Vai trò của thận trong điều hòa nội mô kiểm soát đường huyết typ 2

Vai trò của thận trong ổn định đường  Sản xuất đường  Tiêu thụ đường  Lọc đường  Tái hấp thu đường được lọc qua cầu thận  Bài tiết đường G.. Các chất vận chuyển Glucose : cơ s

VAI TRÒ CỦA THẬN ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG HUYẾT VÀ TRIỂN VỌNG MỚI TRONG

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

PGS TS VŨ BÍCH NGA ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Đái tháo đường type 2: Một thực tế báo động

Wild et al Diabetes Care 2004;27:1047-53

THẢM HỎA SỨC KHỎE TOÀN CẦU PHẢI GÁNH CHỊU

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

The IDF Atlas Dec 2011

mắc ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Tăng > 51%

Pathogenesis of Type 2 Diabetes

Islet b-cell

Impaired Insulin Secretion

Increased

Pathogenesis of Type 2 Diabetes

Islet b-cell

Impaired Insulin Secretion

Increased

HGP

Decreased Glucose Uptake

↑ FFA

Increased Lipolysis

FFA=free fatty acids

Pathogenesis of Type 2 Diabetes

Islet b-cell

Impaired

Insulin Secretion

Decreased Glucose Uptake

Increased Lipolysis

Decreased Incretin Effect

Increased

HGP

Pathogenesis of Type 2 Diabetes

Decreased Glucose Uptake

Increased Lipolysis

Islet b-cell

Impaired Insulin Secretion

TZDs Metformin

Decreased Glucose Uptake

Increased

HGP

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4

NGUY CƠ TĂNG BÉO PHÌ TRÊN

TOÀN CẦU

Overweight, BMI ≥25 kg/m2; obese, BMI >28 kg/m2 (Asian) or >30 kg/m2

James WP J Intern Med 2008;263:336-352

USA

UK

Australi

a Finland

TĂNG TỶ LÊ BÉO PHÌ VÀ ĐTĐ Ở MỸ

*BMI ≥30 kg/m2

Centers for Disease Control and Prevention National diabetes fact sheet Atlanta, GA: U.S Department

of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2008;

Mokdad AH, et al JAMA 1999;282:1519-1522; Mokdad AH, et al Diabetes Care 2000;23:1278-1283; Ogden

CL, et al NCHS data brief no 1 Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2007

US Population

7.8

0 5

TĂNG TỶ LÊ BÉO PHÌ VÀ ĐTĐ Ở TRUNG QUỐC

Chinese Population (%)

*Asian-specific obesity cut-point: BMI ≥28 kg/m2

Gu D, et al Diabetologia 2003;46:1190-1198;

Wildman RP, et al Obesity (Silver Spring) 2008;16:1448-1453

120% increase

CƠ CHẾ BỆNH SINH MỚI: VAI TRÒ CỦA THẬN

Increased Lipolysis

Increased Glucose Reabsorption

Decreased Glucose Uptake

Increased HGP

Decreased Incretin Effect

Chức năng chung của thận

1Tortora GJ, Derrickson B Principles of Anatomy & Physiology 12th ed Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2009

2Marieb EN Essentials of Human Anatomy &Physiology San Francisco, CA: Benjamin Cummings, 2003

Thận ổn định nội mô bằng cách thanh lọc, tái hấp thu, chế tiết và thải trừ

Hai thận trong cơ thể nhận ~25%

cung lượng tim 1

(1.5 L/phút ở người lớn nam 70-kg)

Tiểu ĐM

đi

Tiểu ĐM đến

Mao mạch cầu thận

Ống góp

Quai Henle

Ống lượn gần

Bao Bowman

Nephron (~1.5 triệu mỗi thận)

Ống lượn

xa

1Balat A thận is in trouble with mediators Bosn J Basic Med Sci 2010;10:S29–36

Vai trò của thận trong ổn định đường

 Sản xuất đường

 Tiêu thụ đường

 Lọc đường

 Tái hấp thu đường được lọc qua cầu thận

 Bài tiết đường

G Bolli, presented at EASD 7 September 2008

Gerich JE Diabet Med 2010;27:136–42

Tân tạo đường 25–30%*

Ly giải glycogen 45–50%*

Tân tạo đường 20–25%*

Sản xuất đường

Thận lọc và tái hấp thu phần lớn đường có trong cơ thể

Glucose nạp ~250 g/ngày:

 Qua thức ăn ~180 g/ngày

 Sản xuất Glucose ~70 g/ngày

Quá trình lọc và tái hấp thu Glucose tại thận

Ống gần

Cầu thận

SGLT2:

lên đến ~90%* glucose được tái hấp thu ở đoạn

S1/S2

SGLT1:

~10%* glucose được tái hấp thu ở đoạn

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al thận Int Suppl 2007;106:S27–35;

Brown GK J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46

Các chất vận chuyển Glucose :

cơ sở lý luận của sự ức chế SGLT2

chuyển H+/myoinositol [HMIT])

SGLT2 Thận Đồng vận chuyển Na & glucose ở đoạn S1,S2

của ồng gần của thận

SGLT3 Ruột non, tử cung, phổi, tuyến

giáp & tinh hoàn

Vận chuyển Natri (không vận chuyển glucose)

SGLT4 Ruột non, thận, gan, dạ dày

& phổi

Vận chuyển glucose & mannose

SGLT6 Tủy sống, thận, não & ruột non Vận chuyển myoinositol & glucose

Bays H Curr Med Res Opin 2009;25:671–81 Charles SH, et al Am J Physiol Cell Physiol 2010

Chất vận chuyển Glucose (GLUT)

GLUT2 Gan, thận, và ruột non Vận chuyển Glucose &

fructose GLUT3 TB thần kinh Vận chuyển Neuronal glucose GLUT4 Cơ xương, tim & mô mỡ Vận chuyển Glucose

GLUT5 Ruột, thận & tinh hoàn Vận chuyển Fructose

GLUT6 Lách, bạch cầu & não Vận chuyển Glucose

GLUT7 Ruột non, đại tràng, & tinh hoàn Vận chuyển Fructose

GLUT8 Tinh hoàn, blastocyst, não, cơ & TB mô mỡ Vận chuyển Glucose

GLUT9 Gan & thận Chưa biết

GLUT10 Gan & tụy Vận chuyển Glucose

GLUT11 Tim & cơ xương Chưa biết

GLUT12 Tim, cơ xương, ruột non, tuyến tiền liệt, mô mỡ

& tuyến vú

Chưa biết

Bays H Curr Med Res Opin 2009;25:671–81

Các yếu tố vận chuyển Glucose chính được xác định ở

mô thận

SGLT1 SLC5A1 Ruột, ống thận gần (S3) Tái hấp thu tất cả glucose không được tái

hấp thu bởi SGLT2

SGLT2 SLC5A2 Ống thận gần

(S1 & S2) Tái hấp thu phần lớn glucose ở thận

SGLT4 SLC5A9 Ruột, thận, gan, não, phổi,

khí quản, tử cung, tụy Chức năng chưa được mô tả đầy đủ SGLT6 SLC5A11 Não, thận, ruột Chức năng chưa được mô tả đầy đủ

GLUT1 SLC2A1

Ở nhiều nơi; nhiều nhất ở hồng cầu và nội mô mạch máu

Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi SGLT1 ở đoạn S3 ống thận gần vào vòng tuần hoàn

GLUT2 SLC2A2 Gan, tụy, ruột, ống thận gần

Phóng thích glucose được tái hấp thu bởi SGLT ở đoạn S1 và S2 ống thận gần vào vòng tuần hoàn

Marsenic O Am J thận Dis 2009;53:875–83

S3

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al thận Int Suppl 2007;106:S27–35

Độ chuyên biệt và động học của SGLT1 và SGLT2

Wright EM, et al J Int Med 2007;261:32–43

Vị trí Ruột, thận (S3) thận (S1, S2)

Loại đường chuyên biệt Glucose hay galactose Glucose

Khả năng vận chuyển

Cơ chế hoạt động của chất vận chuyển SGLT1 và

Glucose huyết tương (mg/dL)

Việc lọc Glucose xem như tương ứng với nồng độ glucose huyết tương

Silverman M et al Handbook of Physiology Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38

Khi vượt quá mức vận chuyển glucose tối đa (TmG), glucose niệu xuất hiện

TmG nằm trong khoảng

từ 260 đến 350

người bình thường, tương ứng với nồng độ glucose huyết tương khoảng 200 mg/dL

Khoảng bình thường:

đói Sau ăn

Vận chuyển Glucose ở thận

ĐTĐ: Tiếp tục tái hấp thu glucose cả khi nồng độ

glucose cao

Nghịch lý là SGLT2 tái hấp thu glucose theo con đường không phụ thuộc insulin, ngay cả

khi tăng đường huyết

Adapted from Chao EC, et al Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O Am J Kidney Dis 2009;53:875-883; Nairs S, et al J Clin Endocrinol Metab

2010;95:34-42

Lọc glucose

Ngưỡng bài tiết

Ngưỡng bão hòa

Tái hấp thu glucose (ĐTĐ)

Tái hấp thu glucose (bình thường)

Rahmoune H, et al Diabetes 2005;54:3427–34

trong TB biểu mô ống

*p<0.05; †from human exfoliated proximal tubular epithelial cells (HEPTECs)

*

*

*

Ở bệnh ĐTĐ2: tăng bất lợi SGLT2 và tái hấp thu Glucose

AMG=methyl- a -D-[U 14 C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute

ỨC CHẾ CHẤT VẬN CHUYỂN SGLT2

 Ức chế tái hấp thu glucose tại ống lượn gần

Tăng đào thải đường trong nước tiểu

Giảm đường máu

Giảm tình trạng ngộ độc đường tại tụy, gan

 Cơ chế này đơn giản

 Nhiều bệnh nhân ĐTĐ khó kiểm soát đường máu cũng

đáp ứng tốt với các thuốc nhóm này

KẾT LUẬN

GLUCOSE MÁU THÔNG QUA CHẤT VẬN CHUYỂN

SGLT2

TRIỂN VỌNG MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN

5 mmol/L

Fasting Plasma Glucose Muscle



ĐiỀU HÒA GLUCOSE BÌNH THƯỜNG

Fat

Liver Pancreas

Fasting Plasma Glucose

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

10 mmol/L

Islet b-cell

Impaired Insulin Secretion

Insulin

Resistance

Increased HGP

5 mmol/L

Fasting Plasma Glucose

VAI TRÒ CỦA THẬN TRONG ĐiỀU HÒA ĐƯỜNG MÁU

10 mmol/L

Islet b-cell

Impaired Insulin Secretion

Insulin

Resistance

Increased HGP

Glucosuria