Ảnh hƣởng của sulfonylurea trên tim mạch trong điều trị đái tháo đường típ 2

Ảnh hưởng của sulfonylurea trên tim mạch trong điều trị đái tháo đường típ 2.. Ảnh hưởng của các thuốc hạ ĐH đ/v Tim mạch... Ảnh hưởng của các thuốc hạ ĐH đ/v Tim mạch Các thuốc SU thế

Ảnh hưởng của sulfonylurea trên tim mạch

trong điều trị đái tháo đường típ 2

PGS.TS.BS NguyễnThị Bích Đào

Bộ môn Nội tiết- ĐH YD Tp HCM

Ảnh hưởng của các thuốc hạ ĐH

đ/v Tim mạch

So với người không ĐTĐ, BN ĐTĐ có …

ĐTĐ làm tăng Nguy cơ tim mạch

> 2 × nguy cơ

đột quỵ1

1 NIDDK http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/stroke/ accessed May 2013

2 Inzucchi SE, et al Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Giảm nguy cơ tim mạch là trọng tâm chính

của quản lý bệnh Đái tháo đường2

Kiểm soát đường huyết + Giảm biến cố tim mạch + An toàn

Ảnh hưởng của các thuốc hạ ĐH đ/v Tim mạch

Các thuốc SU thế hệ mới

Các thuốc SU thế hệ cũ

1961 – Nghiên cứu UGDP, tolbutamide tăng tỷ lệ TV TM so với nhóm chứng 1

Lịch sử các thuốc hạ đường huyết và những biến cố tim mạch

Yêu cầu đăng ký của thuốc điều trị ĐTĐ:

1.Giảm được nồng độ đường huyết

2.Không có vấn đề về an toàn thuốc

Công ty dược không cần phải NC kết cục trên TM cho thuốc điều trị ĐTĐ mới

1 Nissen SE Ann Intern Med 2012;157:671–672; 2 Nissen SE, et al JAMA 2005;294:2581–2586;

3 Nissen SE, et al N Engl J Med 2007;356:245–271; 4 ACCORD Study Group N Engl J Med 2008;358:2545–2559

2005 – Muraglitazar được tìm thấy tăng nguy cơ TM theo đánh giá của FDA 1,2

2007 – Rosiglitazon liên quan đến tăng tỷ lệ NMCT (meta-analysis, OR 1.43, p = 0.03) 3

2008 – NC ACCORD, ĐT tích cực làm tăng tỷ lệ TV (hazard ratio 1.22, p = 0.04) 4

Thuốc ĐTĐ mới cần dữ liệu kết cục TM cho việc đăng ký thuốc

2013 – FDA đưa thông báo giảm giới hạn về an toàn rosiglitazone

BẰNG CHỨNG TỪ NGHIÊN CỨU UKPDS :

KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT TÍCH CỰC BẰNG SU NGAY TỪ ĐẦU LÀM GIẢM NGUY CƠ NHỒI MÁU CƠ TIM VÀ TỬ VONG

DO MỌI NGUYÊN NHÂN

9

Metformin + DPP 4 hoặc TZD hoặc α-glucosidase

Metformin +

SU + Basal insulin

Metformin + SU + DDP 4 hoặc

Metformin + SU + TZD

Bắt đầu insulin

nền

Insulin trộn sẵn hoặc Basal bolus

Không đạt mục tiêu A1C

Không đạt mục tiêu A1C

Không đạt mục tiêu A1C sau 12 tuần

Không đạt mục tiêu A1C

Không đạt mục tiêu A1C

Không đạt mục tiêu A1C

Hay

Hay

Hay

Không đạt mục tiêu A1C

Không đạt mục tiêu A1C

Thay đổi lối

2 Vai trò của Sulfonylurea có tính chọn lọc cao

giúp bảo tồn được cơ chế tiền thích nghi

trước nhồi máu cơ tim

Kir6.2: K+ inward rectifier:

Bán đơn vị tạo lỗ xuyên thấu

SUR: Sulfonylure receptors:

Bán đơn vị điều hòa

SUR1 : ở tế bào beta tụy (1984)

SUR 2A : ở tếbào cơ tim (1983)

SUR 2B : ở tế bào cơ trơn mạch máu (1990)

Kênh KATP, một phức hợp thụ thể sulfonylurea (SUR2A, SUR1) và kênh kali (Kir6.2) là chìa

khoá của sự phóng thích insulin từ tế bào tụy  qua trung gian glucose

• Được mô tả lần đầu bởi Murry và cộng sự (1986)

• Giả thiết như sau :

HIỆN TƯỢNG TIỀN THÍCH NGHI

Tắc nghẽn cùng 1 ĐM trong thời gian ngắn và lặp lại nhiều lần khiến tế bào cơ tim thích nghi với lần tắc nghẽn kéo dài sau đó, khiến diện tích bị nhồi máu nhỏ hơn

THUỐC CHẸN KÊNH KATP

( aVí dụ : Glibenclamide) có thể làm mất hiện tượng tiền thích nghi, dẫn đến diện tích nhồi máu rộng

KHÔNG CÓ HIỆN TƯỢNG

TIỀN THÍCH NGHI

Tắc nghẽn một ĐM vành kéo

dài dẫn tới nhồi máu cơ tim

Murry CE, Jennings RB & Reimer KA Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium Circulation 1986; 74: 1124–1136

HIỆN TƯỢNG TIỀN THÍCH NGHI LÀ GÌ?

 SU gây đóng kênh KATP  kích thích tiết insulin, nhưng

một số thuốc lại ức chế quá trình tiền thích nghi với

TMCB của cơ tim  tăng kích thước vùng NMCT nếu

xảy ra tắc ĐMV

 SU càng có tính chọn lọc trên tụy thì càng có lợi về

mặt tim mạch (có tỷ lệ ức chế SUR1/SUR2A cao nhất)

CAMJ 2006; 174 ( 2 ): 185-186 Quast & CS Diabetes 2004; 53:S156-S164

Glimepiride Glibenclamide

*Glibenclamide làm giảm hiệu quả bảo vệ tim do ức chế cơ chế tiền thích nghi trong khi glimepiride và gliclazide không ức chế

cơ chế này

SỰ KHÁC BIỆT CỦA CÁC Sulfonylurea

Klepzig H et al Eur Heart J 1999 ; 20 : 439-46 Opie.LH: Drugs for the heart 7 th 2009; p: 379

Ảnh hưởng tim mạch của thuốc:

1.Tiền thích nghi

Chọn lựa loại SU:

 Tác dụng chọn lọc trên kênh KATP của tụy

 Nhưng ảnh hưởng tối thiểu trên kênh KATP của tim

YÊU CẦU ĐẶT RA

 Tính chọn lọc cao trên tụy  không ức chế tiền thích nghi với TMCB, an toàn cho bệnh nhân ĐTĐ 2 có biến chứng tim mạch

- Tác động thuận lợi trên sự tiết adiponectin

- Nguy cơ hạ đường huyết nặng thấp

- Có ảnh hưởng thuận lợi hơn trên tỉ lệ sống còn so với các sulfonylurea khác

 Giả thiết : Glimepiride là sulfonylurea thế hệ mới, ít ảnh hưởng trên kênh KATP của cơ tim hơn so với glibenclamide

70, tắc nghẽn ít nhất 1 ĐM vành trên 70%, không tiền sử ĐTĐ,

được can thiệp mạch vành

theo dõi bằng ECG với điện cực đặt trong ĐM vành Xả bóng chẹn

3 lần Sau lần xả bóng thứ 2, mỗi nhóm bệnh nhân (n = 15) được truyền tĩnh mạch glimepiride, glibenclamide hoặc giả dược trong hơn 12 phút Xả bóng lần 3 vào thời điểm 10 phút sau khi truyền thuốc

Klepzig và cs Eur Heart J 1999;20:439-446

NGHIÊN CỨU CỦA KLEPZIG VÀ CS:

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

bằng giả dược nhằm đánh giá ảnh hưởng của

Glimepiride và Glibenclamide

Lúc đầu Sau khi cho thuốc

Mức chênh xuống của đoạn ST

khi bơm bóng chèn

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA H Klepzig VÀ CS

Glimepiride và giả dược cho thấy hình ảnh điển hình của hiện tượng tiền thích nghi, ví dụ : đoạn ST bớt chênh xuống sau khi dùng bóng chẹn ĐM vành nhiều lần Tuy nhiên, glibenclamide làm mất hiện tượng tiền thích nghi

 Giả thiết : liệu SU với nồng độ điều trị có gây chẹn kênh KATP trên người hay không

◦ Gây dãn mạch cẳng tay bằng cách truyền diazoxide (thuốc mở kênh KATP) vào ĐM cánh tay trên nam thanh niên tình nguyện, khỏe mạnh

◦ Lặp lại lần thứ 2, cùng lúc truyền vào ĐM glibenclamide (0,33 µg/phút/dl, n = 12), glimepiride (2,5 µg/phút/dl, n = 12) hoặc giả dược (n = 12)

Bijlstra PJ và cs Diabetologia 1996;39:1083-1090

Tương tác của các dẫn suất SU

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA Bijlstra PJ VÀ CS

Glibenclamide làm giảm lưu lượng tưới máu cẳng tay , trong khi glimepiride không làm thay đổi lưu lượng tưới máu so với giả dược

Glibenclamide 0.33 µg/phút/dL (n=12)

Giả dược n=12

Trung bình của mức thay đổi lưu lượng máu cẳng tay khi truyền vào động mạch diazoxide + glimepiride, glibenclamide,

hoặc giả dược

500

*p = NS

* Trị số p so với giả dược

*p < 0.01

Ảnh hưởng của Amaryl ® và gliclazide trên trung bình (độ lệch chuẩn) số nhịp ngoại tâm thu thất / giờ

Pogatsa G và cs Diabetes 2001;50 (suppl 1):A128 Abstract 513-P

Thử nghiệm mở, ngẫu nhiên, có bắt chéo, tại 1 trung tâm, trên 22 BN ĐTĐ típ 2 uống digoxin (0.125- 0.5 mg) điều trị rối loạn nhịp Sau 1 tuần thử

nghiệm, bệnh nhân được chia vào nhóm uống Amaryl ® (4-6 mg x 1, n=10) hoặc Gliclazide (240-320

mg, n=12) trong 2 tuần trước khi đổi chéo thuốc trong 2 tuần tiếp theo sau đó

Khả năng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP gây ra in vitro

tăng theo nồng độ của các dẫn xuất sulfonylurea

Amaryl ® có tiềm năng chống huyết khối mạnh nhất trong số các sulfonylurea in vitro

Thử nghiệm chống kết tập

tiểu cầu in vitro

nhằm đánh giá hiệu quả của 13 sulfonylurea sau khi gây kết tập tiểu cầu bằng cách sử dụng 10 µmol/L ADP

Gliclazide Glibornuride

Nồng độ (µmol/L)

HOẠT TÍNH CHỐNG XƠ VỮA

Amaryl ® làm giảm sự hình thành mảng xơ vữa động mạch trên thỏ nuôi bằng cholesterol Glibenclamide và Gliclazide không có tác dụng này

Amaryl ®

0.1 mg/kg

Gliclazide 0.4 mg/kg Chứng

Trung bình (độ lệch chuẩn) kích thước mảng xơ vữa trên ĐM

chủ ngực ở thỏ nuôi bằng cholesterol sau khi điều trị 10 tuần

glibenclamide (0.25 mg/kg/ngày), gliclazide (4 mg/kg/ngày) hoặc nhóm chứng trong 10 tuần

Shakuto S và cs Presented at 38th Annual Meeting of the EASD, 2002

Glibenclamide 0.25 mg/kg

40

p < 0.05

80 p < 0.01

 Nghiên cứu đoàn hệ trên 696 người bệnh ĐTĐ týp 2 được điều trị bằng metformin phối hợp với một thuốc kích thích tiết insulin:

- Glibenclamide (n = 485)

- Glimepiride (n = 85)

- Gliclazide (n = 17)

- Repaglinide (n = 109)

 Theo dõi trung bình : 31,4 ± 10,4 tháng

(Monami et al Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477-482)

(Monami et al Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477-482)

 Các thuốc nhóm Sulfonylurea (SU) đang được sử dụng rộng rãi chứng minh được lợi ích cải thiện kiểm soát đường

huyết trong việc ngăn chặn các biến chứng vi mạch

mạch:

 SU càng có tính chọn lọc cao trên tụy (tỷ lệ ức chế

SUR1/SUR2A càng cao) thì càng có lợi về mặt tim mạch

Nên sử dụng các thuốc nhóm SU ít gắn với kênh Kali phụ thuộc ATP cơ tim như: Glimepiride

-o0o -

Trân trọng cảm ơn sự quan tâm theo dõi của

quí đồng nghiệp