Điều trị và dự phòng huyết khối tĩnh mạch ở người có bệnh ung thư

BN ung thư nên được cung cấp kiến thức liên quan đến HKTM, đặc biệt là những yếu tố làm tăng nguy cơ bị HKTM như phẫu thuật, nằm viện, điều trị yếu tố chống tăng sinh mạch.. Dự phòng b

DỰ PHÒNG - ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

PGS.TS ĐINH THỊ THU HƯƠNG

Viện Tim mạch Việt Nam

Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội

TẮC

PHỔI

Huyết khối Cục máu đông THUẬT NGỮ QUY ƯỚC

TỪ VIẾT TẮT

ĐẠI CƯƠNG

• Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch:

 20% BN thuyên tắc HKTM phát hiện bị ung thư

 Tần suất HKTM hàng năm ở BN ung thư khoảng ≈ 1/250

• Bệnh nhân ung thư:

 15% có HKTM có triệu chứng

 50% có HKTM qua kết quả tử thiết

• So với bệnh nhân HKTM không bị ung thư:

 BN ung thư có nguy cơ HKTM lần đầu và tái phát cao

hơn

 Nguy cơ chảy máu khi dùng chống đông cao hơn

 Nguy cơ tử vong cao hơn

Lee AY, Levine MN Circulation 2003;107:23 Suppl 1:I17-I21

Ambrus JL et al J Med 1975;6:61-64 Donati MB Haemostasis 1994;24:128-131 Johnson MJ et al Clin Lab Haem 1999;21:51-54 Prandoni P et al Ann Intern Med 1996;125:1-7

ung thư điều trị tại bệnh viện

• Nguy cơ thuyên tắc HKTM ở BN ung thư phải phẫu

thuật cao hơn gấp 3 – 5 lần so với BN không ung thư

• Trên 50% BN ung thư có thể có thuyên tắc HKTM không triệu chứng

• BN ung thư + tiền sử thuyên tắc HKTM có nguy cơ rất cao, và lâu dài bị tái phát biến chứng huyết khối

ĐẠI CƯƠNG

0 20 40 60 80 100 120140 160 180 0.00

Không bị ung thư

Levitan N, et al Medicine 1999;78:285

Khả năng tử vong do huyết khối ở

BN ung thư tại bệnh viện

NGUY CƠ HKTM Ở BN UNG THƯ

• Liên quan đến loại ung thư

 Loại:

 Nam giới: tiền liệt tuyến, đại tràng, não, phổi

 Nữ giới: vú, buồng trứng, phổi

 Catheter tĩnh mạch trung tâm

• Liên quan đến bệnh nhân

 Tiền sử HKTM

 Bệnh lý hoặc nguy cơ khác phối hợp

 Yếu tố di truyền, chủng tộc

Nguy cơ thuyên tắc HKTM theo từng loại ung thư

Khorana AA et al J Clin Oncol 2006;24:484-490

Khorana AA et al J Clin Oncol 2006;24:484-490

FRONTLINE phẫu thuật

FRONTLINE nội khoa

Stratton Bratzler Rahim DVT FREE

1 Kakkar AK et al Oncologist 2003;8:381-388

2 Stratton MA et al Arch Intern Med 2000;160:334-340

3 Bratzler DW et al Arch Intern Med 1998;158:1909-1912

Điều tra FRONTLINE thực hiện với 3891

Phẫu thuật ổ bụng/lồng ngực lớn

BN nội khoa đ/t nội trú HKTM đã được

chẩn đoán

Phẫu thuật ung thư

Điều trị nội khoa ung thư

4 Rahim SA et al Thromb Res 2003;111:215-219

5 Goldhaber SZ et al Am J Cardiol 2004;93:259-262

CHIẾN LƯỢC ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ VÀ DỰ PHÒNG

THUYÊN TẮC – HKTM

Lyman et al J Clin Oncol 2007

Liên quan đến ung

• Điều trị trong viện

• Catheter ngầm

• ESA (erythropoiesis stimulating

agents)

• Nguy cơ dao động từ 1 -30% phụ thuộc vào:

YẾU TỐ NGUY CƠ HKTM Ở BN UNG THƯ

13

YTNC liên quan đến BỆNH NHÂN

RAM +/- Dấu ấn sinh học?

Chiến lược đánh giá nguy cơ

1 Tất cả các bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú cần được đánh giá nguy cơ thuyên tắc HKTM trước mỗi liệu trình điều trị hóa chất, hoặc định kỳ sau

đó Các dấu ấn sinh học hoặc vị trí ung thư không phải là những yếu tố duy nhất để xác định nguy cơ cao bị thuyên tắc HKTM

2 BN ung thư nên được cung cấp kiến thức liên quan đến HKTM, đặc biệt là những yếu tố làm tăng nguy

cơ bị HKTM như phẫu thuật, nằm viện, điều trị yếu

tố chống tăng sinh mạch

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN Điểm

Vị trí ung thư:

Nguy cơ rất cao (dạ dày, tụy, u não nguyên phát)

Nguy cơ cao (K phổi, lymphome, sản khoa, tinh hoàn, thận)

2

1

Số lượng tiểu cầu trước hóa liệu > 350,000/mm 3 1

Số lượng bạch cầu trước hóa liệu > 11,000/mm 3 1

Bảng đánh giá nguy cơ

(RAMs: Risk assessment models)

Khorana et al Blood 2008

Nguy cơ cao: ≥ 3 điểm Nguy cơ trung bình: 1 – 2 điểm Nguy cơ thấp: 0 điểm

BN ung thư điều trị ngoại trú:

1 Dự phòng thuyên tắc HKTM một cách hệ thống

nằm viện điều trị

2 Dự phòng bằng Heparin TLPT thấp hoặc kháng

vitamin K ở BN ung thư nguy cơ cao (dạ dày, tụy, đa

u tủy điều trị thuốc điều hòa miễn dịch+hóa liệu hoặc dexamethasone)

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

BN ung thư điều trị tại bệnh viện:

1 BN ung thư ở giai đoạn tiến triển, nếu trong tình

trạng cấp tính về nội khoa, hoặc giảm khả năng vận động → cần được điều trị dự phòng thuyên tắc HKTM bằng thuốc, trừ khi có chống chỉ định

2 BN ung thư ở giai đoạn tiến triển, không có các

YTNC phối hợp khác → có thể cân nhắc điều trị dự phòng nếu không có chống chỉ định

3 Chưa có bằng chứng đủ thuyết phục để khuyến

khích điều trị dự phòng thuyên tắc HKTM ở BN ung thư được truyền hóa chất trong thời gian ngắn, làm các thủ thuật nhỏ, ghép tủy xương hay điều trị tế bào gốc

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

Phẫu thuật ở BN ung thư:

1 Tất cả các phẫu thuật lớn ở BN ung thư cần được

điều trị dự phòng thuyên tắc HKTM bằng Heparin TLPT thấp/Heparin thường, trừ khi có chống chỉ định

2 Điều trị dự phòng được khuyến cáo bắt đầu từ

trước khi phẫu thuật

3 Các biện pháp cơ học có thể phối hợp với dự phòng

bằng thuốc, đặc biệt ở BN có nguy cơ rất cao, nhưng không được khuyến cáo sử dụng đơn độc, trừ khi dự phòng bằng thuốc bị chống chỉ định

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

Phẫu thuật ở BN ung thư:

4 Thời gian điều trị dự phòng thuyên tắc HKTM:

- Khuyến cáo tiếp tục dự phòng bằng thuốc ít nhất 7 –

10 ngày sau phẫu thuật

- Khuyến cáo kéo dài thời gian dự phòng tới trên 4

tuần nếu BN phẫu thuật lớn vùng tiểu khung hoặc ổ bụng, kèm theo các YTNC khác như béo phì, bất động, tiền sử HKTM …

- Với những phẫu thuật có nguy cơ thấp hơn, thời

gian dự phòng sau phẫu thuật được quyết định dựa vào từng trường hợp sau khi cân nhắc lợi ích – nguy cơ

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

Bergqvist et al N Engl J Med 2002 Rasmussen et al J Thromb Haemost 2006 Kakkar et al J Thromb Haemost 2010

Hiệu quả dự phòng HKTM ở BN sau

phẫu thuật ung thư

Thời gian dự phòng HKTM ở BN sau

phẫu thuật ung thư

KIỂM TRA CHỐNG CHỈ ĐINH – NGUY CƠ CHẢY MÁU

TRƯỚC KHI SỬ DỤNG CHỐNG ĐÔNG

-Chảy máu lớn, đe dọa tính mạng

- THA ác tính chưa được kiểm soát

- Rối loạn đông máu nặng (suy gan)

- Rối loạn chức năng tiểu cầu, tiền sử xuất

huyết giảm tiểu cầu (nhất là do heparin)

-Tiểu cầu < 20000/l

- Phẫu thuật, can thiệp xâm nhập (chọc tủy

sống, catheter ngoài màng cứng)

- Loét dạ dày có nguy cơ cao chảy máu

- Chảy máu không đe dọa tính mạng (đái máu vi thể)

- Chảy máu nội sọ trước đó 4 tuần

- Phẫu thuật lớn/chảy máu lớn trước đó

2 tuần

- Số lượng tiều cầu < 50.000/mm 3

Không dùng chống đông khi có 1 trong

các yếu tố nêu trên Nên lựa chọn phương

giai đoạn cuối; tiên lượng sống thấp,

không điều trị giảm nhẹ

- BN có HKTM không triệu chứng, ở đoạn

xa, trong khi nguy cơ chảy máu cáo

-BN từ chối sử dụng

-Không có điều kiện theo dõi và chỉnh liều

CÁC BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ

Dược lý (Dự phòng – Điều trị)

Heparin thường Heparin TLPT

thấp

CÁC THUỐC MỚI Fondaparinux,

Ức chế trực tiếp anti-Xa

Ức chế trực tiếp anti-IIa ?

LỰA CHỌN

BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ

 Nhiều nghiên cứu chỉ ra lợi ích của các biện pháp cơ học

nhằm giảm nguy cơ bị HKTM chi dưới (chưa có nghiên cứu

đủ lớn để chứng minh lợi ích của giảm nguy cơ tắc mạch phổi hay tử vong)

 Tuy nhiên, còn thiếu bằng chứng trên lâm sàng, và hiệu quả thấp hơn so với các biện pháp dự phòng dược lý

 Chủ yếu dành cho bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao

(được sử dụng như biện pháp phối hợp với các thuốc dự phòng ở BN có nguy cơ cao), và thường xuyên đánh giá lại

nguy cơ chảy máu

Các biện pháp dự phòng cơ học

 Liều dùng:

 Dự phòng: 5000 UI tiêm dưới da 2 – 3 lần/ngày

 Điều trị: 80 UI /kg bolus + 16-18 UI /kg/h (chỉnh liều theo aPTT)

 Có thể gây giảm tiểu cầu (nguy cơ giảm tiểu cầu: 3%), cần phải theo dõi thường xuyên số lượng tiểu cầu

 Được khuyến cáo thay thế Heparin TLPT thấp khi mức lọc cầu thận < 30 ml/ph

Heparin không phân đoạn liều thấp

• Liều dùng:

• Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn Heparin thường (0.4%),

nhưng vẫn cần theo dõi số lượng tiểu cầu

Heparin trọng lượng phân tử thấp

Dalteparin 5000 UI /ngày; Nếu phải phẫu thuật

2500 x UI 2 -4 giờ trước phẫu thuật, sau đó 5000 UI /ngày 100 UI /kg/12 giờ Enoxaparin 40 mg/ngày; :

20 mg x 2 – 4 giờ trước phẫu thuật, sau đó 40mg/ngày

1mg/kg/12 giờ

Lựa chọn kháng vitamin K ở BN ung thư

là một thách thức

- Khó kiểm soát và theo dõi, bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố (chán ăn, nôn, tương tác thuốc …)

- Tỷ lệ đạt đích điều trị kém (43% ở BN ung thư)

- Điều trị thường bị gián đoạn khi BN bị giảm tiểu cầu hay cần làm thủ thuật xâm lấn

- Tình trạng đề kháng với VKA có thể hình thành, dẫn đến nguy cơ huyết khối tái phát

- Tăng nguy cơ chảy máu

BỆNH NHÂN UNG THƯ BỊ

0 5 10 15 20 25

CHẢY MÁU Dalteparin

N=338

Kháng VTK

Chảy máu lớn 19 ( 5.6%) 12 ( 3.6%) 0.27

Mọi loại chảy máu 46 (13.6%) 62 (18.5%) 0.093

* Fisher’s exact test

Biến cố chảy máu trong n/c CLOT

Lee, Levine, Kakkar, Rickles et.al N Engl J Med, 2003;349:146

Arch Intern Med 2002;162(15):1729-1735 doi:10.1001/archinte.162.15.1729

Đánh giá tiêu chí: HKTM tái phát hoặc

chảy máu nặng sau 3 tháng điều trị ở

1 Điều trị thuyên tắc HKTM lần đầu, ở BN ung thư:

- Giai đoạn cấp: Heparin TLPT thấp được ưu tiên lựa

chọn hơn Heparin thường, trong thời gian 5 – 10 ngày , nếu không suy thận nặng (MLCT > 30 ml/phút)

- Điều trị lâu dài: Khuyến cáo điều trị bằng heparin

TLPT thấp trong ít nhất 6 tháng Có thể thay bằng kháng vitamin K nếu không thể duy trì heparin TLPT thấp kéo dài

- Kéo dài thời gian điều trị heparin TLPT thấp hoặc

kháng vitamin K trên 6 tháng: cần được cân nhắc , dựa vào nhiều yếu tố (giai đoạn K, di căn, điều trị hóa chất)

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

2 Vai trò của lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới

- Khuyến cáo đặt lưới lọc TM chủ dưới ở BN ung thư

bị HKTM có chống chỉ định điều trị bằng thuốc chống đông

- Có thể cân nhắc đặt lưới lọc TM chủ dưới ở BN ung

thư bị tái phát HKTM hoặc có bằng chứng của HK lan rộng, mặc dù đã điều trị chống đông tối ưu

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

3 Các thuốc chống đông thế hệ mới:

cáo sử dụng thuốc chống đông thế hệ mới trong dự phòng và điều trị thuyên tắc HKTM ở BN ung thư

TUY NHIÊN:

American Society of Clinical Oncology Guidelines 2013 J Clin Oncol 31:2189-2204

Các nghiên cứu pha III về thuốc chống đông mới

có BN ung thư kèm theo HKTM

Einstein DVT-PE Rivaroxaban

Re-cover Dabigatran

Amplify Apixaban

Hokusai Edoxaban

Ung thư đang tiến triển, đã

biết (n=462)

Phân tích về hiệu quả điều trị

(n=8281 )

Ung thư phát hiện trong khi

n/cứu (n=193)

Tiền sử ung thư (n=469)

thuyên tắc HKTM

NGHIÊN CỨU EINSTEIN DVT VÀ EINSTEIN PE

TIỀN SỬ UNG THƯ

Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI)

HKTM tái phát, n (%) 5/233 (2.1) 5/236 (2.1) 0.98 (0.28–3.43)

Chảy máu nặng, n (%) 1/231 (0.4) 4/236 (1.7) 0.23 (0.03–2.06)

Tử vong, n (%) 5/233 (2.1) 4/236 (1.7) 1.12 (0.30–4.22)

Kết quả

UNG THƯ TiẾN TRIỂN *

Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI)

KẾT LUẬN: Có thể tiến hành các nghiên cứu đối đầu trực tiếp so sánh hiệu quả dự phòng lâu dài HKTM của thuốc chống đông thế hệ mới, với Heparin TLPT thấp

Prins M et al., 2014

1 Thuyên tắc HKTM khá phổ biến, và là nguyên

nhân tử vong hàng thứ 2 ở BN ung thư

2 Vấn đề dự phòng, và điều trị thuyên tắc HKTM ở

BN ung thư chưa được chú ý đúng mức

3 Heparin TLPT thấp là biện pháp dược lý hàng đầu

trong dự phòng và điều trị thuyên tắc HKTM Tuy nhiên, lựa chọn phương án điều trị lâu dài cần cân nhắc lợi ích – nguy cơ, cũng như các điều kiện liên quan đối với từng BN

KẾT LUẬN

@ Tunglam garden

Xin ch©n thµnh

c¶m ¬n!