáng rõ xung quanh nhân là chỉ điểm,

là gợi ý của nhiễm HPV Ngày nay, xét nghiệm HPV cho phép các nhà lâm sàng mô tả các dấu hiệu bất thường trên phết tế bào âm đạo và soi cổ tử cung một cách chính xác hơn Sự kết hợp soi cổ tử cung, phết tế bào âm đạo và xét nghiệm HPV làm tăng giá trị dự đoán dương tính đến 80-90% Chứng minh sự hiện diện của HPV typ (16,18) sẽ giúp chúng ta phân biệt

rõ ràng nhóm nguy cơ cao dễ phát triển thành ung thư cổ tử cung[56],[87],[90],[85]

 U xơ cổ tử cung: Hiếm gặp, tỷ lệ u xơ than tử cung và u xơ cổ tử cung khoảng 12/1 Mặc dù u xơ thương có nhiều ở thân tử cung, u xơ cổ tử cung thường đơn độc và có thể đủ lớn để lấp đầy toàn bộ hố chậu, chèn ép bàng quang, trực tràng và niệu quản

 Lạc nội mạc tử cung ở cổ tử cung

Do tế bào nội mạc tử cung lạc chỗ Lạc nội mạc tử cung ở cổ tử cung

có thể thấy rõ sau sạch kinh dưới dạng nốt xanh hoặc đen rải rác trên cổ tử cung Các nốt này to lên và rõ hơn khi có kinh

1.2.2 Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung[ 50],[ 39],[42],[65],[68]

Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung ( tổn thương nghi ngờ) là hình ảnh tái tạo không bình thường của lộ tuyến cổ tử cung, thường xuất hiện ở biểu

mô vùng chuyển tiếp do rối loạn quá trình tái tạo cổ tử cung

Tổn thương nghi ngờ là danh từ được J.Bret, F.Coupez và nhiều tác giả khác dùng để gọi những hình ảnh tái tạo không bình thường của lộ

12

tuyến cổ tử cung Các tổn thương được gọi là tổn thương nghi ngờ vì tiên lượng quá trình tiến triển của các thương tổn này còn chưa thể biết được Những tổn thương nghi ngờ này đôi khi có thể thuyên giảm dần và mất đi sau một thay đổi lớn về nội tiết, cũng có khi những tổn thương nghi ngờ này vẫn tồn tại nhưng không tiến triển thành ung thư Ngược lại, những trường hợp tổn thương nghi ngờ này trong tương lai nó có thể là cơ sở phát triển thành ung thư, hoặc những tổn thương mà hiện tại đã là ung thư rồi nhưng trên lâm sàng thì chưa xác định được[ 50]

Nhờ có soi cổ tử cung và sự phát triển kỹ thuật chẩn đoán tế bào học, cho phép mô tả được các tổn thương giữa mức bình với ung thư, khác với trước đây chỉ thấy bệnh lý ở CTC là viêm hay xâm nhiễm[4]

Nguồn gốc phát sinh các tổn thương nghi ngờ là xuất phát từ các tổn thương lộ tuyến do loạn sản tuyến Lộ tuyến ở CTC có xu hướng tự mất đi, hoặc do biểu mô lát che phủ đi lên trên, hoặc do biểu mô trụ được biến đổi sang biểu mô lát do dị sản Qúa trình dị sản có thể bị rối loạn sinh

ra biểu mô lát không bình thường hay nghịch sản Đáng lẽ ra đó là biểu

mô lát bình thường(như là biểu mô của cổ ngoài tử cung) Nhiều tác giả cho rằng quá trình hình thành như sau: Từ lộ tuyến qua quá trình tái tạo lâu dài bằng con đường dị sản tế bào dự trữ ở ngay vùng chuyển tiếp giữa biểu mô lát và biểu mô trụ thành biểu mô lát tầng Qúa trình dị sản được khái quát qua các giai đoạn sau: Trước hết các tế bào dự trữ sắp xếp thành một hàng  Tăng sinh thành 2-3 lớp  Các cầu nối xuất hiện, sự biệt hóa

tế bào lát tầng bắt đầuCác tế bào trưởng thành dần từ tế bào đáy phát triển thành lớp giữa, rồi đến lớp bề mặt  Các tế bào trưởng thành hoàn toàn, nhân đông và nguyên sinh chất ưa acid Nếu quá trình dị sản này gặp những điều kiện không thuận lợi như: Sang chấn, viêm nhiễm, thay đổi của pH âm đạo… hoặc vai trò của nội tiết thì biểu mô lát mới được tái tạo

có thể tiến triển thành tổn thương nghi ngờ Tỷ lệ nguy cơ nghịch sản là

13

3% cho phụ nữ từ 20-40 tuổi Hiện nay nhiều tác giả chia các tổn thương nghi ngờ ở CTC làm 2 nhóm: Nhóm tổn thương sừng hóa và nhóm tổn thương hủy hoại[68],[73],[ 50]

Xếp loại các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung:

+ Theo Richard (1973): Tiêu chuẩn hình thái học của 3 độ CIN dựa trên cấu trúc tỷ lệ chiều dày của lớp biểu mô bị ảnh hưởng và bất điển hình

tế bào Phát triển bất thường ở 1/3 dưới biểu mô gọi là CIN I, từ 1/3 đến 2/3 gọi là CIN II, tuy nhiên CIN III bao gồm loạn sản chiếm hết toàn bộ lớp biểu mô

+ Theo hệ thống Bethesda ( kết quả PAP’s smear) CIN I được xếp vào loại tổn thương lớp biểu mô lát mức độ thấp( LSIL), CIN II, III được xếp vào loại tổn thương lớp biểu mô lát mức độ cao( HSIL)

Tiêu chuẩn về hình thái học của LSIL [40]

LSIL

- Các TB đứng riêng lẻ hay từng tấm

- Bất thường nhân thường gặp ở những TB lớp nông trưởng thành

- Nhân lớn ít nhất gấp 3 lần nhân TBTG bình thường, N/C tăng

- Khác nhau trung bình về kích thước nhân và hình dáng TB

- Nhân đôi hay đa nhân

- Cường NSC với phân bố NSC đồng dạng, đôi khi có thể thoái hóa hoặc mờ nếu kết hợp với nhiễm HPV

- Hạch nhân khó xác định

- Bờ TB rõ

- TB có vầng halo quanh nhân và vạnh đậm bào tương xung quanh

- Biến đổi tế bào dạng Koilocyte (hổng bào)

14

LSIL có nhiễm HPV thường có bất thường nhân và tb chất Biến đổi nhân bao gồm: Nhân lớn, cường NSC, hoặc nhân đông với NSC mờ và bờ không đều Biến đổi bào tương bao gồm: Halo quanh nhân, vành đậm bào tương ở ngoại vi, bào tương bắt màu cam Các thay đổi ít có thể xếp vào nhóm ASCUS Các không bào ở tế bào chất thường là biến đổi lành tính Tiêu chuẩn về hình thái học của HSIL

HSIL

- Tb đứng riêng rẽ, hoặc xếp tấm hoặc kết đám dạng hợp bào

- Bất thường nhân thường gặp ở TB chuyển sản chưa trưởng thành, bào tương mịn sợi tua, đôi khi keratin hóa dày đặc

- Nhân lớn ít hơn trong LSIL nhưng bào tương ít dẫn đến N/C tăng

- Cường NSC, có thể mịn hoặc dạng hạt thô

- Hạch nhân ít gặp, bờ nhân không đều

15

- Kích thước TB nhỏ hơn LSIL

Tổn thương tiền ung thư bao gồm các biến đổi hình thái trong đa số các trường hợp có thể xếp vào LSIL hay HSIL Các đặc tính thiên về HSIL bao gồm số lượng tb bất thường gia tăng, N/C tăng, bờ nhân không đều nhiều, cấu trúc NSC không đều nhiều và sự gia tăng về số lượng các đám NSC Hình dáng của bào tương cũng giúp quyết định trường hợp nghi ngờ nào thiên về HSIL hay thiên về LSIL Biến đổi LSIL điển hình thường ở tb trưởng thành trong khi HSIL ở tb ít trưởng thành hơn hoặc tb chuyển sản

bờ tròn

có LSIL trước đó Những tổn thương mức độ cao (HSIL) có thể phát triển

từ tổn thương mức độ thấp hoặc trực tiếp từ các tổn thương do nhiễm HPV tồn tại kéo dài và 70% do các type virus HPV 16, HPV 18 Vì thế, việc tầm soát phát hiện tình trạng nhiễm HPV hết sức cần thiết để quản lý sức khỏe sinh sản cũng như đề ra biện pháp can thiệp sớm phù hợp[ 17],[18],[20],[28],[35]

1.2.3 Ung thư cổ tử cung

- Ung thư cổ tử cung thường gặp ở lứa tuổi 40-59, ngày nay có thể xảy

ra ở độ tuổi trẻ hơn, triệu chứng hay gặp là ra máu âm đạo bất thường Ở giai đoạn muộn kèm bội nhiễm thường có mùi rất hôi Khi khám mỏ vịt có thể thấy tổn thương dạng sùi, bở, dễ chảy máu.[ 29 ]

- Thường xuất hiện ở vùng chuyển tiếp, 90-95% trường hợp là ung thư biểu mô lát, 5-10% là ung thư biểu mô tuyến.[ 29 ]

- Dựa vào giải phẫu bệnh có thể chia ung thư cổ tử cung ra làm 2 loại: + Ung thư tại chỗ: Khi có sự hiện diện của các tế bào không biệt hóa, mất phân cực và di dạng trên toàn bộ bề dày biểu mô nhưng màng đáy còn nguyên vẹn, tổ chức bên dưới chưa bị phá hủy

+ Ung thư xâm lấn: Khi tế bào ung thư đã phá hủy màng đáy, xâm lấn vào mô đệm bên dưới

Sang đầu thế kỷ XX, Schaustein (1908) và Rubin (1910) mô tả các thương tổn tiền ung thư trên các bệnh phẩm mô học hai tác giả này cho rằng ung thư xâm lấn diễn ra sau khi có các thương tổn tiền ung thư Lý thuyết này là cơ sở giãi phẫu bệnh cho việc chẩn đoán sớm ung thư trước khi diễn ra hiện tượng xâm lấn Đây là cơ sở cho tác giả Meyer (1930) nghiên cứu tiếp về vai trò của sinh thiết trong chẩn đoán xác định các tổn thương ác tính ở cổ tử cung.[29 ]

Bước đột phá quan trọng nhất trong lĩnh vực tế bào học phụ khoa diễn

ra vào năm 1928 hai tác giả Papanicolaou và Babes cùng công bố sự hiện diện của tế bào ung thư trên phiến đồ âm đạo- cổ tử cung nhưng mãi đến giữa thập niên 40 thì Papanicolaou và Traut mới công bố các kết quả phát hiện sớm ung thư cổ tử cung và bắt đầu được ứng dụng trên lâm sàng.[ 29 ] Nguyên lý của phương pháp chẩn đoán tế bào học trong phụ khoa là dựa vào tính chất của niêm mạc âm đạo và cổ tử cung được bong ra một cách liên tục, đặc biệt ở các khối u ác tính thì các tế bào bong càng sớm và bong dễ dàng Mục đích để trích biệt được các tế bào trên bề mặt CTC cung như tế bào bên trong nội mạc tử cung qua que phết Ayre và cố định mô lên lam kính, sau đó nhuộm màu và soi dưới kính hiển vi, dựa vào thay đổi về nhân và nguyên sinh chất của tế bào để đưa ra quyết định chẩn đoán

- Nhóm II: Phiến đồ viêm và các biến đổi lành tính

- Nhóm III: Phiến đồ nghi ngờ

- Nhóm IV: Phiến đồ hiện diện các tế bào ác tính

- Nhóm V: Phiến đồ ung thư với số lượng lớn các tế bào ác tính

Nhược điểm của phương pháp này là không đi sâu vào các thương tổn khác nhau nên không đáp ứng đủ nhu cầu của các Bác sỹ lâm sàng

Danh pháp Munich

Hội tế bào học Đức đưa ra bảng danh pháp này vào năm 1975 và đươc chấp nhận và sử dung tại Đức, Áo, Thụy sỹ và phối hợp với soi CTC để đưa ra chẩn đoán

Nhóm I: Phiến đồ bình thường (viêm nhẹ, các biến đổi dạng thoái hóa hoặc tiêu tế bào), tương ứng với tuổi

Nhóm II: Phiến đồ viêm rõ rệt, phiến đồ tái tạo, chuyển sản, tăng sừng hóa, chứa tế bào nội mạc tử cung bình thường (kể cả sau mãn kinh), nhiễm HPV, HSV, mang vòng tránh thai…

Nhóm III: Phiến đồ không rõ ràng do viêm nhiễm, thoái hóa

Nhóm IVA: Loạn sản nặng- Ung thư trong liên bào

Nhóm IVB: Loạn sản nặng- Ung thư trong liên bào, không thể loại trừ ung thư xâm lấn

Nhóm V: Phiến đồ ung thư xâm lấn (ung thư biểu mô lát sừng hóa, không sừng hóa, ung thư biểu mô trụ ống cổ tử cung, nội mạc tử cung, ngoài tử cung, các khối u ác tính khác)

19

Theo Tổ chức Y Tế Thế giới

- Nhóm bình thường

- Nhóm CIN I: Loạn sản nhẹ

- Nhóm CIN II: Loạn sản trung bình

-Nhóm CIN III: Loạn sản nặng hoặc ung thư tại chỗ

Danh pháp Bethesda (2001):

Được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc diễn giải kết quả tế bào

cổ tử cung Danh pháp này được giới thiệu đầu tiên vào năm 1991 và được sửa chữa bổ sung vào năm 2001

Loạn sản cổ tử cung là các mô hoặc tế bào với các biến đổi về hình thái theo hướng sinh u, có khả năng phát triển thành ung thư, tuy vậy vẫn chưa có một bằng chứng hình thái nào có thể khẳng định được khả năng tiến triển hay thoái triển của nó Do hình thái học không thể khẳng định được bản chất nên các thương tổn loạn sản chưa phải là đơn nguyên bệnh

lý riêng biệt Tuy nhiên, quan điểm được chấp nhận một cách thuyết phục

là mức độ loạn sản càng cao thì khả năng tiến triển thành ung thư càng lớn

Những thay đổi bất thường của tế bào biểu mô (Dựa trên danh pháp

Bethesda)

- Tế bào lát:

Tế bào lát bất điển hình có ý nghĩa không xác định (ASCUS)

Tế bào lát bất điển hình không loại trừ HSIL (ASC-H)

Thương tổn biểu mô lát mức độ thấp (LSIL) bao gồm: HPV/ loạn sản nhẹ/ CIN I

Thương tổn trong biểu mô lát mức độ cao (HSIL) bao gồm: loạn sản vừa và nặng, CIS/CIN II và CIN III với hình ảnh nghi ngờ xâm lấn (nếu hình ảnh nghi ngờ có xâm lấn)

- Tế bào tuyến:

Tế bào tuyến bất điển hình (AGUS)

20

Của ống cổ tử cung

Của nội mạc tử cung

Của mô tuyến

Tế bào tuyến bất điển hình

Của ống cổ tử cung

Của mô tuyến, khả năng do tân sinh

Ung thư trong liên bào biểu mô tuyến ống cổ tử cung (AIS)

Ung thư biểu mô tuyến

tử cung bình thường hoặc phát hiện các tổn thương viêm, tổn thương lành tính, các tổn thương nghi ngờ và ung thư cổ tử cung, giúp xác định vị trí tổn thương để làm sinh thiết được chính xác hơn

Thuật ngữ soi cổ tử cung theo liên đoàn quốc tế về soi cổ tử cung và bệnh học cổ tử cung (2003)

- Các hình ảnh bình thường: biểu mô lát nguyên thủy, biểu mô trụ, vùng chuyển tiếp bình thường

- Các hình ảnh bất thường

+ Biểu mô trắng

+ Chấm đáy

21

+ Dạng khảm

+ Mảng trắng

+ Mạch máu không điển hình

- Các tổn thương nghi ngờ qua soi cổ tử cung cụ thể:

+ Các tổn thương sừng hóa là những tổn thương trong đó biểu mô lát

bị thay đổi sừng hóa dày lên, có màu trắng ngà, không bắt màu lugol, bôi axit axetic càng nổi rõ

+ Vết trắng ẩn: không nhìn thấy khi nhìn bằng mắt thường, bôi axit axetic bờ rõ lên, lugol (-)

+ Vết trắng thực sự: nhìn thấy bằng mắt thường, bôi axit axetic càng nổi rõ, lugol(-)

+ Vết lát đá: là vết trắng trong đó nhìn thấy rõ các thân mạch máu chạy ngang dọc

+ Vết chấm đáy: Vết trắng trong đó các mạch máu chạy sâu xuống lớp đệm, + Viền trắng: vết trắng bao quanh miệng tuyến

+ Giọt trắng:vết trắng phủ trên một nang tuyến bị bịt ở dưới

+Hình khảm: Các tận cùng mao mạch bao xung quanh các khối (mảng trắng) ẩn hình đa giác hay tròn tạo nên hình giống như lợp ngói hình khảm Hình khảm có thể được hình thành do sự hợp nhất của các mạch máu chấm đáy hay từ các mạch máu bao xung quanh lỗ tuyến cổ tử cung

+ Các tổn thương hủy hoại:

Là những tổn thương trong đó tế bào lát bị phá hủy, bôi axit axetic thường hay gây chảy máu, bôi lugol không bắt màu Bao gồm:

 Vùng trợt: mất một vài lớp bề mặt biểu mô

 Vùng loét: mất toàn bộ biểu mô trơ đến lớp đệm

22

 Nụ sùi: là tổ chức phát triển trên một diện loét, màu đỏ thẫm, mỗi

nụ sùi có một mạch máu, nụ sùi dễ nát, dễ nhiễm khuẩn, hoại tử gây chảy máu

 Vùng đỏ không điển hình

 Các mạch máu bất thường: mạch máu quăn queo, xoắn ốc, hình mở nút chai, đầu đinh ghim

Phân biệt hình ảnh soi cổ tử cung bất thường

Hình ảnh soi CTC Không nghi ngờ

Không cần sinh thiết

Nghi ngờ Cần sinh thiết

Mỏng cùng một mức

độ Axit axetic(+)

Không đều Mức độ khác nhau Axit axetic(++)

Mỏng cùng một mức

độ Axit axetic(+)

Không đều Mức độ khác nhau Axit axetic(++)

Nhú Nhiều mức độ khác nhau

Biểu mô trắng với a.axetic Mỏng cùng một mức

độ Axit axetic(+)

Mức độ khác nhau Axit axetic(++)

Mạch máu không điển

hình

- Nghi ngờ ung thư xâm lấn qua soi cổ tử cung

23

- Soi cổ tử cung không đạt: Không thấy vùng chuyển tiếp giữa biểu

mô lát và biểu mô trụ, viêm nhiễm nặng, cổ tử cung khó quan sát do âm đạo hẹp

- Các kết quả khác: viêm, thiểu dưỡng, u nhú, polyp, nang Naboth

1.2.4.3 Quan sát cổ tử cung sau bôi axit axetic (Visual inspection after application of Acetic acid)

Quan sát cổ tử cung sau bôi acid axetic 3-5% nhằm phát hiện các bất thường cổ tử cung, có thể bằng mắt thường hoặc bằng kính phóng đại vùng trắng do axit axetic có thể do một số tế bào có bệnh lý lành tính, tiền ác tính

và ác tính

Ở các nước đang phát triển, việc sử dụng phương pháp này có thể để thay thế cho tế bào cổ tử cung trong chương trình tầm soát bằng tế bào một cách rộng rãi Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt là 65-96% và 49-98% [36] Như vậy cho thấy hầu hết các trường hợp là khá chính xác cho việc chẩn đoán các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung.Tuy nhiên, đây là phương pháp sàng lọc áp dụng ở những nơi chưa làm được tế bào cổ tử cung[ 7],[ 10],[ 12],[ 25],[26],[67]

1.2.4.4 Quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol (Visual inspection with Lugol’s iodine-VILI)

Việc quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol là một phương pháp thay thế khác để đánh giá cổ tử cung Niêm mạc bình thường sẽ nhuộm màu nâu sẫm

và biểu mô bất thường như loạn sản sẽ không bị nhuộm màu, có màu hồng nhạt hoặc trắng Một nghiên cứu trên 57.000 phụ nữ châu Phi và châu Á cho thấy phương pháp quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol nhạy hơn quan sát cổ tử cung sau bôi acid acetic ttrong chẩn đoán HSIL ( 92 so với 77 %), nhưng có

độ đặc hiệu tương đương( 85 %) và giá trị tiên đoán âm tính thấp ( 9-12 %).[ 36]

Có thể phát hiện HPV bằng các kỹ thuật PCR, lai phân tử (Hybrid capture) để xác định trình tự nucleotide đã được thử nghiệm Kỹ thuật PCR được dùng nhiều nhất với các bộ mồi được chọn vùng gen bảo tồn cao giữa các typ (E1 và L1) Hybrid capture là thử nghiệm dựa trên kỹ thuật lai phân

tử và phát hiện bằng kháng thể với phản ứng huỳnh quang Ngoài ra, có thể định lượng virus trong mẫu bệnh phẩm bằng kỹ thuật real-time PCR

Xét nghiệm HPV được sử dụng cùng tế bào âm đạo giúp quá trình sàng lọc các trường hợp nghi ngờ bệnh lý CTC cũng như giúp theo dõi các thương tổn chặt chẽ hơn, có giá trị tiên lượng về nguy cơ ung thư hiện tại

và vài năm sau đó [42],[37],[35],[21] Việc phối hợp hai xết nghiệm này sẽ

có giá trị tiên đoán âm của CINII, CINIII và ung thư CTC là 99-100%, nghĩa là nếu cả hai xét nghiệm đều âm tính thì khả năng tổn thương CIN II, CIN III và ung thư là rất thấp

1.2.4.7 Giải phẫu bệnh

Xét nghiệm giải phẫu bệnh là nghiên cứu cấu trúc mô học của các tổn thương bằng kính hiển vi để xác định tổn thương lành tính hay ác tính dựa vào cấu trúc tế bào, nhân và nguyên sinh chất…

25

Chẩn đoán GPB dựa vào mảnh sinh thiết làm tiêu bản mô học mảnh sinh thiết tốt là phải lấy đúng vị trí chứa cả tổ chức lành và cả liên bào lẫn lớp đệm sau đó được cố định ngay bằng dung dịch formol 10%

Tổn thương tiền ung thư

- CIN I: Loạn sản nhẹ, rối loạn tế bào xảy ra chủ yếu ở 1/3 dưới của bề dày biểu mô

- CIN II: Loạn sản vừa, rối loạn tế bào xảy ra 2/3 bề dày biểu mô

- CIN III: Tương ứng với loạn sản nặng và ung thư trong biểu mô, rối loạn tế bào xảy ra toàn bộ bề dày biểu mô

Tổn thương ung thư

Phân loại GPB của ung thư CTC theo tổ chức y tế thế giới

- Ung thư tế bào biểu mô (lát, tuyến, tuyến lát)

- Ung thư trung mô (tuyến, cơ vân, cơ trơn, mô đệm cổ trong)

- Các ung thư biểu mô khác ( u di căn, u bạch huyết, u hắc tố)

1.3.2 Phương pháp đốt diệt tuyến bằng hóa chất

Mục đích là dùng hóa chất có tính chất làm bỏng tổ chức để chấm lên vùng lộ tuyến cần đốt ở cổ tử cung một hoặc nhiều lần, thường dùng Nitrat bạc 10-20% hoặc Clorua kẽm 40%

1.3.3 Phương pháp đốt nhiệt cổ tử cung

Dùng nhiệt độ cao 70-100 ◦C làm cho protein của tế bào bị đông vón

lại và biến chất, dần dần mô đó sẽ bị hủy hoại Đốt nhiệt có thể dùng dụng

cụ bằng Bạc hoặc Đồng có đầu tù được hơ trên ngọn đèn cồn để đạt được nhiệt độ cần thiết rồi chấm lên mô cần diệt

1.3.4 Phương pháp đốt điện cổ tử cung

Đốt điện cổ tử cung là dùng các máy đốt điện nhiệt hoặc máy đôt điện với dòng điện có tần số cao phá hủy các tổn thường bệnh lý ở cổ tử cung

Cơ chế phá hủy tổ chức đốt điện dưới ảnh hưởng của những sóng điện từ

do dòng điện cao tần đi qua các tế bào sẽ làm nhiệt độ ở tổ chức tăng lên trên 60◦C, làm cho Protein đông vón và biến chất, dần dần bị hoại tử và đào thải

27

rất hiệu quả trong điều trị các tổn thương lành tính và các tổn thương tiền ung thư CTC

Cơ chế phá hủy tổ chức của phương pháp áp lạnh:

- Sự hình thành các tinh thể băng ở trong và ngoài tế bào

- Do bị mất nước làm nồng độ các chất điện giải tăng, gây ngộ độc tế bào

- Do sự biến chất của phức hợp lipoprotein

- Do tế bào bị sốc nhiệt

- Do nghẽn mạch

Kết quả áp lạnh cổ tử cung tùy thuộc vào đường kính và tính chất của tổn thương, chất gây đông lạnh được dùng, áp lực bình chứa chất gây lạnh, vật liệu dùng làm đầu áp, thời gian làm lạnh- tan đông

1.3.6 Phương pháp điều trị bằng Laser

Laser đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị các tổn thương lành tính, tổn thương nghi ngờ, tiền ung thư, Laser dùng để khoét chóp, cắt cụt cổ tử cung

Laser CO2 phát tia hồng ngoại không nhìn thầy, dùng đốt cắt, rạch, cầm máu

Sử dụng Laser để điều trị các tổn thương lành tính, tổn thương nghi ngờ và ung thư trong biểu mô hay ung thư vi xâm lấn đã đem lại kết quả đáng kể

và ít xẩy ra biến chứng Tuy nhiên, máy còn đắt nên chưa trang bị rộng rãi

đến các cơ sở y tế

1.3.7 Phương pháp khoét chóp hoặc cắt cụt cổ tử cung

Ngày nay, phương pháp khoét chóp hoặc cắt cụt cổ tử cung được xem

là một phương pháp có giá trị trong điều trị các tổn thương nghi ngờ, ung thư biểu mô hoặc các tổn thương cổ tử cung sau đốt điện hoặc áp lạnh không kết quả Đồng thời khoét chóp hoặc cắt cụt cổ tử cung còn cho phép chẩn đoán xác định các tổn thương bằng giải phẫu bệnh lý

28

Dụng cụ:

- Dao thường: Lưỡi nhỏ, đều, cong

- Khoét chóp bằng Laser : Dùng Laser CO2 công suất 30 - 50w mode liên tục

- Khoét chóp bằng vòng dao điện hai cực (anse diathermique) Vòng cung này thay đổi từ 5mm - 55mm thích hợp với các loại cổ tử cung và tổn thương

Điều kiện thực hiện khoét chóp:

- Khoét chóp khi không có biểu hiện nhiễm trùng cổ tử cung

- Thực hiện sau khi sạch kinh

Khoét chóp cổ tử cung được chỉ định trong các trường hợp tân sản nội liên bào cổ tử cung nguy cơ cao, ung thư vi xâm nhập, tân sản nội liên bào

cổ tử cung nguy cơ thấp nhưng không có sự tương xứng giữa kết quả tế bào, soi cổ tử cung và giải phẫu bệnh hoặc vùng ranh giới giữa biểu mô lát trụ không nhìn thấy hoàn toàn Ngoài ra, với những bệnh nhân mãn kinh có nghi là tổn thương ác tính khi vùng ranh giới biểu mô lát trụ không nhìn thấy được Khoét chóp cổ tử cung không có chỉ định khi có ung thư xâm lấn, nhiễm trùng hoặc có thai

1.3.8 Cắt tử cung toàn bộ (điều trị triệt để)

Áp dụng cho những bệnh nhân có những tổn thương tiền ung thư ở mức độ nặng, nhiều nguy cơ nhưng không có nhu cầu sinh con nữa

1.3.9 Chỉ định điều trị các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung[29]

Các lựa chọn xử trí thương tổn tiền ung thư cổ tử cung (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN) hiện nay bao gồm theo dõi, các phương pháp phá hủy và các phương pháp cắt bỏ Các phương pháp phá hủy gồm

áp lạnh, hóa hơi bằng laser hoặc đốt điện; các phương pháp cắt bỏ gồm khoét chóp bằng laser, LEEP (Loop Electrosurgical Excisional Procedure) hoặc cắt tử cung

29

Các nguyên tắc cần tôn trọng trước khi chỉ định điều trị CIN

Nếu có thể: Khẳng định chẩn đoán bằng mô học

Loại trừ thương tổn xâm lấn

Định vị và xác định rõ ranh giới thương tổn

Cung cấp tư vấn thích hợp

Trong khoảng thời gian 1995 - 2005 đã có nhiều tranh cãi quanh thái

độ xử trí thương tổn CIN I Một số lý do giải thích cho việc không cần phải điều trị CIN I bao gồm nguy cơ tiến triển đến bệnh lý xâm lấn rất thấp, quá trình tiến triển lâu dài, các biến chứng điều trị có thể vượt quá nguy cơ hình thành ung thư, khả năng chẩn đoán “quá mức” cũng như tiêu hao nguồn lực không đáng có Bên cạnh đó cũng tồn tại nhóm lý do ủng hộ cho việc điều trị thương tổn CIN I, bao gồm nguy cơ tiến triển thành HSIL/ bệnh lý xâm lấn mặc dù rất nhỏ nhưng tồn tại, khó khăn trong việc xác định trường hợp nào sẽ thoái triển, bệnh nhân lo lắng hoặc đề nghị được điều trị, bệnh nhân

dễ “mất dấu” và cuối cùng là nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Năm 2007, Hiệp hội Soi cổ tử cung và bệnh lý cổ tử cung Hoa Kỳ (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology - ASCCP) đã đưa ra hướng dẫn đồng thuận mới trong xử trí CIN Theo đó, CIN I sẽ được theo dõi là chính, trong khi CIN II, III cần được điều trị ngay

- CIN I: Bệnh nhân với chẩn đoán mô học CIN I sau một kết quả tế bào học ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance), ASC-H (atypical squamous cells, cannot exclude HSIL) hoặc LSIL sẽ được theo dõi bằng xét nghiệm ADN HPV sau 12 tháng hoặc tế bào học mỗi 6 đến 12 tháng[29] Đối tượng trong độ tuổi vị thành viên sẽ được theo dõi bằng tế bào học hàng năm Trong điều kiện nguồn lực hạn chế, để hạn chế tối đa việc “mất dấu” đối tượng có thể xem xét điều trị tổn thương CIN I

- CIN II, III: Có thể sử dụng cả hai nhóm phương pháp phá hủy và cắt

bỏ cho phụ nữ có mô học CIN II, III và soi cổ tử cung đạt yêu cầu Phụ nữ

30

có CIN II, III tái phát cần cắt bỏ thương tổn để chẩn đoán mô học Cắt tử cung không phải là điều trị chọn lựa đầu tay đối với CIN II, III Ở phụ nữ mang thai, nếu không có bệnh lý xâm lấn và đang ở trong nửa đầu của thai

kỳ, có thể theo dõi mỗi 12 tuần với soi cổ tử cung và tế bào học cho đến hết thời kỳ hậu sản

Trong điều kiện nguồn lực hạn chế, áp lạnh đã được chứng minh là một phương pháp an toàn, hữu hiệu và có chi phí thấp để điều trị tất cả các thương tổn CIN I, II và III Tỷ lệ lành bệnh sau áp lạnh đạt 86 - 95%[29], tương đương với LEEP Tổng quan hệ thống bao gồm 32 công trình nghiên cứu về áp lạnh và LEEP đã được Chamot và cộng sự công bố vào tháng 4.2010 Tổng cộng đã có 6.902 phụ nữ được điều trị với áp lạnh và 4.524 trường hợp bằng LEEP[29] Đa số nghiên cứu được thực hiện tại các trung tâm nghiên cứu hoặc tuyến cao ở Châu Á và Châu Phi Các biến chứng gần

và xa của áp lạnh và LEEP tỏ ra phù hợp với những gì được mô tả trong y văn, chủ yếu xuất phát từ các nước phát triển: Đau hạ vị, ra khí hư, ra máu, nhiễm trùng, xơ hẹp cổ tử cung… Tỷ lệ biến chứng của áp lạnh và LEEP không khác biệt đáng kể với các nước phát triển Một mô hình hiện nay đang được để xuất và ứng dụng khá rộng rãi là đánh giá các trường hợp có thương tổn VIA (+) tại tuyến huyện với soi cổ tử cung ± sinh thiết, nếu đủ điều kiện áp lạnh sẽ được thực hiện ngay trong phiên soi cổ tử cung mà không cần đợi kết quả mô học Cách tiếp cận “phát hiện và điều trị” cải tiến như vậy có thể giúp làm giảm các bệnh nhân “mất dấu” và gia tăng hiệu quả của chương trình Thương tổn cổ tử cung không đủ điều kiện áp lạnh cần được điều trị bằng LEEP tại tuyến huyện trở lên.[29]

Tháng 6.2010, Hirsch và cộng sự đã công bố tổng quan Cochrane về hiệu quả và tác dụng phụ của các phương pháp khoét chóp, khoét chóp bằng laser, khoét chóp bằng vòng điện (Large loop excision of the transformation zone - LLETZ và LEEP), hóa hơi bằng laser và áp lạnh trong điều trị CIN Có 29 thử nghiệm với 5.441 đối tượng được đưa vào

31

tổng quan, việc phân tích được tiến hành trên 4.509 đối tượng Bằng chứng

từ 29 thử nghiệm nói trên cho thấy không có một phương pháp nào trội hơn hẳn trong việc loại bỏ thương tổn CIN Áp lạnh là phương pháp dễ sử dụng, chi phí thấp và có tỷ lệ biến chứng thấp Khoét chóp cổ điển có vai trò lớn nếu nghi ngờ có thương tổn xâm lấn hoặc có thành phần biểu mổ tuyến ống cổ tử cung, ngược lại khoét chóp bằng LEEP hoặc laser trong trường hợp này có thể tạo ra hình ảnh nhiễu do tác dụng nhiệt, cản trở việc đánh giá rìa của bệnh phẩm.[29 ]

Cần chú trọng việc tư vấn trước và sau khi thực hiện biện pháp điều trị, đặc biệt trong việc giải thích rõ các tác dụng phụ như ra khí hư có màu vàng sau đốt điện và LEEP, ra khí hư nhiều sau áp lạnh cũng như nhấn mạnh các dấu hiệu nguy hiểm để bệnh nhân hiểu rõ và hành động đúng nếu gặp phải

1.4 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN CỦA CÁC TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ

- Nhiễm HPV: Được tìm thấy trên 99% các bệnh phẩm ung thư cổ tử

cung HPV chủ yếu lây truyền qua đường tình dục Có khoảng 10% phụ nữ trên thế giới nhiễm HPV, hầu hết không có triệu chứng và tự khỏi.[36] Cho đến nay, đã phát hiện được khoảng 150 typ có ái tính với đường sinh dục Người ta chia HPV sinh dục làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ thấp (thường gặp nhất các typ 6, 11) gây nên condyloma sinh dục và nhóm nguy cơ cao (có

14 typ, thường gặp nhất là typ 16 và 18) gây ra các tổn thương loạn sản và hoặc ung thư cổ tử cung, âm đạo, hậu môn, dương vật, thanh quản…[36],[ 12], [21],[20]

-Cơ chế bệnh sinh gây tổn thương tiền ung thư của HPV:

HPV có thể xâm nhập vào cổ tử cung từ những tế bào bề mặt bị tổn thương thường là những vết thương dù rất nhỏ khi quan hệ tình dục

32

Sự biến đổi tế bào cổ tử cung sau nhiễm HPV

Trong chu kỳ tế bào bình thường, gen ức chế khối u P53 và gen RB (retinoblastoma) kiểm soát bước chuyển tiếp giữa pha G1( pha chịu trách nhiễm sữa chữa ADN bị hư hại) và pha S (chu kỳ tế bào mới bắt đầu với sự tổng hợp ADN) ADN bị hư hại không được sửa chữa sẽ dẫn đến sự chết có kiểm soát của tế bào Trong ung thư, ADN của HPV thường sẽ gắn kết vào ADN của tế bào ký chủ ở vị trí E1 và E2 Khi gen E6 được hòa nhập vào

bộ gen của tế bào ký chủ thì gen ức chế P53 bị bất hoạt Điều này sẽ rút ngắn pha sửa chữa G1 và thúc đẩy sự chuyển tiếp sang pha S kế tiếp.Khi có hòa nhập gen E7 thì gen RB sẽ liên kết với gen E7 và yếu tố tăng trưởng E2F được phóng thích E2F kích thích sự tổng hợp ADN trong pha S mới

Do vậy khi tế bào cổ tử cung do tích lũy ADN hư sẽ không còn khả năng sửa chữa hay không còn khả năng gây chết tế bào theo chương trình Do

đó, tế bào sẽ đi vào hết chu kỳ này đến chu kỳ khác

Tóm lại, sự kết hợp giữa dừng chức năng dừng chu kỳ tế bào, mất cơ chế chết tế bào theo chương trình và sự bất ổn định về gen của tế bào chủ

bị nhiễm gen E6 và E7 nguy cơ cao sẽ làm cho tế bào trở nên bất tử và không ngừng tăng trưởng, cuối cùng trở thành ác tính

HPV chủ yếu tác động vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung Đây là những tế bào có chức năng che chở, bảo vệ và sẽ phát triển dần lên hướng bề mặt và sau đó bong ra ngoài Virus sẽ tấn công lên lớp đáy của biểu mô, là những tế bào có khả năng sinh sản cao gây nên

33

hiện tượng phát triển mạnh hơn bình thường của một rồi nhiều lớp tế bào sau đó HPV thường không xuyên xuống màng đáy biểu mô, chỉ xâm nhập vào các tế bào lớp nông, nơi có rất ít tế bào miễn dịch nên không bị hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt Do đó HPV tồn tại lâu dài, gây ra những rối loạn sinh sản tế bào, tạo ra những tổn thương loạn sản từ nhẹ đến nặng rồi đến ung thư cổ tử cung Chính vì vậy nên việc tầm soát để phát hiện và điều trị những tổn thương tiền ung thư ở giai đoạn sớm là rất quan trọng.[ 18],[ 36],[ 37],[ 31],[ 49]

- Khả năng gây bệnh và các type Human papilloma virus[ 35], [36]

Bảng 2.4 Khả năng gây bệnh của HPV tương ứng với các tổn thương

Các tổn thương niêm mạc hậu môn 6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 40,

45, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64,

66, 68 Khối u Buschke- Lowenstein 40

Ung thư cổ tử cung 16, 18, 31, 33, 35, 39

Carcinoma dạng biểu bì CTC 16

Adenocarcinom cổ tử cung 18

Condylome sinh dục ngoài 6, 7, 8, 9, 10, 11

- Type nguy cơ cao và nguy cơ thấp

+ Type nguy cơ cao: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68,

34

+ Có nhiều bạn tình

+ Sinh nhiều con

+ Vệ sinh sinh dục không đúng cách

+ Viêm cổ tử cung mạn tính, nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục

+ Điều kiện dinh dưỡng, kinh tế xã hội thấp

+ Hút thuốc lá, đái tháo đường, sử dụng thuốc tránh thai đường uống kéo dài (>5 năm), suy giảm miễn dịch

Sơ đồ mô tả một số yếu tố liên quan với các tổn thương tiền ung thư

CTC[41]

35

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 84 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn bệnh có những tổn thương nghi ngờ được điều trị bằng hai phương pháp: Áp lạnh và khoét chóp cổ tử cung tại khoa sản Bệnh viện Trung Ương Huế từ tháng 2/2012 đến tháng 7/

2013

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

Tất cả bệnh nhân đến khám phụ khoa tại phòng khám sản Bệnh viện Trung ương Huế thỏa mãn các điều kiện sau hoặc ít nhất một trong hai với kết quả tế bào học hay mô học là tổn thương tiền ung thư

+Đã quan hệ tình dục

+Xét nghiệm tế bào có kết quả LSIL, HSIL

+Soi cổ tử cung phát hiện các tổn thương nghi ngờ

+Kết quả sinh thiết cổ tử cung trả lời CIN I, CIN II, CIN III

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không hợp tác nghiên cứu hoặc bỏ nghiên cứu giữa chừng

- Bệnh nhân đã bị khoét chóp hoặc cắt cụt cổ tử cung trước đó

- Bệnh nhân đã bị tia xạ cổ tử cung trước đó

- Bệnh nhân đang mang thai

2.1.3 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 2/2012 đến tháng 7/2013

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu

Khoa phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế

_ Nhóm khoét chóp cổ tử cung: Gồm 15 bệnh nhân với các tổn thương CIN II và CIN III

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu dọc

2.2.2 Cỡ mẫu: Chọn tất cả các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn nghiên cứu.

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

- Bàn khám, đèn gù

- Các vật liệu làm phiến đồ: thìa gỗ Ayre, bàn chải cytobrush, tăm bông, lam kính

- Mỏ vịt, kìm pozzi, kìm sinh thiết, kìm kẹp bông

- Nước muối sinh lý để lau sạch

- Mỏ vịt

- Dung dịch axit axetic 3%

- Dung dịch Lugol 1%

- Dụng cụ nong cổ tử cung

- Kính hiển vi quang học hiệu ZEIZZ của Đức

- Máy soi cổ tử cung với nguồn sáng xanh có thể phóng đại hiệu Leisegang của Đức

- Máy áp lạnh cổ tử cung hiệu TOITU của Nhật

- Dụng cụ và phương tiện xét nghiệm HPV: Ống đựng bệnh phẩm nhận từ khoa Vi sinh dành riêng cho xét nghiệm định Typ HPV

- Đồng hồ hẹn giờ khi tiến hành thủ thuật áp lạnh cổ tử cung

Bước 1: Tiến hành thu thập các thông tin cần thiết liên quan đến bệnh

nhân như lý do đến khám bệnh, tiền sử sản phụ khoa, bệnh sử, các triệu chứng lâm sàng, cụ thể:

Tuổi bắt đầu có kinh

Thời gian hành kinh

Vòng kinh

Các bệnh phụ khoa đã điều trị

Số lần thăm khám phụ khoa mỗi năm

-Khám lâm sàng: Dựa vào các triệu chứng cơ năng và thực thể

38

+Triệu chứng cơ năng

Ra khí hư

Ngứa âm hộ- âm đạo

Rong kinh - rong huyết

Ra máu âm đạo sau giao hợp

Ra máu âm đạo sau mãn kinh

Nang naboth cổ tử cung

Cổ tử cung dễ chảy máu khi tiếp xúc

Cổ tử cung có sùi, loét

Bước 2: Tiến hành làm các xét nghiệm cận lâm sàng

-Lấy tế bào cổ tử cung

+Mẫu nghiệm tế bào học phải được lấy trước khi thăm khám bằng tay +Không sử dụng dầu trơn để làm trơn mỏ vịt, bộc lộ âm đạo nhẹ nhàng, không làm chảy máu, bộc lộ rõ cổ tử cung

+Dùng que phết Ayre để lấy bệnh phẩm tế bào, hình dạng que phết cho phép có thể tiếp xúc mặt ngoài lẫn phần thấp nhất của ống cổ tử cung Sau đó quay que phết 360° với áp lực vừa phải để quét hết bề mặt cổ tử cung (vùng chuyển tiếp) Tăm bông cũng có thể dùng được để lấy bệnh phẩm ở mặt ngoài cổ tử cung

+Dùng bàn chải Cytobrush để lấy mẫu nghiệm tế bào từ ống cổ tử cung, đưa nhẹ nhàng bàn chải vào trong ống cổ tử cung sau đó xoay nhẹ

để tiêu bản cách bình khí dung khoảng 25-30 cm và thẳng góc với luồng khí dung

-Phương pháp nhuộm Papanicolaou gồm các bước:

40

Sau khi kết thúc quá trình nhuộm, gắn một lá kính lên tiêu bản để giữ cho các tế bào khỏi bị thay đổi hình thái, màu sắc cũng như để lưu trữ tiêu bản lâu dài

- Đọc kết quả theo danh pháp Bethesda (2001)

Chúng tôi chỉ chọn các trường hợp có tổn thương tiền ung thư từ LSIL đến HSIL để đưa vào mẫu nghiên cứu

+LSIL: Thương tổn biểu mô lát mức độ thấp, tế bào loạn sản nhẹ, hầu hết tương ứng với lớp tế bào nông

+HSIL: Thương tổn trong biểu mô lát mức độ cao, loạn sản nặng được đặc trưng bởi các tế bào bất điển hình rõ rệt của các lớp sâu

-Xét nghiệm HPV: Theo phương pháp Real-time PCR

Tăm bông lấy bệnh phẩm nhận từ khoa Vi sinh, lấy bệnh phẩm ở lỗ cổ tử cung được hòa trong TE 1X trong eppendof, giữ lạnh và được chuyển nhanh đến phòng xét nghiệm, bảo quản ở - 20℃ đến khi tiến hành tách chiết ADN

- Test VIA: Quan sát tổn thương cổ tử cung bằng mắt thường sau bôi dung

dịch acid acetic 3% để phát hiện những hình ảnh bất thường

VIA( -) VIA(+)

Hình ảnh minh họa test VIA