Tổng hợp một số loại thuốc và vitamin

Đôi nét về lịch sử phát triển của Hóa dược Khái niệm về thuốc và vitamin thường sử dụng và tác dụng với sức khỏe con người Quy trình tổng hợp, công dụng của các loại thuốc và vitamin thường dùng trong Hóa dược tác dụng của từng loại thuốc

MỤC LỤC TRANG

A Mở đầu 3

B Nội dung 4

1.1 Khái niệm về Hóa dược 4

1.2 Đôi nét về lịch sử phát triển của Hóa dược 4

1.3 Tình hình phát triển và thực trạng của ngành Hóa dược 4

1.3.1 Tại Việt Nam 4

1.3.2 Trên thế giới 5

2 Khái niệm về thuốc và vitamin thường sử dụng và tác dụng với sức khỏe con người 5

2.1 Thuốc 5

2.1.1 Khái niệm 6

2.1.2 Tác dụng 6

2.2 Vitamin 6

2.2.1 Khái niệm 6

2.2.2 Tác dụng 6

3 Quy trình tổng hợp, công dụng của các loại thuốc và vitamin thường dùng trong Hóa dược 6

3.1 Thuốc gây tê 7

3.1.1 Bupivacain hydroclorid 8

3.1.2 Lidocain hydroclorid 9

3.2 Thuốc gây mê 9

3.2.1 Ketamin hydroclorid 10

3.2.2 Hexobarbital (2-19) 10

3.3 Thuốc ngủ 10

3.3.1 Pentobarbital 10

3.3.2 Nitrazepam 11

3.4 Thuốc giảm đau 12

3.4.1 Paracetamol 12

3.4.2 Axit acetylsalisilic 13

3.4.3 Phenazol 14

3.5 Vitamin 15

3.5.1 Vitamin B2 15

3.5.2 Vitamin C 16

C Kết luận 19

D Tài liệu tham khảo 20

A MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của các ngành khoa học khác thì lĩnh vực Y học cũng đã có những tiến bộ vượt bậc không kém trong nhiều thập kỉ gần đây Một trong những lí do góp phần làm cho Y học tiến bộ như vậy phải kể đến những đóng góp không hề nhỏ của ngành Hóa dược Trong đó công nghệ điều chế và kỹ thuật tổng hợp các loại thuốc của ngành Hóa dược giữ một vai trò quan trọng, nó còn được gọi là kỹ thuật tổng hợp Hóa dược

Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược được hình thành và phát triển dựa trên cơ sơ của kỹ thuật tổng hợp Hữu cơ Ngày nay nó đã trở thành một ngành khoa học riêng biệt với một tiềm năng vô cùng to lớn Một mặt do nhu cầu điều trị ngày càng tăng, mặt khác

do lợi ích về kinh tế rất lớn nên đã thúc đẩy các hãng Dược phẩm đầu tư mạnh mẽ vào lĩnh vực này Chính vì lí do đó mà có nhiều loại thuốc tốt được sản xuất ra đế đáp ứng nhu cầu điều trị bệnh cũng như tăng cường sức khỏe cho con người trong giai đoạn xã hội không ngừng phát triển như hiện nay Bên cạnh đó không chỉ có thuốc mà nhiều loại vitamin cũng được tổng hợp từ con đường này để bổ sung những chất còn thiếu và tăng cường sức đề kháng cho cơ thể con người Vì những vitamin này con người không thể tự tổng hợp được trong khi đó lượng vitamin đưa vào cơ thể từ thức ăn là rất thấp không đáp ứng kịp thời cho những trường hợp cấp bách mà cơ thể con người cần với một lượng lớn hơn

Để đáp ứng những nhu cầu đó thì nhiều hãng Dược phẩm đã cho ra đời nhiều loại thuốc và đã có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực y tế như: thuốc gây tê, thuốc gây mê, thuốc gây ngủ, thuốc giảm đau Nhiều loại vitamin cũng được sản xuất như: vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin E và vitamin K Vậy chúng được tổng hợp như thế nào bằng con đường tổng hợp Hữu cơ Sau đây chúng ta cùng tìm hiểu quy trình tổng hợp một số loại thuốc và vitamin thông dụng cũng như để biết được công dụng của nó trong chủ đề này

B NỘI DUNG

1 Một số kiến thức chung về Hóa dược

1.1 Khái niệm về Hóa dược

Theo Hội nghị IUPAC NĂM 1970 đã đưa ra định nghĩa về Hóa dược và công bố vào năm 1974 ở Information Bulletin Technical Report số 13 và trong ấn phẩm của Burger (Burger A.: Medicinal Chemistry 2nd Edition Intersc New York) như sau:

“Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so sánh, phát triển và làm sáng

tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học” [3]

1.2 Đôi nét về lịch sử phát triển của Hóa dược[3]

Thuốc thực sự là một ngành khoa học đã có từ cổ xưa Vào thế kỉ thứ 4 trước Công nguyên ông tổ ngành Y là Hippokrares, người Hi Lạp, đã đưa muối kim loại vào sử dụng trong chữa bệnh và về sau vào thời kì La Mã tiếp tục được mở rộng Từ 4000 –

5000 năm trước, bút tích đã ghi lại người Trung Quốc, Ấn Độ, Nam Mỹ đã sử dụng hữu hiệu dịch chiết thực vật để điều trị bệnh Vào thế kỉ thứ X và XI những người Ba

Tư đã đưa thuốc phiện (opi) vào sử dụng, trước tiên là làm các viên chống ho Sau đó

là đưa canhkina vào trị sốt rét Mãi tới thế kỉ XVII thì canhkina mới xâm nhập vào

châu Âu Vào thế kỉ thứ XVIII con người đã sử dụng một cách có hiệu quả dịch chiết cây ma địa hoàng (foxglove) để điều trị bệnh tim Tới năm 1820 thì mới phân lập được

quinine, năm 1828 Wohler tổng hợp ra cacbamit mở đầu cho tổng hợp hữu cơ từ đó

một loạt thuốc mới ra đời và đến năm 1928 thì Chemnitius đã chiết được hoạt chất gọi

là colchicine là một loại thuốc để điều trị bệnh gout.

1.3 Tình hình phát triển và thực trạng của ngành Hóa dược[3]

1.3.1 Tại Việt Nam

• Tình hình phát triển:

Nhìn chung thì ngành Hóa dược ở nước ta có những bước phát triển nổi bậc theo từng thời kì như:

- Thời phong kiến thì có bộ “Nam Dược thần diệu” do Nguyễn Bá Tĩnh viết gồm

580 vị thuốc nam

- Thời kì thực dân Pháp và đế quốc Mỹ xâm lược cho đến hiện nay thì việc đào tạo

và nghiên cứu dược được chú trọng hơn như thành lập trường Đại học Dược, Viện kiểm nghiệm, Viện Dược liệu và nhiều xí nghiệp sản xuất thuốc ở các địa phương lần lượt ra đời

• Thực trạng:

Từ khi kinh tế nước ta bước sang thời kì mở cửa theo cơ chế thị trường định hướng

xã hội chủ nghĩa thì tình trạng thiếu thuốc đã được khắc phục và cải thiện đáng kể nhưng vẫn còn rất nhiều vấn đề về sản xuất, phân phối, cung cấp thuốc cần phải được giải quyết Nhiều doanh nghiệp tham gia sản xuất và kinh doanh thuốc nhưng hầu hết

là gia công, bào chế và kinh doanh trên cơ sở thuốc thành phẩm và nguyên liệu được nhập hoặc đưa từ nước ngoài vào

1.3.2 Trên thế giới

• Tình hình phát triển:

Hơn 150 năm trở lại đây thì ngành Hóa dược trên thế giới phát triển rất mạnh mẽ

Cụ thể như cách dây khoảng 50-60 năm về trước thì bệnh về tim và bệnh viêm màng não hầu như vô phương cứu chữa, nhưng từ khi tìm ra các sunfamit kháng khuẩn và các kháng sinh thì số người chết giảm được đáng kể Ở các nước phát triển trong vòng hơn 100 năm qua con số người chết do bị nhiễm bệnh giảm đến khoảng 99% Gần đây

đã có những bước tiến lớn trong lĩnh vực nghiên cứu về bài niệu, cao huyết áp, tim, mạch

• Thực trạng:

Vẫn còn tồn tại nhiều vấn đề bất cập cần phải tiếp tục nghiên cứu, tìm hiểu như tìm

ra những loại thuốc mới để chữa khỏi được các căn bệnh như HIV/AIDS, ung thư, vì hiện nay chỉ có thuốc làm giảm thời gian tiến triển bệnh mà chưa có thuốc đặc trị Bên cạnh đó do trình độ phát triển giữa các nước khác nhau nên quá trình tìm ra những loại thuốc mới là rất khó vì ít có sự hợp tác

2 Khái niệm về thuốc và vitamin thường sử dụng và tác dụng với sức khỏe con người.

2.1 Thuốc [2]

2.1.1 Khái niệm

Thuốc là những chất hay hợp chất dùng trong công tác phòng bệnh, chuẩn đoán, chữa bệnh hoặc dùng để khôi phục, điều chỉnh các chức phận của các cơ quan trong cơ thể người

2.1.2 Tác dụng

Tác dụng của thuốc là tác dụng tương hỗ giữa thuốc và cơ thể Kết quả tác dụng của thuốc là kích thích hoặc kìm hãm một số chức năng sinh lý nào đó, làm giảm hoặc loại trừ một số rối loạn của các chức năng đó, bản thân thuốc không tạo ra chức năng mới cho cơ thể

2.2 Vitamin[2]

2.2.1 Khái niệm

Vitamin là nhóm chất hữu cơ cần thiết cho sự sống của người và động vật Tuy vitamin không cung cấp năng lượng cho cơ thể nhưng là những chất không thể thay thế được, chúng có vai trò quan trọng trong chuyển hóa các chất và bảo đảm cho cơ thể hoạt động bình thường

2.2.2 Tác dụng

- Vitamin tham gia vào quá trình chuyển hóa các chất

- Vitamin được dùng như một thuốc đặc trị trong các bệnh có triệu chứng hoặc tổn thương thực thể liên quan đến vitamin

- Vitamin làm giảm tác dụng phụ của thuốc

- Thiếu vitamin thường sẽ dẫn đến các triệu chứng bệnh lý

3 Quy trình tổng hợp, công dụng của các loại thuốc và vitamin thường dùng trong Hóa dược

3.1 Thuốc gây tê

Trước tiên ta đi tìm hiểu thế nào là thuốc gây tê:

Định nghĩa:

Thuốc gây tê thông thường có chức ngăn làm gián đoạn tạm thời có chủ đích các cảm giác, gọi là hiện tượng gây tê Trong khi gây tê, mọi tín hiệu truyền qua các tế bào thần kinh và dây thần kinh bị tê liệt.[4]

Thuốc gây tê là thuốc có tác dụng làm mất cảm giác (đau, nhiệt độ) một vùng của

cơ thể tại chỗ dùng thuốc, trong khi chức phận vận động không bị ảnh hưởng.[3]

3.1.1 Bupivacain hydroclorid[5]

Bupivacain hydroclorid có tên khoa học là

1-butyl-2,6-dimethylpiperidin-2-carboxanilid và có công thức phân tử là C18H28N2O.HCl.H2O

Bupivacain hydroclorid được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2,6-xyclidin (I) với acid piconilic (II), tạo 2,6-picolinoxylidid (III); cho (III) phản ứng với butylbromid trong xilen, được (IV)

Khử hóa nhân pyridine của (IV), cho bupivacani bazơ Kết tinh bupivacain hydroclorid trong dung dịch HCl

Sơ đồ tổng hợp:[5]

Me

NH2

Me (I)

+

N HOOC

(II)

+ H2O

Me

HCO N

Me (III)

N

+ BrH2C-C3H7 Xylen Me

HCO N

Me

N

C4H9

(IV)

H2/PtO2

Me

HCO N

Me

N

C4H9

+ dd HCl Me

HCO N

Me

N

C4H9

.HCl.H2O Bupivacani bazo

Bupivacain hydroclorid

Công dụng:[1]

Bupivacain hydroclorid là thuốc gây tê tại chỗ thuộc nhóm amid có thời gian tác dụng kéo dài Thuốc có thể gây tê thần kinh liên sườn, giảm đau kéo dài 7 - 14 giờ sau phẫu thuật và có thể gây tê tốt ngoài màng cứng trung bình trong 3 - 4 giờ Bupivacain hydroclorid còn là thuốc thích hợp để gây tê ngoài màng cứng liên tục Bupivacain hydroclorid không có epinephrin còn được dùng để gây tê tủy sống trong các phẫu thuật tiết niệu, chi dưới, bụng dưới, sản khoa

Thuốc gây tê tiêm; thời hạn tác dụng kéo dài.[5]

3.1.2 Lidocain hydroclorid[5]

Lidocain hydroclorid có tên khác là Lignocain hydroclorid, còn tên khoa học là

2-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid hydroclorid và có công thức phân tử là

C14H22N2O.HCl

Lidocain hydroclorid được tổng hợp bằng cách acetyl hóa 2,6-xylidin (I) bởi axit cloroacetic; ngưng tụ với diethylamin tạo lidocain bazơ; kết tinh dạng muối hydroclorid với HCl trong ethanol

Sơ đồ tổng hợp:

CH3

NH2

CH3

+ HOOC-CH2Cl

- H2O

CH3

NHCO-CH2Cl

CH3

+ HN(C2H5)2

CH3

NHCO-CH2-N

CH3

C2H5

C2H5

+HCl

CH3

NHCO-CH2-N

CH3

C2H5

C2H5

.HCl

Lidocain hydroclorid Lidocain bazo

Công dụng:[2]

Có tác dụng gây tê nhanh, mạnh, rộng và kéo dài hơn Procain cùng nồng độ và ít gây mẫn cảm cho người dùng Đây là thuốc tê được sử dụng rộng rãi nhất, có hiệu lực trong mọi trường hợp cần gây tê trong thời giant rung bình

Lidocain hydroclorid còn có tác dụng chống loạn nhịp tim và làm giảm nguy cơ rung tâm thất đối với người nghi ngờ có nhồi máu cơ tim

3.2 Thuốc gây mê

Định nghĩa:[3]

Thuốc mê là thuốc làm cho người và động vật mất hết linh cảm và mọi cảm giác (đau, đụng chạm nóng, lạnh) Với liều điều trị thuốc không ảnh hưởng tới trung tâm hô hấp, tuần hoàn và có tác dụng phục hồi hoàn toàn sau khi dùng thuốc

3.2.1 Ketamin hydroclorid[5]

Ketamin hydroclorid có tên khoa học là 2-(o-clorophenyl)-2-(methylamino)

cyclohexanon hydroclorid và có công thức phân tử là C13H16ClNO.HCl

Ketamin hydroclorid được tổng hợp bằng cách cho o-clorobenzonitril phản ứng với bromocyclopentan trong môi trường kiềm mạnh, tạo hợp chất epoxit (I); cho (I) phản ứng với methylamine tạo hợp chất imin (II) Đun với HCl, (II) sắp xếp lại cấu trúc thành ketamin hydroclorid

Sơ đồ tổng hợp:

CN

Br

-Cl

O

C

OCH3

Cl

C

H3C-NH2

OH

NCH3

(II)

+ HCl, t0

NHCH3

Cl O

.HCl

Ketamin hydroclorid

Công dụng:

Thuốc có tác dụng gây mê nhanh, êm dịu; với liều thấp Ketamin hydroclorid có tác dụng giảm đau Thuốc không làm giãn cơ, không làm mất phản xạ ở họng, thanh quản khi dùng

Thuốc hấp thụ nhanh và chuyển hóa ở gan; thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (90%).[2] Thời gian tác dụng 10-25 phút, tùy theo tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp.[5]

3.2.2 Hexobarbital (2-19)[3]

Hexobarbital (2-19) được tổng hợp trong ba bước bằng cách:

Trước hết cho cyclohexanon ngưng tụ với etyl xiano-axetet để được hợp chất trung gian 2-22 hoặc đồng phân 2-23, sau đó chất này xử lí với natri metylat, tiếp theo với metylbromua để thu được etyl 2-metyl-2-cyclohexenyl-xianoaxetat (2-24) sau cùng cho hợp chất 2-24 ngưng tụ với N-metylure để được hexobarbital

Sơ đồ tổng hợp:

O + CH2

CN COOC2H5

C CN

COOC2H5

C CN

COOC2H5 H

1)CH3ONa 2) CH3Br

C CN

COOC2H5

H3C

CH3 2-24

CH3NH-CONH2 C

C

N

NH

H3C

O

O O

CH3 2-19

hexobarbital

3.3 Thuốc ngủ

Định nghĩa:[2]

Thuốc ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương, tạo ra trạng thái buồn ngủ và đưa dần đến giấc ngủ tương tự như giấc ngủ sinh lí

3.3.1 Pentobarbital[5]

Pentobarbital có tên khoa học là 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-1H, 3H,

5H-pyrimidin-2,4,6-trion và có công thức phân tử là C11H18N2O3

Pentobarbital được tổng hợp theo nguyên tắc chung là điều chế dẫn chất axit barbituric, trong đó dùng 2-ethyl-2-methylbutyl malonat ethyl (I) làm nguyên liệu ngưng tụ với urê: Đun sôi với ống sinh hàn ngược, có Na kim loại, tạo ra dạng muối natri (II) kèm giải phóng ethanol; axit hóa sẽ kết tủa Pentobarbital; cất loại ethanol, kết tinh nhiều lần trong nước sôi thu Pentobarbital dược dụng:

Sơ đồ tổng hợp:

C

NH2

NH2

O

+

C2H5O

O

CH

C2H5

C2H5O

O CH3

C3H7

(I)

C2H5OH Na

N

N NaO

O

ONa

C2H5

CH

CH3

C3H7

(II) +HCl

HN

HN

O

O

C2H5

CH

CH3

C3H7

Pentobarbital

Công dụng:

Có tác dụng gây ngủ, an thần, có thể phối hợp với các loại thuốc giảm đau

3.3.2 Nitrazepam

Nitrazepam còn có tên gọi khác là Alodorm, có tên khoa học là

7-nitro5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on và có công thức phân tử là C15H11N3O3

Nitrazepam được tổng hợp bằng cách cho 2-amino-5-nitrobenzophenon (I) phản ứng với bromoacetylbromid tạo 2-bromoacetamido-5-nitrobenzophenon (II); tiếp tục

cho (II) phản ứng với NH3 cho 2- aminoacetamido-5- nitrobenzophenon (III); loại nước của (III) bằng HCl, trong methanol, tạo Nitrazepam

Sơ đồ tổng hợp:

C O

NH2

O2N

(I)

+ C CH2Br Br

O

-HBr

C O

NH-CO

O2N

(II)

CH2 Br

+ NH3

C O

NH-CO

O2N

(III)

CH2

N H H

HCl/CH3OH

O2N

Nitrazepam

N

H

O

N

Công dụng:

Có tác dụng gây giấc ngủ từ 6-8 giờ, kèm theo giãn cơ trung bình

3.4 Thuốc giảm đau

Định nghĩa:[4]

Thuốc giảm đau là các hợp chất trong liều chữa trị chỉ có tác dụng làm giảm cảm giác đau đớn mà không ảnh hưởng đến tinh thần và khả năng làm việc của cơ thể

3.4.1 Paracetamol[5]

Paracetamol có tên khác là Acetaminophen còn có tên khoa học là

N-(4-hidroxiphenyl)acetamid hay p-hidroxiacetanilid, và có công thức phân tử là C8H9NO2 [5]

Paracetamol là thuốc hạ nhiệt giảm đau, được tổng hợp từ phenol Quá trình điều chế gồm nhiều giai đoạn sau:

- Nitro hóa phenol bằng hỗn hợp sulfo – nitric thu được hỗn hợp hai đồng phân o- nitrophenol và p-nitrophenol Tách riêng hai đồng phân này bằng phương pháp cất kéo hơi nước

- Khử hóa p-nitrophenol bằng Fe/HCl hoặc Na2S/NaOH thu được p-aminophenol

- Axyl hóa p-aminophenol bằng Ac2O được paracetamol

Sơ đồ tổng hợp:

NO2

OH

+ Na2S

NH2

OH

+ CH3COOH

H3C CO

O OC

H3C +

NHCOCH3

OH OH

+ H2SO4

p-nitrophenol

Công dụng:[4]

Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin

Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên

3.4.2 Axit acetylsalisilic[5]