Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet

Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet Nghiên cứu tăng độ hoà tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với beta cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bồi pellet

BỘ Y TE TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU TĂNG ĐỘ HÒA TAN

CỦA PIROXICAM BẰNG PHƯƠNG

PHÁP TẠO PHỨC VỚI B-CYCLODEXTRIN SỬ DỤNG KỸ

THUẬT BAO BÒI PELLET

HA NOI- 2010

LOI CAM ON

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết on téi DS Lé Xuan Kj tao điều

kiện thuận lợi và cho em những ý kiến đóng góp quý báu trong quá trình làm

khóa luận, đồng thời đã tận tình bỏ nhiều thời gian, công sức để hướng dẫn, chỉ bảo em thực hiện đề tài này

Em xin trân trọng cảm ơn:

- Các thầy, cô và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý- Hóa lý, Bộ môn Công nghiệp Dược phẩm, Bộ môn Bào Chế đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình thực nghiệm và hoàn thành luận văn này

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, các phòng ban chức năng trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng quản lý công tác học sinh, sinh viên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường

- Các thầy, cô giáo đã dạy và truyền thụ kiến thức cho em trong suốt Š năm học dưới mái trường Đại học Dược Hà Nội

Con xin ghi nhớ và bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới công sinh thành, giáo dưỡng và sự hy sinh cao cả của cha mẹ kính yêu trên bước đường con đã, đang và sẽ đi qua

Tôi xin chân thành cảm ơn anh em, bạn bè đã chia sẻ, giúp đỡ, động viên và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá trình học tập cũng như trong quá trình hoàn thành khóa luận này

Hà Nội ngày 1Š tháng 05 năm 2010

Vũ Thị Thu Huyền

MỤC LỤC

KY HIEU CAC CHU VIET TAT

DANH MUC CAC BANG

DANH MUC CAC HINH

DANH MUC CAC PHU LUC Trang

TT cra sercccvsnscisereencenemennescensumneceneaperneummnoounenemevaenens | CRUONEG TT TONGGORN xeon 3 1S TORING cccasacqnnasccxccsxcnsesncnsnccesmennassnememmneascsumsnarsias 3

LD A GGie Witte NGA NOG ssosossccsscccsesscssasessssesversevcvecemann macisoniereenss 3

EID, BEAL «iesesesseseseseissszgasoulndlLuiGGiuvalftiiusäsad 3

LIN bu OSIRPRIDECDWVNEIET conesoonnuertegonhosrertitttutbcotctrgtbg100009000N00700000600066603000606/400909061600301303E 4

Se HE 605000208005900GGEEGIHHEAOAORSDGRgytxgrtozgoeusegi 4

1.1.5 Liều dùng- Cách dùng ‹ c «c1 1v ven 4 1.1.6 Tac dung khéng mong mun 0 000cceeeeeseeceseeeeeeueeeesueeesuens +

1.1.7 Dạng bào chế - - - - c c1 2111111111111 111211151111 xe 5 1.2 B-CYCLODEXTRIN VA DAN XUÁT - << 7 Let, Reid bdo os uy ố 7

1.2.2 Dé tan của ÿ-cyclodextrin và dẫn chất 2-hydroxypropyl- ÿ- OPC IOI sissy 6c cá cà š cư QGö§sGàĂt G444tÁ14c xe cgöAgk2s82kaieoisiesj.aseek 8

123 Che tiieelis Be eyelodec teint sins isso secs csiseesacansxcoesvaseseosnsnveccasions 8 1.3 Một số công trình nghiên cứu tăng độ tan cia piroxicam bang phương pháp tạo phức với cyelodextrin 14

CHƯƠNG II NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - - - - 2255 2333 sxea 16

ee 16

DD THGOE, oscscsescexcccrossveasssstensctanevvesceneusanseeecnousvarnnennacewuniwaaen 16

2.3 Nội dưa nghi ÖN/CỮU, c.ccccecceeiiiireeeeeeeesesseeesenenniniesnnnrnnms 17

DM PREACHES DURD HERICR CO can cacexasnamescunnessewarervenssensesecuensecennsente 17 2.4.1 Phuong phan dinh: Hrong pir oxicani -seesnssenessasansenadiannnstnysnes 17 2.4.2 Phương pháp bào chế pellet piroxicam - - - -< + - << <+ <2 18 242.1 Phone phap che tao pellet tO icievccsecesevssvecaseassosesasexassoasnenacs 19 2.4.2.2 Phuong phap bao ché pellet piroxicam trong thiết bị bao tầng sôi 20 3.4.3, Phượng pháo bó Hếu Weg Val lƒ-ccccccsecccicc 4604654216925666643 558460669 23 2.4.4 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 24 2.4.5 Phương pháp đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của piroxicam trong pellet, hỗn hợp vật lý và nguyên liệu - -5- 26

2.4.6 Phương pháp xử lý số liệu - - - - << 5< << 2+ z+>ss2 27 Chương 3 KÉT QUÁ VÀ BÀN LUẬN c2 28

3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ piroxicam và diện tích pic của dung dịch 28

3.2 Nghiên cứu bào chế pellet piroxicam bằng kỹ thuật bao bồi 29

171 Tu ưới n BEUEdeaaaesdeoorrtoooortrroroyoadtosaoaraaaaesesul 29

NI T11 H111 an ssecooeesasdeeszsosssee 30 3.2.2.1.Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng pellet trơ cho một mẻ bao 30 3.2.2.2.Khảo sát ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao - - -: 31 3.2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của các thành phân trong công thức dịch bao 32 3.2.2.4 Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng của pellet piroxicam - 34 3.2.3 Độ hòa tan của piroxicam từ hỗn hợp vật lý và từ pellet piroxicam 35

KET LUAN VA De SUA T viisencerissscomnersessseamenceenmaeiens 40 KT << .ưưny-„.6

TAI LIEU THAM KHAO

Độ tan Hỗn hợp vật lý High Performance Liquid Chromatography (Sac ky long hiéu nang cao)

Hydroxypropylmethyl cellulose

Hé phan tan ran 2- Hydroxypropyl- B-Cyclodextrin B-Cyclodextrin

Cyclodextrin

Khối lượng

Methanol Nguyên liệu Piroxicam Polyvinyl pyrolidon K30

Tốc độ tan

Bảng 2.1

Bang 3.1

Bang 3.2

Bang 3.3

Bang 3.4

Bang 3.5

Bang 3.6

Bang 3.7

Bang 3.8

Bang 3.9

Bang 3.10

Bang 3.11

DANH MUC CAC BANG

Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu l6

Sự tương quan giữa nồng độ piroxicam và diện tích pic 28

Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet trơ - - - - 29

Kếtquả khảo sát ảnh hưởng của khối lượng pellet trơ đem bao 31

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao 31

Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chấtƒ-cyclodextrin và lượng tá được dinh .32

Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/2-hydroxypropyl-B-eyelodextrin và lưng E dư GÌ coi sbisiae 33 Công thức một mẻ bao pellet sử dụng chất mang J-CD 34

Công thức một mẻ bao pellet sử dụng chất mang HP-J-CD 34

Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng pellet piroxicam 35

Tỷ lệ % piroxicam hòa tan từ nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và pellet chứa dược chất/ B-cyclodextrin - - - - - - - 36

Tỷ lệ % PIX hòa tan từ nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và pellet chứa dược chất/2-hydroxypropyl-B-eyelodextrin 37

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hìah l1, Câu lẴƒphôitf6yclödðYffflcsscsoeeeaassossaoonoaaaosoeasse 7 Hình 1.2.a.Mô hình không gian của phân tử cyclodextrin - §

Hình 1.2.b.Mô hình không gian của phân tử cyclodextrin khi tạo phức với dược chát 8

Hình 1.3 Cơ chế làm tăng độ tan của cyclodextrin ‹‹ - -‹ 9

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu 20 Hình 2.2 Sơ đồ các giai đoạn bào ché pellet chứa phức hợp piroxicam(-cyclodextrin 22

Hình 2.3.Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet chứa phức hợp piroxicam/2-

hydroxyprgpyl-[l-CYUÌGDBXHEH cv cu 2y cá 222.66 2Ÿ 0,6 d6 23 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nông độ piroxicam và dién tich pic 28 Hình 3.2.Một số hình ảnh pellet piroxicam thu được - - 35 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của piroxicam trong nguyên liệu,

hỗn hợp vật lý và trong pellet chứa dược chất/ B-cyelodextrin 36

Hình 3 4.Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của piroxicam trong nguyên liệu, hỗn hợp vật lý

và trong pellet chứa dược chât/2-hydroxypropyl- cyclodextrin 38

ĐẶT VÁN ĐÈ

Nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan, từ đó làm tăng sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của các dược chất khó tan đang là đối tượng của nhiều công trình, đề tài ở trong nước cũng như trên thế giới Nhiều kĩ thuật khác nhau đã và đang được sử dụng để làm tăng độ tan của thuốc như: tạo hệ

phân tán rắn, tạo vi hạt, vi nhũ tương, tạo phức với các chất dễ tan vv

Trong những năm gần đây kĩ thuật làm tăng độ tan bằng cách tạo phức lồng thê của thuốc với các tá dược cyclodextrin đã được ứng dụng rộng rãi

Do trong cấu trúc phân tử của các cyclodextrin có một khoang trung tâm có khả năng giam giữ các phân tử không phân cực và các nhóm phân cực bề mặt

có khả năng giúp cho phân tử dễ tan trong nước, nên các cyclodextrin không chỉ có tác dụng làm tăng độ tan mà còn làm tăng độ ôn định của dược chất, hạn chế tương kị, giảm kích ứng niêm mạc và có khả năng che dấu mùi vị Dé bào chế phức hợp thuốc - cyclodextrin người ta thường sử dụng các kĩ thuật như: bốc hơi dung môi từ dung dịch, phun sấy, đông khô vv các kĩ thuật này mới chỉ tạo ra dạng nguyên liệu trung gian dạng bột, từ nguyên liệu trung gian này phải qua các bước bào chế tiếp theo mới cho ra sản phẩm cuối cùng

Kỹ thuật bao hạt đã được sử dụng rộng rãi để bào chế phức hợp thuốc - cyclodextrin, trong kĩ thuật này thì quá trình tạo phức xảy ra do sự kết tủa chất tan từ dung dịch lên cơ chất trơ đồng thời với quá trình bốc hơi dung môi Ưu điểm của kĩ thuật này là có thể điều chế ra được sản phẩm cuối cùng chỉ thông qua một giai đoạn bào chế với hiệu suất cao và có khả năng áp dụng

ở qui mô lớn

Với mong muốn khảo sát tính khả thi của phương pháp bao hạt để bào chế phức hợp thuốc - cyclodextrin, chúng tôi đã lựa chọn piroxicam làm thuốc mẫu để nghiên cứu, đây là một hoạt chất thuộc nhóm chống viêm không

steroid đã được sử dụng rộng rãi Hạn chế của piroxicam la d6 tan trong nước

thấp nên ảnh hưởng đến hấp thu và sinh khả dụng Vì vậy chúng tôi đã tiễn

hành thực hiện đề tài: “Vghiên cứu tăng độ hòa tan của piroxicam bằng phương pháp tạo phức với f-cyclodextrin sử dụng kỹ thuật bao bdi pellet” VỚI các mục tiêu sau:

I Nghiên cứu tính kha thi cia phương pháp bào chế pellet chứa piroxicam với các tá dược f-cyclodextrin và 2-hydroxypropyl-f-cyclodextrin

sử dụng kĩ thuật bao bôi pellet trên thiết bị bao tầng sôi

2 Đánh giá tốc độ và mức độ hòa tan của piroxicam từ pellet bào chế được

CHƯƠNG I TÔNG QUAN

1.1 PIROXICAM

Piroxicam là một chất chống viêm không steroid (NSAIDs) thuộc nhóm oxicam, các NSAIDs khác được sử dụng thuộc nhóm này là tenoxicam, meloxicam

1.1.1 Công thức hóa học

+ Công thức phân tử C¡zH¡yN;O;S

+ Công thức cấu tạo: [3], [5], [11], [36]

+ Khối lượng phân tử: 331,4

+Tén khoa hoc: 4- hydroxy- 2- methyl- N- (pyridin-2-yl)- 2H- 1,2- benzothiazin- 3-carboxamid-1,1- dioxyd [3], [5], [11], [36]

1.1.2 Tính chất

> Tính chất vật lý

Bột kết tỉnh đa hình, màu trắng hay vàng nhạt, vị đắng, không mùi Nhiệt độ nóng chảy khoang 200°C, không tan trong nước, tan trong methylenclorid, hoi tan trong ethanol [3], [5]

1.1.2 Tác dụng dược lý

Piroxicam là thuốc chống viêm giảm đau phi steroid thuộc nhóm oxicam, có tác dụng chống viêm, giảm đau

Cơ chế tác dụng của piroxicam là ức chế enzyme cyclooxygenase, do

đó ngăn cản sự tổng hợp hoặc giải phóng prostaglandin, một chất hóa học trung gian trong phản ứng viêm

Piroxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Sau khi uống 3- 5h đạt nồng

độ tối đa trong máu Thức ăn và thuốc kháng acid không ảnh hưởng tới mức

độ và tốc độ hấp thu thuốc Thẻ tích phân bố của thuốc là 0,14L/kg Thời gian

bán thải của piroxicam là 45h Thuốc chuyền hóa ở gan và thải trừ qua nước

tiêu [2] [4].[28]

1.1.4 Chỉ định

Piroxicam giảm đau, chống viêm dùng trong điều trị các bệnh: viêm

khớp dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm dính đốt sống, bệnh

cơ xương cấp và chấn thương trong thể thao, bệnh gout cấp, thống kinh và đau sau phẫu thuật [2], [4] [28]

1.1.5 Liều dùng- Cách dùng

- Liều dùng uống và tiêm bắp:

+ Liều tấn công: 40mg/ ngày

+ Liều duy trì: 20mg/ ngày

- Liều dùng ngoài da: Ig DC bôi vào nơi cần tác dụng: 3- 4 lần/ ngày

[2], [4]

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: loét, chảy máu niêm mạc dạ dày, ruột,

- Tiết niệu: viêm thận, hoại tử thận

- Gan: viêm gan, vàng da

- Nhãn khoa: giảm thị lực, mờ mắt

- Quá mẫn ở da: phát ban, mẫn ngứa, phù [2], [4]

1.1.7 Dạng bào chế

- Viên nang 20mg với các biệt dược như: Novo-piroxicam, Mekoxicam, Feldene, Apo-piroxicam, Hotemin, Neotica, Piricam, Piropharm

- Viên bao phim: biệt dược là Meko ticotin

- Bột đông khô để uống: biệt dược là Proxalyoc

- Dung dịch tiêm bắp 20mg/ml: biệt được là Feldene, Camoxy

- Viên nén 20mg: biệt dược là Feldene, Piroxicam stada, Brexin (piroxicam+ B-CD)

- Gel dùng ngoài 0,5%: biệt dược là Geldene, Rosiden

- Viên đạn đặt trực tràng: biệt dược là Felden

Do độ tan trong nước kém nên đã có rất nhiều công trình của các tác giả nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ tan cua Piroxicam:

Kỹ thuật chế tạo HPTR sử dụng chất mang, được nghiên cứu chủ yếu nhằm cải thiện khả năng hòa tan của PIX [8], [16], [17] [29] [35]

Ryh- NanPan và cộng sự (2000) nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan

và SKD của PIX trong HPTR với PEG 4000 và urea ở các tỷ lệ khác nhau Kết quả cho thấy độ hòa tan của DC trong HPTR với PEG 4000 và urea cao hơn so với HHVL [29]

Tantishaivakul V và cộng sự (1999) đã nghiên cứu HPTR của Piroxieam- polyvinyl pyrolidone (PVP) K30 được chế tạo bằng phương pháp dung môi đã làm tăng tốc độ hòa tan của PIX trong HPTR rõ rệt so với HHVL và nguyên liệu [3Š]

MCM- 4I1 là một silicat vô cơ được sử dụng như một chất mang làm tăng TĐT của DC ít tan trong nước Silicat này có diện tích bề mặt lớn và có các lỗ xóp đường kính lớn hơn kích thước phân tử PIX vì vậy không gây cản trở cũng như không làm chậm sự giải phóng DC MCM- 4I làm tăng rõ rệt

TĐT của PIX đặc biệt là trong môi trường acid, điều này rất thuận lợi vì nó cho phép giải phóng DC trong dạ dày Do vậy, PIX có thê hấp thu được trong

dạ dày Phức hợp MCM- 41/PIX cũng ổn định sau thời gian bảo quản một tháng ở 40 °C với các điều kiện độ âm khác nhau [S]

Chế tạo hệ phân tán vi tiểu phân dính niêm mạc hòa tan nhanh của PIX với muối Natri của Eudragit L100 và Eudragit S100 bằng phương pháp phun

sấy với tỷ lệ tương ứng là 15/85 và 85/15 Kết quả cho thấy trong các tỷ lệ DC: polymer, PIX tồn tại ở trạng thái vô định hình là do có liên kết hydro

giữa nhóm NH của PIX với nhóm CO của polymer Sự hình thành dung dịch

rắn làm cải thiện ĐT và TĐT của dược chất ít tan [16]

Galia Alessandro và cộng sự (2009) đã tiến hành nghiên cứu phương pháp cải thiện độ tan của PIX bằng cách sử dụng polymer phân tán vào trong carbon dioxyd siêu tới hạn Chất hoạt động bề mặt I-vinyl-2-pyrrolidone trong dung dịch carbon dioxyd siêu tới hạn có mặt PIX được nghiên cứu nhằm mục đích tạo phức hợp polymer để cải thiện tốc độ hòa tan của hoạt chất Quá trình này được tiến hành ở 65°C Kết quả thu được phức dưới dạng hạt hình cầu có kích thước dưới micromet Thực nghiệm cho thấy dạng bào chế này làm tăng độ tan của PIX một cách đáng kể so với dạng nguyên liệu và HHVL voi polymer [17]

Dan chất HP-B-CD có dé tan trong nuéc lén hon, HP-B-CD dung nap

tốt hơn, an toàn hơn, trong thử nghiệm lâm sàng không quan sát thấy độc tính

với thận như đã thấy với j-CD Do đó nó có ưu điểm hơn khi đưa vào dạng

thuốc nhằm cải thiện độ bền hóa học, tính tan trong nước và tăng sinh khả

đụng của được chất [15], [27]

12.2 Độ tan của ÿ-cyclodextrin và dẫn chất 2-hydroxypropyl-f- clodextrin

> @-CD: 1 phần B- CD hòa tan trong 200 phan propylen glycol, 1 phan

trong 50 phần nước ở 20°C, 1 trong 20 phần nước ở 50°C, không tan trong

acetone, ethanol (95%) va methylenclorid [19]

»> _ 2-HP-B-CD: Dễ tan trong nước, 1 phần tan trong 2 phần nước 6 25°C [19]

1.2.3 Cấu trúc của B-cyclodextrin

Hình 1.2 Hình 1.2.a: Mô hình không gian của phân tử CD

Hình 1.2.b: Mô hình không gian của phân tử CD khi tạo phức với DC

Cyclodextrin có khối lượng phân tử tương đối lớn từ 1000 đến 2000

CD có cấu trúc vòng đặc biệt, hình thể dạng nón cụt, nhóm hydroxyl thứ nhất định vị đáy nhỏ, nhóm hydroxy! thứ hai định vị ở đáy lớn, với một lỗ hỗng trung tâm có kích cỡ thay đôi theo số đơn vị glucose Do sự sắp xếp của

các nhóm hydroxyl trong phân tử mà mặt trong của lỗ hỗng ky nước (thân dầu), trong khi mặt ngoài của vòng lại thân nước Cấu trúc phân tử đó mang

lại cho CD tính chất của một chất diện hoạt có khả năng tạo phức với các

phân tử được chất khác, làm tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều DC ít tan

Các nhóm hydroxyl là đích cho việc tổng hợp ra các dẫn chất khác

nhau của CD Một lỗ hồng trung tâm có kích cỡ khác nhau do số lượng liên kết O- glucosyl quyết định Các phân tử được chất khi tham gia tạo phức với

CD sẽ liên kết một phần hoặc toàn bộ với khoảng không gian trung tâm đó

Quá trình tạo phức gắn liền với sự giải phóng các phân tử nước từ khoảng không gian trung tâm đó Khi thay thế phân tử nước này bằng những phân tử

khác thích hợp thì phức tạo thành sẽ có năng lượng hòa tan thấp hơn nên dễ hòa tan hơn Liên kết của phức hợp là lực liên kết Van der Waals và liên kết

hydro [21], [27]

Do có cấu trúc khác nhau, các CD và dẫn chất có một số tính chất lý hóa khác nhau như độ tan, sức căng bề mặt

* Cơ chế làm tăng độ tan của cyclodextrin

Hình 1.3 Cơ chế làm tăng độ tan của cyclodextrin

Các phân tử khi tham gia tạo phức với CD sẽ liên kết một phần hoặc

toàn bộ phân tử với khoảng không gian trung tâm của CD Khi hệ DC/ CD được đưa vào môi trường nước, CD nhanh chóng được hòa tan, kéo theo phân

-10-

tử dược chất Trong phức hợp với CD, dược chất có độ tan, độ hòa tan lớn hơn so với nguyên liệu là do:

- Dược chất ở dạng vô định hình dễ tan hơn ở dạng tỉnh thể

- CD làm giảm sức căng bề mặt giữa chất thân dầu và nước

- Phức hợp tạo thành có năng lượng hòa tan thấp nên dễ hòa tan

- Kích thước của các tiểu phân dược chất trong phức hợp thường nhỏ

nén dé tan [15], [27]

Với những tính chất trên, CD được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược

dé cải thiện độ tan, độ hòa tan từ đó nâng cao SKD và độ ôn định vật lý, hóa

học của nhiều loại dược chất ít tan

* Các CD không chỉ làm tăng độ tan và tốc độ tan, và SKD của một SỐ dược chất mà ngày nay các tác giả còn nhận thấy CD có một số vai trò khác:

- Là tá được tạo các hạt nano: Các hạt có kích thước cỡ nanomet nên giúp khả năng hấp thu dược chất nhanh hơn

- Là chất hoạt động bề mặt trong nhũ tương: Do tương tác giữa trung

tâm thân dầu của CD với các acid béo tạo cho CD có tính chất của một số

chất hoạt động bê mặt

Với những tính chất trên, các CD đặc biệt là HP-B-CD đã được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược để cải thiện mức độ và tốc độ hòa tan của

nhiều dược chất ít tan, từ đó nâng cao SKD và độ ỗn định lý hóa của các dược

chất ít tan [15], [27] Các CD còn được ứng dụng tạo phức hợp với các dược

chất có vị đắng và mùi vị khó chịu để làm giảm hoặc mất những mùi vị khó

chịu, nhờ đó có thể sử dụng trong viên ngậm đặt dưới lưỡi

Cơ chế làm mắt mùi vị của DC có thể là do:

- _ Do phân tử CD bao bọc lấy các DC có mùi vị khó chịu và cản trở sự tương tác giữa chúng với các chôi vị giác

độ tan 5,74 lần so với nguyên liệu Hệ B- CD/ celecoxib/ PVP lam tang d6 tan

11,04 lần Hệ HP-B-CD/ DC làm tăng độ tan 11,07 lần Hệ HP-B-CD/

celecoxib/ PVP làm tăng độ tan đến 15,28 lần Tỷ lệ hòa tan của DC trong tất

cả các hệ đều lớn hơn so với nguyên liệu Trên cơ sở đó có thê kết luận: Việc thêm PVP làm tăng khả năng hòa tan của - cyd, HP-B-CD một cách rõ rệt Trong đó khả năng cải thiện độ tan của HP-B-CD > B- CD[|33 |

Trapani Adriana và cộng sự đã chứng minh có thể làm tăng độ tan của một số dược chất ít tan bằng cách tạo phức hợp trong dung dịch HP-J-CD 45% Kết quả nghiên cứu là làm tăng độ tan, do đó làm tăng SKD và tăng

hiệu quả điều trị [37]

Kim L Larsen và cộng sự nghiên cứu và so sánh HPTR của prednisolon và 6ơ- methyÌl prednisolon với các loai cyd (a, B, y-CD) Cac tác giả nhận thấy rằng HPTR của prednisolon với B-CD có độ ồn định và độ tan tốt hơn ơ, y-CD HPTR của 6ơ- methyl prednisolon với œ, B-CD có độ ôn định

và độ tan kém hơn prednisolon Bằng phương pháp quang phô hồng ngoại, cộng hưởng từ hạt nhân, các tác giả nhận thấy HPTR của prednisolon và 6d- methyl prednisolon có sự thay đổi trạng thái kết tỉnh, giảm liên kết giữa các

tiểu phân, đo đó làm tăng độ tan và tăng SKD của DC [22].

„13

Phức hợp giữa ketoprofen với HP-B-CD và nitrendipin với HP-B-CD chế tạo bằng phương pháp đông khô tạo ra sản phẩm ở dạng bột xốp Phuong pháp phân tích nhiệt vi sai cho thấy các DC ở dạng vô định hình trong phức hợp Phố hồng ngoại chỉ ra sự tương tác tạo phức giữa DC với HP-B-CD trong phức hợp đông khô Thử nghiệm hòa tan cho thấy các DC sơ nước trong phức hợp được hòa tan nhanh chóng trong dịch ruột và dịch dạ dày nhân tạo chứng

tỏ HP-B-CD có vai trò cải thiện rõ rệt ĐT và TĐT của DC sơ nước [41]

Carvedilol là một thuốc kháng thụ thê B- adrenergic không chọn lọc có

độ tan trong nước thấp và SKD đường uống hạn ché HP-B-CD được sử dụng như một chất điều chỉnh sự giải phóng thuốc do nó làm tăng tốc độ ăn mòn

của viên, độ tan của DC ra khỏi viên và tăng tính thấm của carvedilol ở niêm

mạc miệng lên 20 lần [12]

Ứng dụng HP-B-CD vào chế phẩm dùng ngoài ra celecoxib cho thấy HP-B-CD làm tăng độ tan của celecoxib tới 0,12 mg/ml ở 25°C so với độ tan của celecoxib nguyên liệu là 4,12 10” mg/ml ở cùng nhiệt độ Thử nghiệm in vitro phức hợp celecoxib/ HP-B-CD trên lớp sừng với lớp biểu bì phân lập của người cho thấy HP-B-CD làm tăng tính thấm của celecoxib qua lớp sừng và lớp biểu bì do nó làm tăng TĐT của DC cũng như làm tăng sự tác tác động trực tiếp lên lớp sừng [38]

So sánh khả năng làm tăng độ tan của celecoxib giữa B-CD và HP-J-

CD trong HPTR, kết quả là cả 2 chất mang đều làm tăng độ tan và TĐT của celecoxib tuy nhién TDT cua DC trong hé celecoxib/ HP-B-CD ty lé 1:2 tang 36,57 lần so với celecoxib nguyên liệu và tăng cao hơn 3 lần so với hệ

celecoxib/ B-CD ở cùng tỷ lệ Điều này có thể là do tỷ lệ tạo phức của

celecoxib với HP-B-CD cao hơn nên khả năng hòa tan tốt hơn [33]

Phirc hop cua ibuprofen voi HP-B-CD lam tăng rõ rệt độ tan của DC và nông độ ibuprofen ôn định nhất trong phức hợp với 10% HP-B-CD [18]

AR

Phức hợp furosemid với HP-B-CD làm tăng đáng kể độ tan và TĐT của furosemid Phương pháp nhiễu xạ tia X cho thấy sự tương tác giữa phức HP- B-CD và DC trong phức hợp và DC ở dạng vô định hình nên dễ tan [9]

Seoung W J va cộng sự đã ché tao hé phan tan ran cua simvastatin voi HP-B-CD bằng phương pháp sử dụng dung dịch tới hạn Phương pháp phân tích nhiệt vi sai và quang phổ hồng ngoại cho thấy DC trong phức hợp ở trạng thái vô định hình Thử nghiệm hòa tan cho kết qua d6 tan va TDT cua simvastatin trong hé phan tan ran tang ro rét so với hỗn hợp vật lý và dạng nguyên liệu Hơn nữa phức hợp simvastatin với HP-B-CD còn làm giảm cholesterol toàn phần và triglycerid tốt hơn so với simvastatin nguyên liệu [31]

Liu L và cộng sự đã chế tạo hệ prazosin hydroclorid với B-CD va HP-

B-CD ở tỷ lệ 1:1, thử nghiệm hòa tan cho thấy độ tan của DC tăng 27,6 lần trong hệ với B-CD va tăng 226,4 lần trong hệ với HP-B-CD Phổ hồng ngoại

và phương pháp phân tích nhiệt vi sai chỉ ra sự tương tác tạo phức giữa DC với các CD Tốc độ tan của prazosin trong các hệ với CD cũng làm tăng rõ rệt

so với HHVL và praszosin nguyên liệu [23]

Itraconazol là một thuốc chống nấm rất ít tan trong nước nên SKD

đường uống thấp Phức hợp của itraconazol với B-CD được chế tạo bằng PP đồng kết tủa, phương pháp sử dụng khí CO; siêu tới hạn và trộn HHVL Thử nghiệm hòa tan cho thấy độ tan của phức hợp tạo thành tăng lên đáng kể, làm tang SKD cua itraconazol [20]

Các cyclodextrin đã được ứng dụng nhiều trong các nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt và phức hợp DC- CD làm tăng độ tan của DC ít tan, tăng độ ôn

định và tăng SKD của thuốc nhỏ mắt đồng thời làm giảm kích ứng tại mắt

Jansook Phatsawee và cộng sự (2009) đã nghiên cứu về phân tử CD trong quá trình hòa tan hình thành cấu trúc phức Có 3 kỹ thuật khác nhau

-14-

được ứng dụng đề nghiên cứu cấu trúc của phức hợp DC- CD Các chất được nghiên cứu bao gồm y-CD, 2-hydroxyl-y-CD hoặc hỗn hợp của nó với hydrocortison, amphotericin B, natri diclophenac hoặc indomethacin Những

nghiên cứu về tính thấm chỉ ra rằng phức hợp DC- CD ở dạng đơn phân (không liên kết) chiếm ưu thế hơn ở nồng độ CD dưới 5% Sau đó, sự hình

thành liên kết tăng dần khi tăng nồng độ CD cho đến khi làm tăng độ tan của phức hợp DC- CD [21]

1.43 Một số công trình nghiên cứu tăng độ tan của piroxieam bằng phuong phap tao phire voi cyclodextrin

Piroxicam được sử dụng trong nhiều dạng thuốc khác nhau Tuy nhiên,

do độ tan thấp nên cần phải cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan trước khi đưa vào

dạng thuốc Một trong những biện pháp đang được nghiên cứu nhiều trên thế

giới là chế tạo HPTR với các chất mang thân nước, đặc biệt là cyclodextrin và

dẫn chất

Mario lug và cộng sự nghiên cứu hệ 2 thành phần PIX voi B-CD va hé

3 thanh phan PIX/B-CD/HPMC ché tao bang phuong phap phun say Két qua

cho thấy: với hệ có và không có HPMC tốc độ hòa tan của PIX đều tăng lên

rõ rệt Hệ có HPMC tốc độ hòa tan PIX chậm hơn CD trong hỗn hợp làm tăng nồng độ PIX qua màng và làm tăng tính thâm của DC [25]

Zhang Xingwang và cộng sự (2009) nghiên cứu tạo phức PIX/HP-ÿ-

CD bang kỹ thuật bao lên nhân trơ Kết quả độ tan của phức hợp PIX/HP-J-

CD tăng lên đáng kể so với dạng nguyên liệu và HHVL Sau 10 phút, phần trăm PIX hòa tan đã đạt trên 90% Trong khi sau 10 phút đầu, phần trăm hòa tan của nguyên liệu thấp hơn 10% [40]

Chế tạo HPTR của PIX với B-CD bằng phương pháp phun sấy cho thấy

DC trong viên nén chứa HPTR có tốc độ tan nhanh hơn so với HHVL và PIX nguyên liệu [32]

358

Doijad và cộng sự đã kết luận rằng HPTR của PIX với HP-B-CD chế

tạo bằng phương pháp bốc hơi dung môi làm tăng độ tan và TĐT của PIX [14]

Mura P và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của HP-J-CD đến tốc độ giải phóng PIX ra khỏi viên dính niêm mạc Kết quả cho thấy HPTR của PIX với HP CD làm tăng độ tan của DC khoảng 5 lần, có thể là do sự tạo phức của DC với HP-B-CD làm cải thiện rõ rệt độ tan của PIX, phức hợp này cũng làm tăng tính thấm và tốc độ giải phóng của DC trong viên nhanh hơn so với HHVL và nguyên liệu [26]

Cavallari ở trường Đại học Bologna- Italia, Abertini ở trường Đại học tông hợp Sevilla- Tây Ban Nha nghiên cứu làm tăng độ tan của PIX trong

phương pháp xát hạt ướt thấy rằng độ hòa tan của PIX tăng nhiều khi sử dụng

B-CD cũng ở tỷ lệ I: 2,5 [13]

Sauceau Martial và cộng sự (2008) đã nghiên cứu tạo phức PIX với CD bằng cách sử dụng CO; siêu tới hạn Phức hợp PIX và B-CD được chuẩn bị ở trạng thái rắn trong CO; siêu tới hạn Tạo hỗn hợp vật lý gồm PIX, B-CD va L- lysine theo ty 1é 1: 2: 1,5 tiếp xúc với CO; trong 2h ở 150°C và áp suất 15MPa Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian tiến hanh, L- lysine va

các tác nhân liên quan, đồng thời xác định cầu trúc cua HHVL tạo thành và sơ

bộ đánh giá độ tan trong nước của HHVL Kết quả HHVL đã làm tăng độ hòa

tan của PIX so với dạng nguyên liệu đáng kể [30]

Trong nước cũng đã có rất nhiều nghiên cứu tạo phức PIX với CD Một trong những nghiên cứu gần đây là tạo HPTR của PIX với HP-B-CD ứng dụng vào viên nang Kết quả đã sơ bộ đánh giá được mức độ và tốc độ hòa tan của PIX trong HPTR được cải thiện rõ rệt so với HHVL tương ứng và PIX nguyên liệu, trong đó HPTR 3 thành phần gồm PIX: HP-B-CD: PVP lam tang

độ tan và tốc độ tan của DC cao hon 14.3 lần so với PIX nguyên liệu [7]

-16-

CHƯƠNG II NGUYEN LIEU, THIET BI, NOI DUNG VA PHUONG

| | Piroxicam Trung Quôc USP 30

2 | Ethanol tuyệt đôi Việt Nam DPVN III

3 | Nước cât Việt Nam DĐVN II

4 | Dung dịch Amoniac Trung Quốc USP 30

5 | 2-hydroxypropyl-B- Trung Quốc BP 2009

cyclodextrin

6 | B- cyclodextrin Trung Quốc BP 2009

7 | Lactose Trung Quốc BP 2009

8 | Avicel 101 Đài Loan NSX

9 | Polyvinyl pyrolidon K30 Trung Quéc BP 2009

10 | Acid HCI dac Trung Quéc NSX

11 | Methanol Trung Quốc BP 2009

12 | Methanol Merk- Đức Tỉnh khiết phân tích

12 | Acid citric Trung Quốc | Tỉnh khiết phân tích

13 | Dinatri hydrophosphat Trung Quốc Tinh khiêt phân tích

2.2 Thiết bi

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DĨ

- Máy siêu âm đồng nhất SARTORIUS Labsonie”M

- Cân kỹ thuật SARTORIUS TE212

- Can phan tich METTLER TOLEDO AB204

- May khuay tir IKA® RH digital KT/C

Sti:

- May din tao cau QZJ 350

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Cân xác định độ âm SARTORIUS MA 30

- Máy đo độ trơn chảy hạt và bột ERWEKA GWF

- Máy bao tầng sôi UNIGLATT

- Bộ rây phân tích kích thước hạt

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao AGILENT 1200 SERIES

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật và thành phần

công thức đến hiệu suất và chất lượng pellet

2.3.2 Đánh giá khả năng giải phóng PIX từ pellet bào chế được

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Phương pháp định lượng piroxicam

Hàm lượng PIX trong nguyên liệu và trong các mẫu thử được xác định bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu nang cao (HPLC) tién hanh theo DD My (USP 30)

%*Dưng môi pha mẫu: dung dich HCl 0,01N trong methanol (HCI 0,01N/MeOH) Dong chinh xac 100 mL dung dich HCI 0,1N cho vao binh định mức 1000 mL, thêm khoảng 50-100 mÌl nước sau đó bồ sung MeOH cho dén vach, lac ki

** Dung dich dém citrat-phosphat: Hoa tan 7,72 gam acid citric khan vao 400

mL nước Hòa tan 5,35 gam Na;HPO¿ khan trong 100 mL nước Đồ dung dịch NayHPO¿ vào dung dich acid citric, pha loãng bằng nước đến thê tích

1000 mL, lac k¥ Loc qua mang loc 0,45 um

% Diéu kién sac ký:

-C6t ZORBAX Eclipse XDB-C18 4,6 x 250 mm, 5 um

-18-

- Pha động: hỗn hợp MeOH : dung dịch đệm citrat-phosphat tỉ lệ thể

tích 53 : 47

- Tốc độ dòng: 1 mL/phút

- Thể tích tiêm mẫu: 10uLL

- Detector UV-VIS, bước sóng phân tích 360 nm

- Nhiệt độ phân tích: nhiệt độ phòng

s* Pha dung dịch chuẩn: Cân chính xác 25mg PIX chuẩn cho vào bình định mức 100mL, thêm khoảng 50 mL dung dịch HCI 0,01N/MeOH, lắc kĩ và

siêu âm 20 phút cho tan hoàn toàn được dung dịch có nồng độ 250 g/mL Tir dung dich nay tiép tục pha loãng thành các dung dịch chuẩn có nồng độ mong muốn bằng dung dịch HCI 0,01N/MeOH Lọc qua màng loc 0,45um rồi đem định lượng bang HPLC

s* Pha dung dịch thử: Nghiền khoảng 5g pellet thành bột mịn, trộn đều Cân

chính xác một lượng bột pellet (hoặc HHVL) tương ứng khoảng 20 mg PIX cho vào bình định mức 50ml, thêm 25mL dung dịch HCl

0,01N/MeOH, lắc kĩ, siêu âm 20-25 phút đề hòa tan hoàn toàn PIX, thêm

dung môi đến vạch Tiếp tục pha loãng đến nồng độ mong muốn được các dung dịch thử, lọc qua màng 0,45um rồi đem định lượng bằng HPLC

* Tiến hành phân tích: Lần lượt tiêm các dung dịch chuẩn và dung dịch thử +

Trên sắc ký đồ ghi lại diện tích pic của 2 dung dịch Tính nồng độ PIX có

trong mẫu thử bằng đường chuẩn thu được từ dung dịch chuẩn, từ đó tính

ra hàm lượng PIX trong chế phẩm

2.4.2 Phương pháp bào chế pellet piroxicam

2.4.2.1 Phương pháp chế tạo pellet trơ

Dùng phương pháp đùn- tạo câu, thực hiện trên thiết bị QZJ- 350 Quá trình tiên hành gôm các bước sau:

„i8

- Avicel PHI0I, lactose cân theo công thức và rây qua ray 180um Trộn Avicel, lactose theo nguyên tắc đồng lượng đề thu được hỗn hợp bột kép

- Pha dung dịch PVP K30 4,5% trong một lượng nước theo công thức

e Thời gian trộn bột khô

Thời gian nhào âm Thời gian ủ

Cỡ mắt đùn

Tốc độ đùn

Tốc độ vo Thời gian vo

- Pellet thu được dem say 6 50°C trong khoang 6-8h đến độ âm < 3%

Sau đó rây lấy phân đoạn có kích thước tir 0,8- 1,25mm

Quá trình tạo pellet gồm các giai đoạn kế tiếp nhau như trình bày trong

sơ đồ hình 2.1.