Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương

Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương

BO Y TE TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU BẢO CHE VIEN NEN DILTIAZEM

HYDROCLORID GIẢI PHONG KEO DAI CHUA VI CAU BAO CHE BANG PHUONG PHAP BOC HOI

DUNG MOI TU NHU TUONG

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHOA 59 (2004 — 2009)

Người hướng dẫn : TS Nguyễn Trần Linh

DS Đinh Thị Thu Thủy

Nơi thực hiện : BG mén Bao ché

Thời gian thực hiện : rừ 9/2008 đếm SARS Oa

{Ph 131 Ww

Í- THƯ-VIỆN,+

HÀ NỘI - 2009 A (6) ‹-;

LỜI CẢM ON

Lat dae Vien, tai win hay to ling biel dn chin think oa sau sae tới:

FS Qgnyen Tran Link, DA Dinh Thi Thu Fhig da trae tiép herring dan

nà tậu tink che hae, giap de eho tai trong suél thai gian cia qua

Wai vin chia think etm an ete thay, ef gide od ete kip thud vién BE min Bao ché da ahiét tink gitp di of tac moi diéu kiện thuan loi eho tdi trong qaa triad Cae there agdiiem tad bd mda

Fad win tran trong cam đực “đen giảm lưệu, các phong ban, ede thay,

cà gia nà cứ hộ, nhàn tiên tradeg Dai hoe Dude Tha (Nai - mg gi

dd day bdo nà gitp dé téi trong sudt 5 nim hoe tip tai diy

Cudi cing, lai xin hag to lang biel oa sau ide lai gia Tinh, ban hệ -

trung người tuần é bin, chia lể, động niên mà giúp đã tài trang tuất thôi gian oma qua

Ma Hi, ngdy 16 thing 5 nam 2009

ch điềm

Wgugen Shi Sha Aa

Chat héa déo

Nước/dâu/nước

Polyethylenglycol Scanning electron microscopy (kinh hién vi điện tử quét)

Triethy! citrat The United States Pharmacopocia (Dược dién Mỹ)

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hinh

2] Quy trình bảo chế vi cầu chứa DTH

3.1 Phổ UV-VIS của dưng địch DTH ở nông độ 32 ng/ml

trong mỗi trưởng nước : methanol tý lệ 50-1

3.2 Đường chuẩn của dung địch TH trong môi trường

nước : methanol {y lệ 50:1,

3.3 Pho UV-VIS cua dung địch DTH ở nông độ 100 ug/ml

trong môi trường đệm phosphat pH = 7,2

3.4 Đường chuẩn của dung dịch DTH trong mỗi

trường đệm phosphatL pH = 7,2 tai bước sống 275 nm

3.5 Đỏ thị giải phóng DTH từ viên đối chiếu

3.6 Hình ảnh chụp SEM của vi cau bảo chế theo CT4

3.7 Hình ảnh chụp SEM của vi câu bảo chế theo CTR

3.8 Hinh ảnh chụp SEM của đâm vị cầu bao chế theo CT4

3.9 Hinh ảnh chụp SEM của đám vì cầu bảo ché theo CTS

3.10 Anh hưởng cia loai polyme va ty lé DTH/poalyme

đến sự giải phỏng DTH của vi cau

3.11 Ảnh hưởng của TEC đến sự giải phóng DTH từ vị cầu cỗi la EC

3.12 Ảnh hưởng của PEG 4000 đến sự giải phóng DTH từ vỉ cầu

edt la EC

3.13 Ảnh hưởng của PEG 6000 đến sự giải phóng DTH từ vi cầu cốt là EC

3.14 Anh hưởng của chất hóa dẻo đến khả năng giải phóng DTH

của vi cầu cốt là Eud

3.15 Mặt đáp của Y¿ theo lượng gôm xanthan và HPMC

trong vien (lactose = 87,5 mg, Comprecel M101 = 107.5 mg)

1.1 ĐẠI CƯƠNG VẺ THUOC GIAI PHONG KÉO DÀẢI 2

Dead) GID tuc etecieeiioici0ieoxeiiS0sskstriisGOáaAknse 4604 02asglnmein 2

1ƒ EHẬI EÌkaeiuisaepiiiegyEiiiliggtiiiiL23002g120024446-236020200i64ã802Ắ0606i 2

1.1.3 Ưu nhược điểm của thuốc giải phỏng kẻo đài ò - 3

1.1.4 Các hệ giải phóng kéo đài ding theo đường uỗng 3

1.2 PALCUONG VE VI CAU VA CAC PHUONG PHAP BAO CHE 3

II THPERENGGecicuai sat cocôdiccccitegddtaigiisuaddsee 3

1.3.2 Ua, nhược điểm của vỉ cẳu <s< 4< s.xx khe erseessrsssssez 4

1.2.3 Các phương pháp CHẾ tạo VÌ cầu e~.eoseeeeee k/4/46/80390046/06448856)0)00.0 4

[T4 Hết CS EÃ son inciiiicdiacsvoovdsasddsske 5

1.2.5 Một số nghiên cửu vẻ dạng bảo chế vỉ câu -5 555-5csssccss 6 1.2.6 Một số nghiên cứu đưa vi cầu vào các đạng thuốc - II I.3 ĐẠI CƯƠNG VẺ DILTIAZEM HYDROCLORID 12

1.3.1 Công thức hóa học e« pian aia ise taintes 12

142 Tái dt TÃ NỀ ec ageunuurdaabrouaraoiangosessassre 13

1/32 TH SÔNG NO cuc unnáccceyccidAdiiekeotdloaduiiidtikiGilSlliaiss4ui64 13

134 Lât dUNĐW HD teoescxkreieedaeeinoicaoesiCiMieono1bessrdaa 13

1.3.5 Chi Apitlr .ce.ccccsesomsserserarsorersancosesaseansenteeatennessnteseeneessees ee 13

1430 Raia EE RE Ga 2vá124átisesseicbcieasyasvdaicaueecgbivisdiSe 13

RF TG cess cssaiasecrence lass cascaas dc Saas ate cass aaah 13

1.3.8 Một số chế phẩm thị trường có chứa điltiazem 55 13

1.3.9 Một số nghiên cứu vẻ các dạng bảo chế chứa điliazem giải phỏng kéo đãi dùng theö đường tiêu HÓA «.eceneoioSiiioeinecdksesiid kiuggttdkhiibig0iä440064i 0x 14

2.1 NGUYEN VAT LIEU VA PHUONG PHAP THUC NGHIEM 16

ZA Nà E§ Nà cccvviecoracttiaeckcaiicdlctQdsarbldusessaaeaosfÖ

DAT VAN DE

Thẻ kỷ 20 chứng kién sự phát triển vượt bậc của công nghệ sản xuất dược phẩm trên thể giới Thành tựu của nó là sự ra đời của hàng loạt dạng bảo chế mới với ky thuật bảo ché tién tién, Trong dé, sy ra déi cha dang vi tiểu nhân với những đặc tính

ưu việt của nó, là một trong những bước phát triển đột nhá của công nghệ bào chẻ

hiện đại Và vi cầu, mặc đủ mới được sử dụng từ những năm 1960 nhưng đến nay,

các nghiên cứu về vì cầu và các chế phẩm thuốc chứa vi câu đã phát triển mạnh mẽ

trên thể giới Tuy nhiên, ở trong nude, cde cở sở nghiên cứu và sản xuất được phẩm

vẫn chưa có chế phẩm nảo bào chế đưới dạng vi câu được đưa ra thị trưởng

Đau thắt ngực và tăng huyết áp là mội trong những nguyên nhãn gây tử vong cao nhất đo những biến chứng nặng nẻ của bệnh DiHiazem là thuốc điều trị đau thắt

ngực và tăng huyết áp được sử dụng phổ biến, hiệu quả chữa bệnh của nó đã được

chứng mỉnh trên thực tế lắm sảng nhưng lại có nhược điểm là thời gian bán thải

ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày Vì vậy, trên thể giới, rát nhiều công trình

nghiên cứu bảo chế dạng thuốc giải phỏng kéo dài chứa đilúazem đã được công bỏ

và kết quả là nhiều chế phẩm giải phóng kéo đài chứa điltiazem được đưa ra thị

trường Ở nước ta, năm 200§ tại Trường Đại Học Dược Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng theo nhịp, viên nang giải phóng kéo đài chứa pellet

đilliazem viên nén DTH giải phóng kéo dải dạng cốt Với mục đích tiến cận công

nghệ bảo chế vi cầu và cho ra đời dạng hảo chế mới chứa diltazem giải phóng kéo dai, dé tai “Nghién cứu bàa chế viêm nén dilla:zem hydreclorid giải phỏng kéo đài

chứa vỉ cầu bào chế bằng nhương phán bốc hơi dung môi từ nhũ tương” được

thực hiện với mục tiêu:

I Bao chế được vi cầu chứa diltiazem hydroclorid băng phương pháp bốc hơi

dung môi tử nhũ tương ở quy mô phòng thí nghiệm vả đánh giá được ảnh

hưởng của một số yếu tô đến đặc tỉnh của vi câu

3 Bảo chế và đánh giá được một số yếu tổ ảnh hưởng đến sự giải phóng của

viên nén đilúazem hydroclorid giải phóng kéo đải 12 giờ chứa vi cau.

PHAN I - TONG QUAN 1.1 DALCUONG VE THUOC GIAI PHONG KEO DAI

Lid) Khai nim

Thuốc giải nhóng kéo dải (GPKD] lả những chế nhằm có khả năng kéo dải qua

trình giải phóng và hắp thu được chất từ đạng thuốc, nhằm duy trì nằng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo đài thời gian

điều trị, giảm số lần đùng thuốc cho người bệnh, giảm tác đụng không mang muốn,

nãng cao hiệu quả điều trị của thude [4], [5], [8],

LL2 Phân loại

Thuốc GPKD có thể chia thành các đạng: thuốc giải phóng (GP) kéo đải, thuốc

GP có kiểm soát, thuốc GP theo chương trình, thuốc GP nhắc lại, thuốc GP tại dich,

thuốc GP theo nhịp Tuy nhiên sự phân biệt nảy chỉ là tương đôi [4] [5] [8] [29] 1.1.3 Lu nhược điểm củu thuốc giải phóng kéo dai

Mục đích chính của thuốc GPKD là cải thiện và nắng cao hiệu quả điều trị của

thuốc So với các dạng thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số ưu nhược điểm sau

- _ Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị

- _ Giảm được kích img da day, ruột và các tác dụng không mong muốn khác của liễu điều trị

$ Nhược điểm

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì cơ thẻ không thải

trừ thuặc neay được

- Thudc GPKDIà những dạng bảo chế đôi hỏi kỹ thuật cao

- _ Chỉ có một số Ít dược chất bảo chế được dưới dạng giải nhóng kéo dài 1.1.4 Các hệ giải nhóng kéo dài dùng theo đường uỗẳng

1.1.4.1 Hệ màng bau

~ Hé mang bao hoa tan

— Hé mang bao khuéch tan

1.14.2 Hệ cất

—_ Hệ cất trơ khuếch tán

—_ Cốt thân nước và sơ nước ấn món

1.1.4.3 Hệ giải nhóng được chất theo cơ chế trao đổi ion

I.1.4.4 Hệ thấm thấu

Sự phát triển của công nghệ sản xuất được phẩm trong những thập kỷ gần đây đã tạo điều kiện cho việc thiết kế và nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài để ứng

dụng những lợi ích do đạng thuốc nảy mang lại Trong đó, vì cầu với những ưu

điểm của nó là chế phẩm trung gian hữu hiệu để chế tạa các đang thuốc GPKD

1.2 ĐẠI CƯƠNG VÉ VI CÂU VÀ CÁC PHƯƠNG PHAP BAO CHE

Vi cau thuộc hệ cốt, có kích thước cỡ tim, được bào chế với mục đích kéo đải hoặc khu trủ tác dụng của thuốc tại vùng bị bệnh hoặc vùng hap thu toi wu

121 Khải niềm

Vi câu là những tiểu phãn rắn hình cầu hoặc gắn hình cầu, có kích thước từ lum

đến 1000 pm, cau tạo là một khôi đồng nhất gằm được chất và chất mang không có

vỏ bao ngoài, giống nhự những cốt mang thuốc [1], [4] [7] [14]

Vi nang cũng có hình đạng và kích thước giống như vỉ cầu nhìmg ví nang được bao ngoài bởi một màng polyme cấu tạo như binh chứa mang được chất, giải phóng dược chất thong qua mang bao [4], [7]

Su phan biét trén day chỉ là tương dối, các thuật ngir micropacticle, microcapsule

va microsphere trong nhiều tải liệu có thể chuyên đỗi cho nhau [4], [7].

Khóa luận này bào chế và đánh giá đặc tính của vi cầu đạng cốt với polyme là ethyl cellulose (EC) nén dae diém eda vi cầu đạng cốt sẽ được tập trung nghiên cứu

13.2 LƯw, nhược điểm của vì cầu

°

°

Vi cầu có một số ưu nhược điểm như sau [4], [13] [14]:

Uu diem:

Với kích thước nhỏ, vi cầu có khả năng phân tán tốt trong đường tiêu hỏa,

tránh được hiện tượng tận trung nỗng độ cao tại một vị trí, giảm nguy cơ gây

tổn thương niêm mạc đạ đây - ruột

Vi cau dé dang di qua mon vi, rút ngân thời gian lưu trong dạ dày, thuốc

nhanh chóng được đi chuyển xuống ruột non là vị trí hắp thu chủ yếu

Vi cầu có điện tích bẻ mặt tiếp xúc lớn, phần bỗ đồng đều nên làm tăng sự

hắp thu được chất, đạt sinh khả dụng cao hơn đạng thuốc quy ước

Dưới dạng vì câu có thể trảnh được hiện tượng bùng liễu gặp ở những thuốc GPKD chỉ gồm một đơn vị bảo chế duy nhất,

Nhược điểm

Vị cầu là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đưa vào nang cửng, dập thành viên hoặc đưa vào hôn dịch

Các kỹ thuật bao che vi cau déu rất tôn kém, đầu tư cho máy móc, thiết bị lớn

Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) đôi khi khó hằng định và không

hoàn toản

1.2.3 Các phương nháp chế tạo vì cầu

Có nhiều phương pháp để chế tạo vi cầu như: bốc hơi dung môi từ nhũ tương, phun sấy, phun đông tụ, đun chày, đông tụ, kết tủa, biến tính albumin bởi nhiệt hoặc

bởi tắc nhân húa học Khóa luận nảy trình bảy cụ thể một số phương pháp chế tạo

vi cầu điển hình

1.2.3.1 Phương nhấp bốc hơi dung mỗi từ nhũ tương

Phương pháp dựa trên sự bốc hơi nha nội của một nhũ tương nhờ khuấy trộn

Khi dung môi pha nội bay hơi hết, vi cầu rắn hình thành hỗn dịch trong phá ngoại

được lọc, rửa và làm khô Nhũ tương có thẻ là đơn nhũ tương, nhũ tương D/N, ND

của quả trình vỉ cầu hỏa: bốc hơi đưng mỗi hữu cơ dưới áp suất giảm, bão hỏa được

chat & pha ngoại, thay đổi pH pha ngoại [4] [1 3], [14]

1.2.3.2 Phương pháp dun chảy

Đun chảy chất mang, hòa tan hoặc phân tán dược chất vào chất mang thân dau,

nhũ hóa hỗn hợp dược chất và chất mang thân dầu vào tưởng nước (nước cất, PEG

lỏng) tạo nhũ tương D/N Đông răn vi cầu bằng cách cho thêm tướng ngoai ở nhiệt

độ thắp, lọc, rửa và làm khô ví câu Chất mang thường là các loại sáp, các acid béo,

alcol béo có phân tử lượng lớn [4], [7], [13], [14]

1.2.3.3 Phwong pháp phun sấy |

Dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào dung địch chất mang trang dung mỗi

thích hợp rồi đem phun vào dòng khí nóng để bốc hơi dung môi khỏi chất mang vả

tạo thành vỉ cầu Kích thước của vỉ cầu thay đối theo tốe độ phun, tốc độ nạp dung

dịch được chất - chất mang, kích cỡ vòi phun, nhiệt độ sấy khô [4], [13] [14]

1.2.3.4 Phương pháp phun đồng tụ

Áp dụng trong trường hợp nhãn lả các tiểu phân được chất rắn không tan trong

vỏ bao là sáp hay chất béo Các bước tiền hành: đun chảy sáp hay chất béo, phân tán

dược chất vào hỗn hợp chảy, khuấy đều sau đỏ phun hỗn hợp vào dòng khí lạnh

Nguyên liệu làm vỏ khi gặp lạnh sẽ đông rắn bao lẫy tiểu phân dược chất [4], (13),

chất rất lớn, nhất là với dược chất tan trong nước [7] [13], [I4]

I.2.4 Ủng dụng của vì cầu

Vi cầu được sử dụng rộng rãi trong công nghiện dược nhằm từ những năm 60

với những ứng dụng [4], [I5] [14]:

— Che dau mùi vị của dược chất

— Chuyển được chất đang lỏng thành dạng rắn để tiện sử đụng

— Chuyen duge chat dang long thanh dang ran dé tién sit dung

— Bao vé duge chat khdi tác động của môi trường (độ âm ánh sáng, nhiệt độ)

vả giam tác dụng phy của thuốc (giảm đau khi tiêm)

— Phân tách các thành phần tương ky trong dạng thuốc

—_ Cải thiện độ trơm chảy của bột dược chất

— Giúp phân tán dược chất không tan trong nước vào mỗi trường nước

~ _ An toàn hơn khi sử dụng những dược chất độc hại nêu bảo chế đưới dạng vi cầu

— Làm chế phẩm trung gian cho các dạng bào chế giải phóng kéo dài, giải

phóng có kiểm soát

~_ Giảm hiện tượng bùng liễu so với liệu pháp cấy dưới da liễu lớn

1.3.5 Một số nghiên cứu về dạng bào chế vi cầu

[.ựa chọn phương pháp bào chế vi cảu phụ thuộc nhiều vào tính chất của chất mang và hoạt chắt Sau đây là một số nghiên cứu chế tạo vi cầu bằng các phương

pháp điền hình

1.2.5.1 Phương pháp bắc hơi dung môi từ nhũ tương

Hyejung Mok và cộng sự [26] sử dụng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ

tương kép N/DN đưa Adenovirus (ADV) vào trong vi cầu PLGA (poly(DLL- lactide-co-glycolie) để nâng cao độ én định và hiệu suất quá trình truyền gen Adenovirus được tỉnh chế, sau đó đem phản ứng với acid methoxy PEG- succinimidy! propionic tao thanh phitc hop PEG-ADY Sau dé, PEG-ADV va ADV

được mang trong vỉ cầu đẻ đánh giá hiệu quả của quá trình PEG hóa ADV Tính

chất, khả năng giải phóng ADV, ADV-PEG của vì cầu và độ ôn định, hiệu suất truyền gen của ADV, ADV-PEG được nghiên cửu và kết quả là: ADV-PEG án định hơn ADV dưới điều kiện pH thấp và lực gây biến dạng trong quả trình bảo chế vỉ cau, ADV gan nhu được giải phóng hết khỏi ví cẩu trong vòng 10 ngày vả cơ chế giải nhóng chủ yếu là ăn mòn và khuếch tắn ADV mã hóa gen prolein huỳnh quang xanh GFP (grecn fluorescent protein), để ước tính sự biểu hiện kiểu gene GFP cua ADV va ADV-PEG, tac giả ủ vi cầu với đồng tế bào HeLa trong 1, 2 ngảy, từ hình

ảnh mô tả sự biểu hiện gen GFP trên tế bảo HeLa cho thấy ADV-PEG giải phóng từ

vi cầu có hiệu suất biểu hiện gene GFP cao hơn so với ADV, có thể do ADV-PEG

én định vật lý hơn Đẻ xác định mức độ đán ứng miễn dịch không đặc hiệu, tic gia

ủ vi câu với đại thực bào và mức độ giải phóng của interleukin-6 (IL-6) liên quan

trực tiếp đến đáp ứng miễn dịch gây ra bởi ADV,

Shaobing Zhou va cong sy [34] bao chế vi cầu có từ tính, với chất mang là

polyme phan hủy sinh học acid poly(lactid) (PLA) acid poly(lactid-co-glycolic)

(PGLLA] chứa interferon, băng phương pháp bóc hơi dung môi từ nhũ tương Từ tính

của vi cầu cỏ được là nhờ sự có mặt của tiểu phân sắt từ Tiểu phần sắt từ với kích

thước nanomet được tạo ra bằng phương pháp đồng kết tủa dung dịch muỗi sắt lÏ

va sắt HII trong mỗi trường kiểm có nai oleat, đó là chất diện hoạt làm biển đổi đặc

tính bề mặt của tiểu phần sắt từ bãng cách gắn thêm nhóm carboxyl Hinh dang, kích thước, từ tỉnh của vỉ cầu cũng như ảnh hưởng của một số thống số quan trọng: nồng d6 oxyd sat từ, tốc độ khuấy đến đặc tỉnh của vi cầu đã được đánh giá Tác

dụng chỗng virus cua interferon trong vi cầu được xác định thông qua thử nghiệm

sử dụng chủng virus gây bệnh viêm miệng (virus Vesiew/ar stomatitis) Két qua thu

được chỉ ra răng vi câu PLA và PLGA chứa imterferon có từ tính, hiệu suất vi cầu

hóa cao và quá trình bảo chế ít ảnh hưởng đến tác dụng chẳng virus của protein, nó

được đánh giá như là phương tiện phân phối thuốc tại đích tiểm năng, có thể nhanh

chóng di chuyển đến mô đích nhờ điều chỉnh một từ trường ở bên ngoài cơ thẻ

Dong-Hwan Lee và cộng sự [20] sử đụng phương phap bốc hơi cung môi từ nhữ

trong kép polyol/dau/polyol (P/O/P) bao ché vi cau chita quercetin tir polymethyl

methacrylat (PMMA) Quercetin la mot loai Navonoid, cd nhiều tác dụng dược lý

như chống ung thư, chống lão hỏa , nhưng tan it và kém én định trong nước và dung mỗi hữu cơ thông thường Kỹ thuật sử dụng polyol làm đụng mỗi pha nội hòa

tan quercetin làm tăng độ ôn định, khắc phục được nhược điểm của quercetin Vị

cầu bào chế được có kích thước trung bình từ 1,03 + 0,12 pm đến 2,39 + 0,42 um

và hiệu suất vi cầu hóa là 12,7 % đến 26,9 %, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán và có khả năng kéo dài giải phóng đến 36 giờ Bảo quản ở nhiệt độ

42°C, sau 28 ngày lượng quercetin cén lai trong vi cầu có Pelumen (polyme thân nước) trong pha nội nhiều nhất so với quereebn tự đo và trong vỉ cầu không có Pelumen,

Durati R và cộng sự [1Š] nghiên cứu bào chế vi cấu với chất mang là phức hợp

polyme polyethylen glycol-co-poly-D,L-lacud (PEG-DL-PLA) chứa ovalbumin

bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương kép N/D/N Vi cầu PLA và

PEG-PLA được so sánh để đánh giả ảnh hưởng của PEG lên hình dạng phân bỏ

kích thước, hiệu suất vị cầu hỏa và khả năng giải phóng protein Kết quả lả với sự

xuất hiện của PEG thân nước nên vị cầu PEG-PI.A thân nước hơn nhiệt độ chuyên kính thấp hơn, kích thước lớn hơn và bẻ mặt không nhẫn bảng ví cầu PLA., Ưu điểm

của polyrne PEG-PLA sơ với PLA là do tính thân nước hơn nên poÌyine này trương

nở mạnh hơn, môi trường khuếch tán vào trong cốt nhanh hơn, trao đổi ion diễn ra

nhanh hơn, làm kiểm hỏa vi môi trưởng bao quanh cốt, protein sẽ không bị kết tụ

hay biến tính do nhạy cảm với môi trường acid như với trường hợp chỉ có polyme là

PLA Đặc biệt vi cầu PEG-PLA có khả năng kéo dai giải phóng

1.2.5.2 Phương pháp phun sấy

Nayeen K Bejugam và cộng sự [12] bảo chế vi cầu albumin chita duge chat 1a

xanh bromophenol hãng kỹ thuật phun sấy, sir dung glutaraldehyd 1a tác nhân tạo liên kết chéa Vi câu tạo thành được bao với polyme là Eudragit LI00 - 55 cũng

hằng kỹ thuật phun sấy Một số đặc tinh của vi cầu được nghiên cứu vả đánh giá

Thử nghiệm hòa tan trong mỗi trường acid hydroclorid 0,1 N trong 3 giờ, kết quả vi

cầu bao với Eudragit L100 piải phóng chậm hơn nhiều so với vỉ cẩu không bao cho

thấy hiệu quả của lớp bao kháng địch vị Khi so sánh đề thị giải phông của vi cầu

trong môi trường đệm phosphat có và không có trvpsin (một loại men phân hủy

protein) thấy rằng trong mỏi trường có trypsin thuốc giải phóng nhanh hon do

trypsin phân hủy albumin Vi cầu làm với tỷ lệ glutaraldehyd cao nhất (4 %) vả thời

gian tạo liên kết chéo lâu nhất (24 giờ) giải phóng thuốc chậm và kéo đải nhất Đo kích thước vĩ cầu sử đụng kỹ thuật tản xạ tỉa laze kết quả chỉ ra sự khác nhau vẻ

kích thước vi cầu bao và không bao không có ý nghĩa thống kê, lớp bao không làm

tỉnh chế và được mang trong vỉ cầu chỉtosan bằng phương pháp đồng tụ, tác nhân

gây ra sự đồng tụ là natri sulnhat Vị cầu tạo thành được bảo quản ở nhiệt độ thấp (4°C} pADN được bảo vệ trong ví cầu suốt thời gian bảo quản và trang môi trường

thứ hòa tan Do chitosan cé kha nang dinh tốt vào ông tiêu hỏa nên vỉ cầu chitosan-

pAND được dùng đường uống Thử nghiệm hòa tan ¿ vo trong môi trường dich

dạ dày nhân tạo và đệm phosphat, két qua la: pADN giải phóng nhanh hơn trong

dich da đây nhân tao do chitosan dé tan trong méi trường acid Nghiên cứu giải

phéng jn vivo tién hanh trén chuét cho thấy vị cầu được đùng qua đường uỗng có

thể duoc hap thu vả sự biểu hiện của gen lac Z trong pAIDDN ngoại sinh và nội sinh

được quan sát bằng kỹ thuật X-gal Nghiên cứu này mở ra triển vọng cho liệu pháp gene dùng theo đường ung

Do vi cầu chỉ là chế phẩm trung gian nên phải đồng vảo nang, đập thành viễn hoặc đưa vào hỗn dịch mới trở thành dạng thuốc hoàn chỉnh Việc đựa vi cầu vào các dạng thuốc đổi khi làm thay đổi đặc tỉnh của vĩ cầu Do đó, nghiên cứu đưa vi

cầu vào các dạng thuốc cũng là mỗi quan tâm của các nhà bào chế

1.2.6 Mot sé nghiên cứu đưa vỉ câu vào các dang thuốc

Ceyda T Sengel và cộng sự [30] chế tạo viên nén đập thẳng từ vi câu chứa

dilHiazem Ví cầu được bào chế băng phương pháp hỗc hơi dung môi từ nhũ tương

với cốt là EC, loại chất nhũ hóa vả tỷ lệ thuốc/polyme là nhân tố quyết định hình đạng, đặc tính vat ly va tỷ lệ giải phỏng thuốc của vi cầu Giải phóng thuốc tir vi cau

kéo dài đến 8 giờ và dữ liệu giải phỏng khớp với mô hình Higuchi Với mục đích

kéo dài giải phóng đến 24 giờ vi cầu được dập thành viên nén bảng phương pháp đập thăng Viên néa đập với tá dược Kollidon SR có đặc tính vật lý tốt nhất còn viên đập với tá được Comprecel 888 ATO có khả năng kéo dải giải phỏng đến 24 giờ theo mô hình động học bậc Ö

Aysegul Karatas và cộng sự [19] bảo chế một loại gel dùng cho mắt chứa vi câu

poly (c-caprolacton] mang được chất là levobunolol hydroclorid Phương pháp bảo

chế ví cầu là bay hơi dung môi tir nhd trong N/D/N, vi cau tao thành củng với được chat duge hoa tan vao dung dich polyme Pluronic F127, sau đỏ chuyển dung dịch

1.3.2 Tinh chit ly hoa

Diltiazem hydroclorid (DTH) tn tai ở dạng bột kết tỉnh trắng không mùi, tan tự

do trong nude, cloroform, dicloromethan, acid formic va methanol, Ít tan trong

ethanol khan, khéng tan trong ether [32]

13.3 Dược dộng học

DTII được hấp thu gần như hoàn toàn Liên kết với protein huyết tương khoảng

80% bị chuyển hóa mạnh ở gan thành chất chuyển hóa có hoại tính Thải trừ qua

phân vả thân Thời gian bán thải khoảng 6 - § giờ [2] [3]

1.3.4 Túc dụng được lý

DTH lam giãn động mạch vành và mạch ngoại vi, lắm chậm nhịp tim giảm có bóp cơ tìm và làm chậm dan truyền nhĩ thất, được sử dụng trong điều trị đau thắt ngực và tầng huyết 4p [2], [3]

L3S Chỉ định

- _ Điêu trị vả dự nhòng cơn đau thất ngực kẻ cả đau thất ngực Prinzmetal

- _ Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa [2] [3]

- _ Liều thông thường : uống 60 mg 3 lần một ngày ngay trước khi an

-_ Điều trị đau thắt ngực: uống 6U mg, 3 lần một ngảy Đôi với người hệnh bị

đau thất ngực không ôn định, có thể đừng viên giải phỏng chậm với liễu ban dau khoang 60-120 mg, 2 lần một ngày cứ 14 ngày một lẫn, tăng liễu nếu cần thiết với liễu tỗi đa mỗi ngày là 360 mẹ [2] [3]

13.8 Mật số chỗ phẩm thị trường có chứa diltiazem

Một số chế phẩm chứa DJTH giải phóng kéo đãi [23]

Viên nén GPKD Dilzem SR 90 mg, Diltahexal 90 retard 90 mg

Cardizem LA 120, 180, 240 mg (Aventis)

Cardizem SR 60, 90, 120 mg (Aventis) Vién nang GPKD: Cardizem CD 120, 180, 240, 300 mg (Aventis)

Diltia XT 120, 180 240 mg (Watson Lab.)

+ Dang vi cau chira diltiazem

Ninan Ma va céng sy [21] nghién cứu bảo chế và đánh giá ví cầu nổi giải phỏng kéo dài băng phương pháp tách pha đông tụ Nhỏ dụng địch gel natữri aleinat chứa

DTH vao dung dich calci carbonat trong acid acetic bing, calci alginat hinh thanh

cốt mang thuốc chỉtosan được phối hợp vào vì cẩu với mục đích lắm tăng hiệu suất

vi cầu hóa Ví câu được bao với Eudragit RS30D để kéo đải giải phóng Dữ liệu thu

được từ thử nghiệm hòa tan cho thay vi cau calci alginat giải phóng nhanh trong

môi trường acid, sau 25 phút gần như thuốc được giải nhóng hoàn toàn Thêm

chitasan vào môi trường tạo eel cũng không kéo đài đáng kẻ giải phóng thuốc

24 giờ

«+ Pellet chira diltiazem

Rahman N U., Yuen K.H va cộng sự [28] đã bào chế pellet diltiazem giai phóng kéo dài đóng nang PelleL được bảo chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu với

tá dược Avicel PHI01 và lactose, tạo khối đẻo với nước Pellet điliazem với các kích thước khác nhau và hàm lượng diltiazem khác nhau được bao mảng kiểm soái

giải phóng với Eudragit NE 40 ở các mức độ khác nhau (từ 3 - 7% so voi pellet)

Kết quả đã chỉ rõ mỗi tương quan giữa các yếu tố khảo sát và cho phép rúi ra công

thức hào chế tối wu.

** Viên nén tác dụng kéo dai chira diltiazem

Miyazaki S và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén kết dinh niêm mạc

chita diltiazem để đặt dưới lưỡi Tả dược sử dung 14 HPMC, pectin va EC Hai loai

viên nén: một lớp và hai lớp đã được dập để so sánh khả năng giải phỏng và sinh

khả dụng Viên nén một lớp được bảo chế bằng phương pháp dập thẳng với tả được

là pectin và HPMC ở các tỷ lệ khác nhau Với mục đích lâm giảm giải phóng thuốc viên nến 2 lớp được bảo chế: một lớp EC trư được dập trước, sau đỗ dập lại với hẳn hop HPMC, pectin va thuốc Do giảm điện tích bẻ mặt chứa thuốc tiếp xúc với môi

trường giải phóng nên viên 2 lớp giải phóng chậm hơn, kéo đài giải phóng đến 5

giờ Nhưng sinh khả dụng thấp hơn viên nén một lớp, tuy nhiên, vẫn cao I,8 lin so với sinh khả dụng đường udng

T Y Fan và cộng sự [16] thiết kế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp: viên được bảo chẻ bằng cách tạo hạt bột kép đilúazem và polyvinyl pyrolidon (PVP) liên

kết chéo (hoặc natri carhoxy methyl starch) với hồ tỉnh bột rồi đập viên hai mặt lồi với bột talc Sau đó bao viên bằng hỗn hợp EC, Eudragit L tỷ lệ 1 : 2 trong ethanol

với độ đây mảng bao khác nhau Nghiên cứu thử nghiệm hòa tan, khả nẵng hút nước, soi trên kinh hiển vi điện tử quét vả thử nghiệm in vivo (trên 8 người tinh

nguyện) thay rang: théi gian tiểm tảng phụ thuộc vào độ đảy mảng bao, so sánh đô thị giải phòng thuốc của viên dập với PVP liên kết chéo và viên dập với natri

carboxy methyl starch (NaCMS) cho thấy PVP liên kết chéo thích hợp hơn cho viên

giải phóng theo nhịn Có sự tương quan giữa giải phóng ¿" vWro và hap thu in vive, Trên thế giới, những nghiên cứu về các dạng bảo chế chứa DTH GPKD rất đa dạng và phong phủ Ở nước ta, năm 2008, Đoàn Xuân Phan đã nghiên cứu bảo chế viên nén DTH giải phóng theo nhịp [9], Lâm Thị Bích Hồng nghiên cứu bào chế

viễn nang giải phỏng kéo dải chứa pellet DTH [5], Nguyễn Thị Hoài Thương

nghiên cứu hảo chế viên nén DTH GPKD đạng cốt [10] Với mục đích tiếp cận với

công nghệ bào chế vi câu một dạng bào chế còn khá mới mẻ ở nước ta, và cho ra đời dạng thuốc mới chứa diltiazem, đề tải này nghiên cứu bảo chế viên nén DTH

GPKD chứa vi cầu bảo chế bằng phương pháp bắc hơi đụng mỗi từ nhũ tương

PHAN II-THUC NGHIEM YA KET QUA

2.1 NGUYÊN VẶT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM

4 Span 80 Singapore Nhà sản xuất

5 Aceton Trung Quốc Nhà sản xuất

7 Triethyl citrat (TEC) TnngQuốc | - Nhà sản xuất

9 PEG 6000 Trung Quoc Nha san xuat

10 Comprecel M101 Pai Loan Nhà sản xuất

16 Acrosil Trung Quốc Nhà sản xuất

17 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tỉnh khiết hóa học

18 Natri hydroxyd Trung Quốc Tỉnh khiết hỏa học

Máy khuấy từ IKA-WERKE (Đức)

Máy quang nhỏ LĨV-VIS Cary 50 (Australia)

May quang pho U-1800 HITACHI (Nhat)

Cân xác định hàm Am cia hạt vả bột Sartorius MA 30 (Ditc)

Hệ thẳng thử hòa tan tự động Vankel-Varian (Mỹ- Australia)

Hẻ siêu âm Branscon (Mỹ)

Máy siéu 4m Labsonic M Sartorius (Pic)

Máy đo thẻ tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)

lồ

¥ May dap viên tâm sai KORSCH (Đức)

“ May do dé cimg Erweka TBH 200 (Đức)

v Kinh hiển vi điện tử quét FEI-200 (Thyy s¥)

242 Phương pháp thực nghiệm

2.1.2.1 Phương pháp bào chế

a Bào chế vi cầu diHtiazem hydroelorid

Ví cầu được chế tạo với chất mang là polyme cthyl cellulose (EC), Eudragit

RS100 (Eud) bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương ND Đầu tiên, hoa tan polyme, chất hóa déo (TEC, PEG 4000, PEG 6000) trong aceton, sau đó phân

tan diltiazem hydroclorid (DTH), (dưới dạng bột mịn) vào dung dich polyme tao

thành hỗn dich min Bo Eud rat dính nên cho thêm chất chống đính Aerosil vào hỗn

dịch khi bào chế với polyme này Sau đỏ, nhũ hóa hỗn dịch này vào trong dâu

parafin (chứa 10 %4 chất nhũ hóa Span 80) bang siéu âm (với tần só 30000 Hz, biên

độ là 125 um) trong một phút để hinh thành nhũ tương (mả chính xác là hỗn nhũ tương) Nhũ tương tạo thành đem khuấy từ với tốc đô 800 (vòng/phút) trong 5 giờ

để aceton bay hơi hết, hình thành ví cầu rắn Lọc lấy vi cầu trên phễu Buchner và rửa 3 lần bằng 200 ml n-hexan lạnh đẻ loại đầu parafin Làm khô vi cầu bằng sấy ở

nhiệt độ 40°C đối với vi cầu cết là EC hoặc để trong phòng có độ ẩm thấp (độ ẩm

tương đối 30 - 40%) đối với vì cẩu cốt là Eud đến khi hàm ấm của vị cẩu là 2 - 3%

pohime chat haa deo siêu ẩm -

b Bào chế viên nén chứa vi cầu DTH

Viên nén được bào chế bằng phương pháp đập thắng từ vi cầu và các tả được

(TĐ) thích hợp Thảnh phẳẩn công thức viên nén bao gằm:

I Vi cầu chứa DTH

2 Gôm xanthan phối hợp với HPMC là TD tạo cốt thản nước, trương nở trong nước tạo thành hàng rào gel húa kiểm soát giải phỏng

3 Lactose tan trong nước đóng vai trỏ là TD tao kênh khuếch tán dược chất

4 Comprecel MIũI: TT) dận thắng, nén tối

5 Talc, magnesi stearat: TD tron

2.1.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng

a Danh gia mot số chỉ tiêu chất lượng vỉ cầu

« - Hiệu suất chế tạo ví cầu

Được tỉnh theo công thức: H= 5 x 100.(%)

H: hiệu suất chế tạo vi cau

m.M: khối lượng vi câu thu được và khôi lượng của nguyễn liệu ran (g)

® Hinh dang va kich thirée vi cầu

Sử dụng kinh hiển vi điện tử quét FEI - 200 (Thụy sỹ) de quan sat hinh dang va

đo kích thước vỉ cầu

«- Hàm ẩm của vi cau

Đo hàm ẩm của vì cầu băng cân xác định hàm am của hạt và bột Sartorius MA

30 (Đúc)

« Khối lượng riêng biểu kiến

Sử dụng máy do thể tích biểu kiến của hạt và bật EWEKA SVM Cân một lượng

xác định vi cầu, cho vào ống đong và gõ đến thẻ tích không đổi

D= 7 * 100 6)

D- khối lượng riêng biểu kiến của vi câu (g/ml)

m: khối lượng vi cầu đem do (g)

V: thể tích biểu kiến của vi cau (ml)

© Xde dink ham lượng dihiazem hydroclorid trong các niẫu vi cầu

Tiến hành theo phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại

Mẫu thử: cân một lượng vì cầu tương ửng với khoảng 25 mg DTH cho vào bình định mức 5 ml Cho khoảng 30 mÌ methanol vào trong bình, đem siêu âm khoảng

2 phút đến khi vi cầu tan hết, thêm methanol vira da 50 ml Lắc đều Lấy chính xác

2 ml dung địch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước cất đến đủ thé

tích

Mẫu chuẩn: cân chỉnh xác khoảng 25 mg bột IDTH rải làm tương tự mẫu thử

Mẫu trăng : hút chính xác 2 ml methandl cho vào bình định mức 100, thêm nước đến vừa đủ thể tích

Tiến hành đo độ hấp thụ ở bước sóng 236 nm Kết quả được tính dựa (lieu công

thức: % DTH trong vi edu = 2 «100 ( %)

D, D, : mật độ quang của dung dich thr va dung dich chuan

im, m, : khỏi lượng vi cầu và khôi lượng DTH chuẩn (mg)

e_ Xác định hiệu suất vi cầu hóa

Hiệu suất vi câu hóa được tính hằng phân trăm DTH thực tễ được mang trong vi cầu so với lượng DTH lý thuyết có trong vi cầu, được tính bởi công thức

Hiệu suất vi câu hóa = = «100 (%)

Mạ: lượng [TH thực tế được mang trong vi câu

My: lugng DTH ly thuyết trong vỉ câu

©Ẳ Khảo sát khả năng giải phóng DTH từ các mẫu ví cầu

Thử theo test 5 của chuyển luận “Diltiazem hydrocloride extended-release capsules” trong USP30-NF25 (với một số điêu chỉnh), sử dụng hệ thống thử hỏa tan

tự động Vankel-Varian với các thông số:

Máy 2: cánh khuấy

Tốc độ khuấy: 50 + 2 vòng/phút.

Nhiệt độ: 37 = 0,5°C

Môi trưởng hòa tan: 900 ml dém phosphat pH = 7,2

Mẫu thử: vi cầu chứa khoảng 90 rng DTH

Lượng DTH giải phóng được xác định bằng phương pháp đo quang ở bước

sóng 275 nm

b Đánh giá khả năng giải phóng diltiazem hydroclorid của viên nén chứa vỉ cầu

Thử theo test Š của chuyên luận * Diluazem hydrocloride extended-release

capsules” trong USP30-NE25 (với một số điều chính), sử dụng hệ thống thử hỏa tan

tự động Vankel-Varian với các thông số như trên Mẫu thử là viên nén chứa vi cầu tương đương với 9Ú mg DTH

2.1.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm

Sử dụng phương pháp thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của nhân mèm

MODDE 5.0,

2.12.4 Phương pháp phân tích ảnh hưởng của một số thành phần trong

công thức bào chế và tối ưu hóa công thức bảo chế viên nén DTH GPKD

> Dya trén mang than kinh nhân tạo với sự trợ giúp của phản mềm

FORMRULES 2.0 va INFORM 3.2

> Các thông số được phân tích và tối ưu hóa là phần tram DTH giải phóng sau

i gid (i= 1 — 8) và chỉ số f; biểu hiện cho sự giống nhau giữa đồ thị giải

phóng của viên nén TDKD bảo chế được với viên đối chiêu [iacor LP 90

mg (hing DEXO — Phap)

f; được tính theo công thức:

f„= socal rar l —T, al cu,

tot

i: s thir ty diém lay mau

n: số điểm lấy mẫu

R, va T: % DTH giải phóng tại thời điểm ¡ của viên đối chiếu vả viên bào

chế được

> Tiêu chuẩn dat ra: 2 đỗ thị được coi như tương tự nhau neu G nam trong khoảng 50-100 Giả trị f cing lén, 2 đỏ thị cảng giống nhau

n: số điểm lấy mẫu,

p số tham số của mô hình

y¡: #e được chất giải phóng tại điểm lắy mẫu thir i

yị: %a dược chất giải phóng theo mô hình tại điểm lấy mẫu thứ ¡

w¡: trọng số tùy chọn (trone khỏa luận này w = 1}

2.1.2.5 Phương pháp đánh giá động học giải nhúng dược chất từ viên nén

bào chế theo công thức tôi tru

Các mỏ hình động học giải phóng được áp dụng để đánh giả sự giải phóng DTH

từ viễn nén bào chế theo công thức tối ưu lả: mö hình động học bậc không, động

học bậc một (Wagner}, Higuchi, Weibull, Korsmeyer — Peppas, Hixson — Crowell,

Hopfenberg

Dữ liệu hoả tan ím vữro được sử dụng để khớp vào các phương trình giải phỏng của các mô hình bằng phương pháp bình phương tối thiểu (sử dụng chương trình

viết sẵn của phân mềm MathCAD 14.0)

Mö hình phù hợp nhất là mô hình cỏ tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC - The Akaike’s Information Criterion) nhé nhat AIC được tính theo công thức :

AIC =nx in w,(y,— w,J}` +2p

n: số điểm lấy mẫu, p: số tham số của mô hình

vị: %& được chất giải phóng tại điểm lẫy mẫu thứ ¡

y/: %4 được chất giải phóng theo mô hình tại điểm lắy mẫu thứ ¡

w¡: trọng SỐ tùy chọn (trong khóa luận này w¡ = ])

21

2.2 KET QUA THUC NGHIEM VA NHAN XÉT

2.21 Khéo sét méi twong quan giữa một độ quang và nẵng độ dưng dich diltiazem hydroclorid

2.2.1.1 Méi trong quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dich diltiazem

hydroclorid trong mỗi trường nước : methanol tỷ lệ SŨ:1

“ Phé UV-VIS cia dung dich diltiazem hydroclorid trong môi trường nwée:methanol ty lé 50:1

Cân chính xác khoảng 5Ú mg [TH chao vào bình định mức 5Ì mÌ Thêm khoảng

30 mÌ methanol, lắc kỹ cho tan hết, bổ sung methanol đến vừa đủ 50 ml Lẫy chính

xác 2 ml dung địch trên cho vào binh định mức 100 ml, thêm nước đến vạch Lắc

đều Dung dịch vừa pha dem quét pho UV-VIS trong ving bude séng tir 200 — 400

Hình 3.I: Phổ LiE-VHS của dung địch DTH ở nâng độ 22 Hg^ml trang

mỗi trường nước : methanel rỷ lệ 30 : ï

* Nhữn xér: Trong vùng khảo sát (bước sóng từ 200 = 400 nm)., DTH có một cực dai hap thu tại bước sóng 236 nm Vì vậy, bước sóng 236 nm được chọn để xác

định hảm lượng DTH trong các mẫu vĩ cầu bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử

ngoại.