Có cần phối hợp đôi trong điều trị rối loạn lipid máu hay không

LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch: những bằng chứng mới 3.. Intensity of Statin Therapy Fluva 20-40 mg Pitava 1 mg Statins in bold were evaluated in randomized controlled trial

Có cần phối hợp đôi trong điều trị

rối loạn lipid máu hay không ?

PGS TS Nguyễn Văn Trí

PGS.TS.BS Nguyễn Văn Trí

Chủ nhiệm Bộ Môn Lão Khoa, ĐHYD TPHCM

Chủ tịch Hội Lão Khoa TPHCM

Nội dung

1 ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS2011

2 LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim

mạch: những bằng chứng mới

3 Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu

cholesterol và cơ chế ức chế kép

thuốc Ezetimibe + Statin

ACC/AHA 2013

Intensity of Statin Therapy

Fluva 20-40 mg Pitava 1 mg

Statins in bold were evaluated in randomized controlled trials;

those in italics were not

2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce

Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults, p 34

5

statin cường độ cao statin cường độ TB statin cường độ thấp

In individuals at higher ASCVD risk receiving the maximum tolerated intensity of statin therapy who continue to have a less-than-anticipated therapeutic response, addition of a nonstatin cholesterol-lowering

benefits outweigh the potential for adverse effects

(recommendation cont below)

ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and Insufficient Response to Statin Therapy:

Insufficient Response (cont.)

Statin liều cao không đáp ứng với điều trị ( < 50%)

thêm thuốc nonstatin

6

In individuals who are candidates for statin treatment but are completely statin intolerant, it is reasonable to

been shown to reduce ASCVD events in RCTs if the ASCVD risk-reduction benefits outweigh the potential for adverse effects

I IIa IIb III

ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and Insufficient Response to Statin Therapy:

Insufficient Response (cont.)

Statin hoàn toàn không dung nạp với điều trị

nên thay thuốc nonstatin

7

Clinical Trials of Fibrates and Niacin in the

Statin Era

• FIELD Trial

– No benefit of fenofibrate on cardiac death + MI in 9,765 patients with diabetes followed for 5 years

• ACCORD Lipid Trial

– No benefit of fenofibrate added to simvastatin on cardiac death,

MI and stroke in 5,518 patients with diabetes followed for 4.7 years

• AIM-HIGH

– No benefit of niacin added to high-dose simvastatin in 3,414

patients with CAD followed for 3 years

• HPS2-THRIVE

– No benefit of niacin/laropiprant added to simvastatin in 25,673

high-risk patients followed for 3.9 years

Làm thế nào để đạt được mục tiêu LDL ?

Cập nhật ESC/EAS 2011

1) Kiểm tra mức LDL-C

ban đầu 2) Xác định LDL-C mục

tiêu thích hợp cho từng nguy cơ tim mạch riêng biệt

3) Tính mức giảm %

LDL-C cần thiết để đạt mục tiêu

4) Chọn statin có thể đạt

được mức giảm LDL-C này

5) Tăng liều nếu chưa đạt

mục tiêu 6) Cuối cùng cân nhắc

đến việc phối hợp thuốc

Nội dung

1 ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn

nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng

2 Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải

3 LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim

Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C tại các quốc gia châu Á

82.9 31.3

51.4 45.1 48.6

49.5 52.7

40.1 49.1

Very high-risk:

<70mg/dl (n=3557)

High-risk: <100mg/dl (n=2323)

Moderate-risk:

<130mg/dl (n=1343)

Low-risk: <160mg/dl (n=25)

Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

60% BN không đạt mục tiêu LDL-C (theo ESC)

Nguy cơ bệnh tim mạch càng cao, tỉ lệ đạt mục

tiêu càng thấp

Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị

trên biến cố bệnh tim mạch

Events,* n

Risk Reduction,

%† Avoided, % Events not

Control Group Statin Group

Reprinted from Bays H Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group

* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina

† Weighted average

Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả

tăng thêm chỉ 6%

% Reduction in LDL-C

3-STEP TITRATION

Statin at starting dose 1st 2nd 3rd

Doubling

5–6% 5–6% 5–6%

Bays HE et al Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790

Leitersdorff et al Europ Heart J 2001

16

Nội dung

1 ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn

nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng

3 LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim

Phân tích gộp 26 nghiên cứu sử dụng statin

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration

20

Cohen, J et al N Engl J Med 2006;354:1264-1272

giảm 28% LDL-C

giảm 88%

Không phải statin mà LDL-C thấp làm giảm biến cố tim mạch ?

Nội dung

1 ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn

nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng

3 LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim

Inhibition of cholesterol

absorption

LDL-C 20%

Increased cholesterol absorption

Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu

Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu

với giảm cholesterol và LDL-C

Cơ chế ức chế kép

Ezetimibe/Simvastatin

Ezetimibe: Cơ chế tác dụng

• Ezetimibe ức chế chọn lọc hấp thu

cholesterol tại ruột

–  giảm vận chuyển cholesterol từ ruột

đến gan

–  biểu lộ thụ thể LDL tại gan

–  giảm phần tử cholesterol gây xơ vữa

mạch máu

• Ezetimibe và chất chuyển hóa

glucuronide hoạt tính của nó tuần hoàn

trong chu trình gan ruột

– Vận chuyển thuốc trở lại vị trí hoạt

động

– Hạn chế phơi nhiễm hệ thống

Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604

Catapano AL Eur Heart J Suppl 2001;3:E6-E10

Ảnh hiển vi được cho phép bởi Harry R Davis, PhD

Ezetimibe đánh dấu phóng xạ được định

vị tại bờ bàn chải của ruột non

Ezetimibe phối hợp với Statin

Các nghiên cứu lâm sàng trên hiệu quả giảm

lipid máu của Ezetimibe/Simvastatin

1 IN-CROSS (Chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/20 mg so với chuyển sang Rosuvastatin 10 mg, trên BN nguy cơ cao có/không có ĐTĐ type 2)

2 INFORCE (Chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg so với tăng gấp đôi liều statin đang sử dụng, trên BN mới gặp biến cố mạch vành)

3 IN-PRACTICE (chuyển sang Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg so với

chuyển sang Atorvastatin 40 mg hoặc Rosuvastatin 5-10mg, trên BN mới gặp biến cố mạch vành)

4 VYTAL (Vytorin so với Atorvastatin trên BN tăng cholesterol máu và ĐTĐ)

5 Capatano_ Hiệu quả viên Vytorin so với Rosuvastatin trên BN tăng

cholesterol máu

6 SHARP: The Study of Heart and Renal Protection with Ezetimibe and

Simvastatin combination

VYTORIN Atorvastatin

10/20 (n=238)

20 mg (n=240) (n=242) 10/40

40 mg (n=241)

10 mg (n=237)

–45%

† P<0.001

Mean Baseline LDL-C:

144 mg/dL to 147 mg/dL across treatment groups

VYTAL study_ Goldberg BG et al Mayo Clin Proc 2006; 81(12): 1579-1588

Ezetimibe phối hợp với Simvastatin giảm LDL-C

so với ban đầu 54% tương đương statin cường độ mạnh

1-STEP COADMINISTRATION

Statin at starting dose

15–18%

+ Ezetimize 10mg

% Reduction in LDL-C

3-STEP TITRATION

Statin at starting dose 1st 2nd 3rd

Doubling

5–6% 5–6% 5–6%

Bays HE et al Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790

Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%,

Nội dung

1 ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn

nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng

2 Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải

3 LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch:

SHARP: The Study of Heart and

Renal Protection

SHARP = Study of Heart and Renal Protection; CKD = chronic kidney disease

1 Baigent C et al Kidney Int Suppl 2003:S207–S210

2 Baigent C et al Lancet 2011;377:2181–2192

SHARP: Tiêu chuẩn chọn bệnh

SHARP = Study of Heart and Renal Protection; CKD = chronic kidney disease

1 Baigent C et al Kidney Int Suppl 2003:S207–S210

2 Baigent C et al Lancet 2011;377:2181–2192

SHARP: Tần suất dồn các biến cố xơ vữa

SHARP: Tần suất ung thư tương đương giả dược

CTT 2010: Hiệu quả giảm LDL-C của statin

trên biến cố xơ vữa mạch quan trọng

For 1 mmol/l (39 mg/dl) reduction of LDL-C, the risk of major atherosclerotic events

decreased by # 22%

More vs Less (5 trials)

SHARP

32 mg/dL (0.85 mmol/L)

SHARP 17% risk reduction

SHARP: Các biến cố ngoại ý

Eze/simv (n = 4650)

Placebo (n = 4620)

Bệnh cơ

CK > 10 x nhưng ≤ 40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%)

CK > 40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%) Viêm gan 21 (0.5%) 18 (0.4%) ALT/AST > 3x ULN dai dẳng 30 (0.6%) 26 (0.6%) Biến chứng sỏi mật 85 (1.8%) 76 (1.6%) Nhập viện khác do sỏi mật 21 (0.5%) 30 (0.6%) Viêm tụy không có sỏi mật 12 (0.3%) 17 (0.4%)

(Lancet 2011;377:2181–2192)

Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học

theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp

40

Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học

theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp

41

Sự tiến triển của các khuyến cáo thận học

theo thời gian về statin / ezetimibe kết hợp

42

Kết luận

1 LDL-C thấp tỉ lệ thuận với giảm biến cố tim mạch

2 Các vấn đề nan giải của statin vẫn là một thực tế lâm

sàng

3 ACC 2013, và ESC 2011 đều khuyến cáo khi statin

không đạt mục tiêu hoặc không dung nạp có thể xét tới

sử dụng nonstatin

4 Ezetimibe / Simvastatin là phối hợp thuốc đầu tiên có

bằng chứng giảm biến cố tim mạch ở BN bệnh thận

mạn tính eGFR< 60 ml/min/1.73m2 và các khuyến cáo thận học 2013-2014 có chỉ định IA

Back up

Smith et al Eur Heart J 2012;33:372-83

SHARP: Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân

Huyết áp tâm thu (mm Hg) 139 (22)

Huyết áp tâm trương (mm Hg) 79 (13)

eGFR (ml/min/1.73m 2 ) 27 (13)

Back up

Hiệu quả VYTORIN (Eze/Sim) trên mức giảm LDL-C

Bays HE et al Clin Ther 2004;26:1758-1773

*p<.001 vs liều tương ứng của simvastatin

†p<.001 vs nấc liều kế theo của simvastatin

10/20 mg (n=156)

-75 -50 -25 0

Liều khởi đầu

–60*

–55*†

–52*†

10/40 mg (n=147)

Mechanism of Intestinal-Acting Agents

Slide developed by The Health Science Center for Continuing Medical Education, New York, NY

Liver

Fecal sterols

Bile salts Unabsorbed cholesterol

Chol

Bile salts

Bile

Duodenal/jejunal enterocyte

Diet

Luminal cholesterol

BAS

Micellar cholesterol

Plant stanols

ABCG5/G8

IBAT