ĐIỀU TRỊ TĂNG CHOLESTEROL máu GIA ĐÌNH

Điều trị FH ở người lớn Sử dụng thuốc điều trị Statin và ezetimibe hạ LDL-C ở bệnh nhân FH đồng hợp tử bằng giảm tiết mạnh apoB tại gan, nhưng các bệnh nhân này thường cần lọc máu apher

ĐIỀU TRỊ TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH

• PGS.TS TRƯƠNG THANH HƯƠNG

• Trưởng khoa C5 - Viện Tim mạch Quốc Gia – Bệnh Viện Bạch Mai

Nội dung

1 Đại cương

2 Sơ lược về chẩn đoán FH

3 Điều trị FH ở người lớn

4 Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

5 Lọc lipoprotein và các điều trị xâm lấn

6 Các thuốc mới điều trị tăng cholesterol

7 Một số thử nghiệm điều trị lâm sàng

8 Kết luận

ĐẠI CƯƠNG VỀ FH

do đó nồng độ LDL-C tăng lên đáng kể ngay từ lúc đứa trẻ mới sinh ra

SƠ LƢỢC VỀ CHẨN ĐOÁN FH

ĐIỀU TRỊ FH

ĐIỀU TRỊ FH Ở NGƯỜI LỚN

LDL Cholesterol mục tiêu (Tăng cholesterol dị hợp tử và đồng hợp tử)

Điều trị FH ở người lớn

Thay đổi lối sống

Giảm chất béo bão hòa, chất béo không bão hòa trans và cholesterol

Khuyến khích ăn đều đặn hoa quả, rau, gạo lứt, hạnh nhân, các chế phẩm sữa ít hoặc không chứa chất béo, các loại đậu, cá và thịt nạc

Tránh và ngừng ngay hút thuốc lá

Điều trị Tăng huyết áp, Béo phì, Tiểu đường

Nên dùng Aspirin liều thấp

Với các trường hợp tăng Triglyceride máu, nên dùng fenofibrate hoặc dầu cá omega 3,

Thêm Niacin khi LDL-C huyết tương không đạt đích điều trị

Probucol được sử dụng ở Nhật bản, Hàn quốc và Trung quốc Probucol là chất chống oxy hóa mạnh và mặc dù

nó làm hạ HDL-C nhưng nó có thể làm thoái triển xanthomata và làm giảm biến cố tim mạch ở các bệnh nhân FH

Circulation 2002;105:2469-2475

Circulation 2002;105:2469-2475

Phần trăm giảm LDL-C tại thời điểm cuối nghiên cứu ở những bệnh nhân có tăng cholesterol có

tính chất gia đình thể đồng hợp tử

Điều trị FH ở người lớn

Sử dụng thuốc điều trị

Statin và ezetimibe hạ LDL-C ở bệnh nhân FH đồng hợp tử bằng giảm tiết mạnh apoB tại gan, nhưng các bệnh nhân này thường cần lọc máu (apheresis)

Bệnh nhân đồng hợp tử đột biến làm mất thụ thể LDL (chức năng <2% bình thường) là các bệnh nhân đáp ứng kém với thuốc điều trị và có tiên lượng xấu hơn các bệnh nhân đột biến làm giảm thụ thể LDL (chức năng từ 2%-25% của bình thường)

Nếu không có apheresis, thì cần xem xét dùng lomitapide hoặc mipomersen để giảm cholesterol thêm nữa

Đa số các bệnh nhân FH phải dùng 2 thuốc trở lên, nên

nguy cơ gặp tác dụng phụ là cao hơn so với đơn trị liệu Nên xét nghiệm men gan (aminotransferase) trong huyết tương trước khi bắt đầu sử dụng statin Nếu men gan bất thường thì nên làm siêu âm gan, theo dõi đường huyết

Điều trị FH ở người lớn

Các tác dụng phụ của thuốc

Nên ngừng thuốc hạ lipid máu khi aminotransferases tăng gấp 3 lần giới hạn trên của bình thường trên hai lần xét nghiệm cách nhau 1 tháng

Đánh giá lại tình trạng tổng thể bệnh nhân và dùng statin loại khác với từng liều nhỏ tăng dần và theo dõi các aminotransferase huyết tương

Cả lomitapid và mipomersen đều có cảnh báo của FDA về nguy cơ nhiễm độc gan tiềm tàng

Bệnh nhân dùng niacin cũng nên được theo dõi khả năng tăng acid uric huyết thanh và tăng glucose và giảm tiểu cầu

Bệnh nhân có mức lọc cầu thận giảm cần điều chỉnh liều statin và fibrat Atorvastatin và fluvastatin không bài tiết qua thận thì không cần điều chỉnh liều

Điều trị FH ở người lớn

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Các thuốc chứa oestrogen đường uống liều thấp, dụng cụ tử cung và các kỹ thuật ngăn cản tinh trùng gặp trứng là các phương pháp được ưa dùng để tránh thai cho các phụ nữ bị FH

Tất cả phụ nữ FH trong độ tuổi mang thai nên tiếp nhận lời khuyên về tránh thai và tư vấn trước khi mang thai, trước khi bắt đầu điều trị statin và việc này nên được lặp lại hàng năm

Điều trị FH ở người lớn

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Điều trị tăng cholesterol máu khi có thai là rất quan trọng

và tác dụng phụ trên đường dạ dầy ruột là một vấn đề; colesevelam thì dung nạp hơn các resin trước đó

Điều trị FH ở người lớn

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Trong thời kỳ cho con bú, resin có thể được dùng để hạ thấp LDL-C

Phụ nữ có thai bị FH thể dị hợp tử và đã bị bệnh động mạch vành hoặc phụ nữ có thai bị FH thể đồng hợp tử nên xem xét chỉ định lọc máu (apheresis)

Dừng Statin và các thuốc hạ lipid tại thời điểm 3 tháng trước thụ thai, trong khi có thai, trong thời gian cho con

bú Những phụ nữ có thai bất chợt trong khi đang dùng statin khả năng biến chứng cho thai nhi rất thấp

Điều trị FH ở người lớn

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

Khi một trong hai vợ chồng hoặc cả hai vợ chồng bị FH, có nhiều lựa chọn có thể cho phép họ tránh có 1 đứa trẻ bị mắc FH:

- nhận con nuôi

- sử dụng giao tử của người cho

- chẩn đoán trước sinh sử dụng mẫu nhung mao màng đệm hoặc chọc ối

- chẩn đoán di truyền trước khi cấy phôi

Tránh sử dụng HT ở phụ nữ bị FH, trừ việc dùng để giảm triệu

chứng mãn kinh không thể kiểm soát với các chế độ trị liệu tự nhiên an toàn,

Trong các trường hợp này, nên sử dụng chế độ điều trị bằng

oestrogen qua da theo chu kỳ

ĐIỀU TRỊ FH Ở TRẺ EM VÀ

THIẾU NIÊN

Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

Mức đích LDL-C huyết tương của trẻ em:

từ 8-10 tuổi nên là < 4.0 mmol/L

trẻ > 10 tuổi nên là < 3.5 mmol/L

Trẻ gái và trẻ trai đều có cùng mức đích LDL-C trong điều trị

Mức đích điều trị cần được hạ thấp hơn ở các trẻ với tiền

sử gia đình có bệnh ĐMV hoặc những trẻ có các yếu tố nguy cơ tim mạch chủ yếu khác

Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

Chế độ ăn gồm < 30% năng lượng từ chất béo toàn phần,

< 7% năng lượng từ chất béo bão hòa và < 200 mg cholesterol/ ngày

Nên dùng thực phẩm giầu dinh dưỡng với năng lượng thích hợp để duy trì thể trọng cơ thể tối ưu Hoa quả và rau, hạt còn lớp áo vỏ, chế phẩm sữa ít béo, đậu, cá và thịt nạc

Tăng cường hoạt động thể lực, ngừng ngay hút thuốc lá chủ động và bị động

Điều trị các yếu tố nguy cơ tim mạch khác theo khuyến cáo

Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

Statin bắt đầu bằng liều thấp (sau khi đã áp dụng chế độ

ăn thích hợp), bắt đầu với trẻ 8-10 tuổi, không phải chờ đến tận 18 tuổi Trẻ có tiền sử gia đình có bệnh ĐMV và

có các yếu tố nguy cơ khác kèm theo phải được sử dụng statin sớm hơn; đặc biệt ở bé trai

Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì thêm ezetimibe hoặc chất gắn axit mật

Trẻ mắc FH đồng hợp tử cần sử dụng các statin mạnh hơn phối hợp với các thuốc khác và xem xét lọc máu apheresis, gửi đến trung tâm chuyên khoa;

J Am Coll Cardiol 2008;52:1421–9

LDL-C reduction in Ezetimibe+Simvas vs Simvas mono

Điều trị FH ở trẻ em và thiếu niên

Trong khi dùng statin cần theo dõi cân nặng, sự tăng trưởng và sự phát triển thể lục, tình dục

Theo dõi Aminotransferase huyết tương, glucose và HbA1C, CK huyết tương Bệnh cơ do statin cần được xử trí theo các khuyến cáo của người lớn

Nữ thanh niên nên được tư vấn ngừng statin khi dự đinh có thai hoặc nguy cơ có thai

LỌC MÁU VÀ CÁC ĐIỀU TRỊ XÂM LẤN

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Thanh lọc lipoprotein (LA) là việc điều trị ngoài cơ thể bằng cách rút bỏ lipoprotein ra khỏi tuần hoàn

Trị liệu rút LDL bằng LA cải thiện kết cục của bệnh động mạch vành, tiến triển của xơ vữa, xơ hóa động mạch chủ, chức năng nội mạc và tình trạng đông máu ở các bệnh nhân mắc FH

LA đã được FDA chấp nhận và được chỉ định cho các bệnh nhân FH đồng hợp tử (hoặc dị hợp tử kép) hoặc các bệnh nhân

FH dị hợp tử nặng có bệnh ĐMV đang tiến triển trơ với điều trị hoặc không dung nạp với điều trị bằng thuốc liều cao nhất

Trong điều trị thể FH dị hợp tử kháng trị: hiệu quả của LA vẫn còn chưa rõ ràng, cần phải đánh giá thêm

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Với trẻ em mắc FH đồng hợp tử, cần cân nhắc chỉ định LA vào lúc trẻ 5 tuổi và không muộn quá 8 tuổi

Các bệnh nhân FH đồng hợp tử với kiểu hình điển hình chưa được điều trị có LDL-C > 13mmol/L nên được điều trị ít nhất 6 tháng bằng thuốc với liều tối đa mà bệnh nhân dung nạp được trước khi xem xét đến chỉ định LA

Các bệnh nhân ở thể dị hợp tử điển hình chưa điều trị có mức

LDL-C huyết tương từ 5-13 mmol/L và có thể thực sự là người không đáp ứng hoặc thực sự là người không dung nạp với thuốc điều trị

Tiêu chuẩn đơn giản cho LA là giảm LDL-C dưới 50% hoặc LDL-C

> 5mmol/L sau khi đã thực hiện chế độ ăn và sử dụng thuốc liều tối

đa dung nạp tốt, các chế độ điều trị này nên được tiếp tục cùng với

LA

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Các chống chỉ định cho phương pháp apheresis có sử dụng heparin là xuất huyết, bệnh nhân đang trong tình trạng kháng đông đầy đủ, tăng nhạy cảm với heparin Sút cân là yếu tố nguy cơ dự báo có biến chứng,

LA là phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt với trẻ em

bị FH nặng và có thể chỉ định sau 5 tuổi hoặc sớm hơn trong các trường hợp ngoại lệ

Chỉ định LA cho các bệnh nhi rất nhỏ tuổi bị FH thể đồng hợp tử cho kết quả tốt

Phụ nữ bị FH nặng có thể được điều trị thành công trong thời kỳ có thai

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Có nhiều phương pháp LA được lựa chọn để lọc LDL-C, tất cả các phương pháp đều làm giảm nhanh LDL-C huyết tương và Lp(a) từ 50%-70% sau 1 lần lọc FDA chấp nhận phương pháp làm kết tủa lipoprotein chứa apoB bên ngoài cơ thể bằng dextran sulphate hoặc heparin

Ở các nước khác nhau có các hệ thống lọc khác nhau như hệ thống hấp phụ miễn dịch (imminoadsorption), hệ thống lọc kép theo qui trình (double cascade filtration) hoặc truyền máu kèm hấp thu trực tiếp các tiểu đơn vị lipoprotein, hệ thống dextran sulphate hoặc polyacrylate) Phương pháp trao đổi huyết tương cũng có thể được sử dụng nhưng phương pháp này không lọc chọn lọc LDL-C Việc lựa chọn phương pháp tùy thuộc vào chuyên gia ở tùng địa phương và sự sẵn có của phương pháp nào ở đó cùng với khả năng chi trả

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Việc tính toán hiệu quả và giá thành trong điều trị FH đồng hợp tử bằng aphresis có vẻ tốt hơn so với thể dị hợp tử, hiện nay nhu cầu LA cho các bệnh nhân FH thể dị hợp tử tăng lên

Tần xuất của LA nên được điều chỉnh sao cho nồng độ LDL-C trung bình theo thời gian giữa điều trị là <6,5 mmo/L với thể đồng hợp tử

và <2,5 mmol/l với thể dị hợp tử; giảm trung bình 65% LDL-C so với không điều trị là môt đích điều trị đơn giản

Khi cần giảm nhanh > 70% LDL-C huyết tương thì tần xuất LA là mỗi tuần một lần hoặc hai tuần /1 lần LA hàng tuần được chỉ định cho các trường hợp FH thể đồng hợp tử rất nặng Nên tiếp tục dùng statin để làm giảm phản ứng tăng vọt LDL-C sau lọc

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Chống chỉ định dùng ức chế men chuyển trong tất cả các hệ thống lọc, đặc biệt trong thống lọc có sử dụng dextran sulphate để hấp thụ LDL – C và các phương pháp truyền máu (haemoperfusion), vì chúng gây ra phản ứng bradykinin; các tác dụng phụ như buồn nôn, hạ huyết áp, cơn cường phế vị, hạ canxi máu, thiếu máu, nhiễm trùng huyết không phải là không phổ biến nhưng hiếm khi

là rất nặng

Các bệnh nhân không dung nạp với LA nên được thử với phương pháp thay thế khác, kể cả phương pháp thay huyết tương nếu cần

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Nên phối hợp Lomitapid và LA để hạ thêm LDL-C ở bệnh nhân

FH đồng hợp tử (cả ở người lớn, cũng như ở trẻ em và thanh niên) Có sự thoái triển nhanh chóng tình trạng vữa xơ động mạch

Khác với Lomitapide, kinh nghiệm sử dụng Mipomersen phối hợp với LA cho các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử vẫn chưa được công bố Các bệnh nhân không dung nạp Lomitapide thì nên xem xét việc dùng mipomersen Các thuốc hạ LDL-C mới có thể làm giảm nhu cầu hoặc giảm tần xuất LA trong các thể FH nặng

Lọc máu apheresis và các điều trị xâm lấn

Ghép gan cũng nên được xem xét trong các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử trẻ tuổi khi không có sẵn LA để chỉ định hoặc bệnh nhân không dung nạp và LDL-C không được kiểm soát đầy đủ với trị liệu thuốc mạnh

Cầu nối hồi tràng bán phần nên được xem xét cho các bệnh nhân dị hợp tử, những người không dung nạp thuốc

Shunt tĩnh mạch cửa – tĩnh mạch chủ dưới về mặt lý thuyết cũng

có thể làm giảm sự bài tiết LDL-C của gan ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử, nhưng sự giảm LDL-C rất biến đổi và nguy cơ cao mắc bệnh não; cũng có thể được xem xét một cách ngoại lệ trong điều trị thể đồng hợp tử nặng ở các nước không có các điều trị kể trên

Trong tương lai có thể có gen trị liệu để điều trị các thể FH nặng

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG CHOLESTEROL MỚI

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới

Chất ức chế PCSK9

Protein biến đổi kexin typ 9 loại giống subtilisin (PCSK9) là một serine protease được tiết bởi tế bào gan, có tác dụng điều hòa sự bộc lộ của thụ thể LDL-C

PCSK9 tạo phức hợp với thụ thể LDL-C, PCSK9 ngăn thụ thể LDL

quay vòng trở lại bề mặt tế bào gan, và đưa thụ thể LDL tới

lysosome để thoái hóa

Các biến thể di truyền gây mất chức năng của PCSK9 làm tăng cường hoạt động của thụ thể LDL tại gan, gây ra sự giảm lâu dài và giảm có

ý nghĩa LDL-C huyết tương và giảm nguy cơ mắc bệnh động mạch vành; ngược lại, các đột biến trội làm tăng cường chức năng của

PCSK9 gây ra một kiểu hình tương tự như FH

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới

Chất ức chế PCSK9

Điều trị kháng thể đơn dòng của người (Mab monoclonal antibody) kháng lại PCSK9 làm tăng cả thời gian tồn tại của thụ thể LDL trên bề mặt tế bào và tăng cả mật độ thụ thể LDL, làm tăng lọc LDL-C ra khỏi tuần hoàn

REGN 727/ SAR236553 giảm lượng LDL-C huyết tương (từ 72%) ở các bệnh nhân FH dị hợp tử đang điều trị statin có hoặc không được dùng phối hợp ezetimibe kèm theo và ở các bệnh nhân tăng cholesterol tiên phát có hoặc không được dùng statin

40-AMG 145 hạ LDL-C ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử bị thiếu hụt thụ thể

nghĩa apoB huyết tương

Các Mabs này hiện đang trong pha 3 của các thử nghiệm lâm sàng

và vẫn chưa được chấp nhận cho sử dụng, nhưng rõ ràng là nó có nhiều hứa hẹn hoặc như một đơn trị liệu hoặc như một trị liệu phối hợp trong điều trị FH

Các thuốc điều trị tăng cholesterol mới

Mipomersen

Mipomersen (KynamroTM) là một oligonucleotide gắn với chuỗi

phụ ARN thông tin mã hóa apoB  ức chế việc sao chép của

riboxom  ức chế sinh tổng hợp của apoB   sản xuất và  tiết VLDL tại gan Tiêm dưới da, thoái hóa tại gan

Mipomersen được FDA chấp thuận cho sử dụng ở các bệnh nhân FH thể đồng hợp tử Mipomersen cho thấy là đã làm giảm được

LDL-C huyết thanh xấp xỉ 25%, 28% và 36% ở các bệnh nhân

FH thể đồng hợp tử, dị hợp tử và các bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng có hoặc không có bệnh động mạch vành kèm theo

Mipomersen cũng làm giảm thực sự cholesterol toàn phần, apoB, triglyceride, cholesterol không HDL và Lp(a)

Phản ứng tại nơi tiêm, mệt mỏi và đau cơ thoáng qua, tăng các

aminotransferase huyết tương ở 8% bệnh nhân Sự biến đổi tại

gan này hết đi rõ ràng khi dừng thuốc, nguy cơ gây nhiễm độc

gan