CHẨN đoán và xử TRÍ TĂNG CHOLESTEROL máu GIA ĐÌNH

Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc FH Vai trò của các phòng xét nghiệm tại cộng đồng là cảnh báo cho các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu về FH dựa trên sự tăng

Smith et al Eur Heart J 2012;33:372-83

CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ TĂNG

CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH

• PGS.TS TRƯƠNG THANH HƯƠNG

• Trưởng khoa C5 - Viện Tim mạch Quốc Gia –

Bệnh Viện Bạch Mai

Nội dung

1 Đại cương

2 Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc

FH

3 Sàng lọc theo trình tự (cascade screening):

khai báo nguy cơ của gia đình

4 Chẩn đoán FH ở người lớn

5 Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

6 Vai trò của xét nghiệm di truyền

7 Kết luận

Đại cương

do đó nồng độ LDL-C tăng lên đáng kể ngay từ lúc đứa trẻ mới sinh ra

vi bất lợi), sử dụng các thuốc hạ cholesterol máu và xử trí các yếu tố nguy cơ tim mạch khác

FH gây XVĐM (BMV)

Có khoảng trên 15 triệu người mắc FH trên toàn thế giới, nhưng chỉ dưới 10% số bệnh nhân được phát hiện và chỉ 5 % được điều trị đầy đủ

Hội đồng EAS khuyến cáo

Trẻ em, người lớn, gia đình nên được sàng lọc tăng cholesterol có tính chất gia đình nếu

- Thành viên trong gia đình có tăng cholesterol có

Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:

sàng lọc FH

Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:

trong các chương trình phục hồi chức năng tim mạch

Sàng lọc FH trong chăm sóc sức khỏe ban đầu (xét

nghiệm mỡ máu khi đói) dựa trên tiền sử gia đình có

tăng cholesterol máu và có bệnh tim mạch sớm (<60

tuổi)

Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:

sàng lọc FH

Sàng lọc FH cũng nên dành cho tất cả các bệnh nhân có u vàng ở gân cơ (xanthomata tendon) và các bệnh nhân có lắng đọng cholesterol quanh giác mạc sớm (arcus

conealis)

Sàng lọc tất cả các trường hợp trước 20 tuổi và lý tưởng

là trước tuổi dậy thì, dựa trên mức LDL-C huyết tương đặc hiệu theo tuổi và giới,

Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:

sàng lọc FH

Vai trò của các phòng xét nghiệm tại cộng đồng là cảnh báo cho các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu về FH dựa trên sự tăng cao của LDL-C huyết tương (> 5

mmol/L) hoặc CT tăng cao (> 7 mmol/L)

Tất cả các bệnh nhân FH đồng hợp tử (mức LDL-C khi chưa điều trị > 13 mmol/L; mức LDL-C đã điều trị > 7,5 mmol/L) phải được chuyển tới trung tâm chuyên

khoa FH gần nhất để xử trí

Sàng lọc theo trình tự (cascade screening)

Cascade screening preferred method, but you need an index case to start

with

Nodestgaard et al EurHeart J 2013:34:3478-3490

Sàng lọc theo trình tự (cascade screening):

Lập cây phả hệ có giá trị trong việc lập kế hoạch cho quá trình sàng lọc Sàng lọc theo trình tự bắt đầu từ họ hàng bậc 1 (cha mẹ, anh em, con đẻ) rồi sau đó , sàng lọc

rộng ra tới họ hàng bậc 2 (ông, bà, cô, dì, chú, bác) và bậc 3 (anh chị em họ) Sử dụng các đánh giá về kiểu gen hoặc kiểu hình

Tuy nhiên chẩn đoán dựa trên có đột biến bệnh lý thì chính xác hơn việc chỉ sử dụng kiểu hình Nếu không có xét nghiệm DNA thì việc sàng lọc chỉ dựa vào mức LDL-C huyết tương theo tuổi, giới và đặc hiệu cho từng quốc gia

Chẩn đoán FH ở người lớn

Tiêu chuẩn chẩn đoán FH của Trung Quốc

Shi Z et al Int J Cardiol (2014)

Tiền sử gia

đình

Họ hàng bậc 1 có người BMV sớm (nam/nữ < 60t)

1

Họ hàng bậc 1 có người BMM sớm (nam/nữ < 60t)

Chẩn đoán FH ở người lớn

Có một số tiêu chuẩn chẩn đoán kiểu hình FH nhưng không

có tiêu chuẩn nào được quốc tế nhất trí

Tiêu chuẩn Hà lan (Dutch Lipid Network Criteria) được sử dụng để tính toán chỉ số dự báo khả năng mắc FH

Tiêu chuẩn này ngày càng được chấp nhận vì đơn giản và dễ hiểu; chỉ số này không quá lệ thuộc vào mức LDL-C huyết tương và nhạy hơn trong phát hiện FH (index cases), chỉ

số >5 là chẩn đoán có độ chính xác cao

Chẩn đoán FH ở người lớn

Hệ thống Simon Broome tương đương với DLCNC trong dự báo đột biến FH, nhưng hệ thống này không sử dụng arcus cornealis và cũng có thể bỏ sót bệnh nhân FH những người không có tăng cholesterol máu quá nhiều

Hệ thống MEDPED dựa trên LDL-C và cholesterol toàn phần trong huyết tương và có yêu cầu rất chặt chẽ là phải định lượng ngay cholesterol máu cho các thành viên khác trong gia đình, hệ thống này cũng có thể kém đặc hiệu hơn các phương pháp khác trong việc dự báo đột biến

Chẩn đoán FH ở người lớn

Tiêu Chuẩn Nhật Bản tương đương với hệ thống Simon

Broome, tiêu chuẩn Nhật bản này sử dụng LDL-C đặc hiệu đại diện cho dân chúng (>4.7 mmol/L) và cho phép

sử dụng dấu hiệu XQ của u vàng gân Achilles (Achilles tendon xanthomata) để chẩn đoán

Cần thiết phải có thêm các nghiên cứu quốc tế để xác lập một tiêu chuẩn thống nhất và đơn giản để chẩn đoán FH trên lâm sàng

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Sử dụng 3 chiến lược để phát hiện FH ở trẻ em: sàng lọc

theo trình tự (cascade screening), sàng lọc tất cả

(universal screening), hoặc sàng lọc có chọn lựa

(selective screening) dựa trên tiền sử gia đình

Các nước khác nhau sẽ sử dụng chiến lược sàng lọc khác

nhau dựa trên các nguồn lực chăm sóc sức khỏe (health

care resources) và dựa trên các khuyến cáo của nhóm

chuyên gia địa phương

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

FH nên được phát hiện ở người trẻ tuổi, chắc chắn là trước

18 tuổi và trẻ hơn nếu có chỉ định và khả thi

Nếu bệnh nhân có nguy cơ là FH thể đồng hợp tử, thời

điểm phát hiện tốt nhất cho thể này là vào lúc 2 tuổi, thậm chí có thể sớm hơn

Các trẻ trai và trẻ gái nghi FH thể dị hợp tử cũng cần được sàng lọc trước 10 tuổi, nên vào tầm từ 5-10 tuổi

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Tuy vậy nên sàng lọc sớm hơn với các gia đình có tiền sử bệnh động mạch vành sớm (trước 55 tuổi), đặc biệt là có tiền sử bệnh ĐMV sớm trong số họ hàng bậc 1 hoặc khi có yêu cầu đặc biệt của cha

mẹ mong muốn áp dụng rất sớm cho con các

phương pháp trị liệu bằng phong cách sống khỏe mạnh

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Châu Âu và ở Australia: sàng lọc theo trình tự dựa trên

xét nghiệm di truyền đã được tán thành,

Mỹ: sàng lọc có chọn lựa bắt đầu từ 2 tuổi và sàng lọc tất

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Sàng lọc toàn bộ cho trẻ em, tiếp đó kiểm tra cha mẹ của đứa trẻ có thể là cách tiếp cận hiệu quả hơn để phát hiện

FH trong dân chúng hơn là chỉ sàng lọc theo qui trình

Điều quan trọng cần biết là cho đến nay chưa có một chiến lược sàng lọc FH cho trẻ em nào trong các chiến lược sàng lọc được liệt kê ở trên đây được đánh giá về hiệu quả, về lợi ích/nguy cơ và về hiệu quả/chi phí

Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

Mức LDL-C huyết tương đặc hiệu theo tuổi và giới cần được

sử dụng để chẩn đoán lần đầu cho FH

Chẩn đoán rất chắc chắn (highly likely) là FH thể dị hợp tử ở trẻ em trên 2 tuổi khi mức LDL-C ≥ 5 mmol/L, ngay cả khi không có tiền sử gia đình về tăng lipid máu và bệnh ĐMV sớm

FH thể dị hợp tử cũng được chẩn đoán ở mức chắc chắn

(probable) với mức LDL-C trước điều trị từ 4-5 mmol/L,

đặc biệt khi có tiền sử gia đình kèm theo

FH thể đồng hợp tử cần được xem xét khi mức LDL-C trước điều trị > 13 mmol/L, đặc biệt khi có u vàng (xanthomata) xuất hiện trước 10 tuổi

Vai trò của xét nghiệm di truyền

Vai trò của xét nghiệm di truyền

FH là tình trạng bệnh lý di truyền trội nhiễm sắc thể thường, các cá thể nhiễm bệnh có 50% cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con

Đại đa số các ca FH là do đột biến các gen thụ thể LDL-C

(LDLR), apolipoprotein B-100 (APOB) và protein biến đổi subtilixin/kexin (PCSK9) Khoảng 95 % đột biến phát hiện được là đột biến trên gen LDLR, 4-5% là đột biến gen

APOB, <1% là đột biến gen PCSK9

Đột biến bệnh lý của một trong các gen này được phát hiện ở khoảng 70% các bệnh nhân được chẩn đoán xác định FH (definite FH) dựa vào kiểu hình và 20% ở các bệnh nhân

được chẩn đoán rất có khả năng FH (probable FH) và có

khả năng FH (posible FH)

Vai trò của xét nghiệm di truyền

Phát hiện đột biến ở 1 thành viên trong gia đình cho phép chẩn đoán xác định FH (definite FH) Tuy nhiên, không phát hiện được đột biến không loại trừ chẩn đoán FH, đặc biệt khi kiểu hình trên lâm sàng rất gợi ý là FH

Để việc sử dụng nguồn lực được tốt nhất, các xét nghiệm DNA chỉ dành cho các bệnh nhân index với DLCNS > 5 hoặc các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn posible

trong hệ thống phát hiện FH Simon Broom, đặc biệt

những bệnh nhân có tiền sử bản thân mắc bệnh tim

mạch sớm (< 60 tuổi) hoặc có bằng chứng rõ ràng trên chẩn đoán hình ảnh là vữa xơ động mạch tiền lâm sàng

Vai trò của xét nghiệm di truyền

Trẻ em có thể được xét nghiệm về di truyền ngay ban đầu khi cha mẹ chúng hoặc họ hàng bậc 1 là vô danh hoặc

đã chết hoặc cha mẹ làm cam kết như thực hành sàng

lọc đã được chấp thuận ở một số nước như Hà lan

Việc xét nghiệm di truyền trong gia đình cho FH nên được tiến hành đồng thời với các dịch vụ chuyên khoa như

giáo dục và tư vấn thích hợp cho mọi thành viên trong gia đình

Xét nghiệm di truyền cho trẻ em có thể được tiến hành

bằng phương pháp không xâm nhập với mẫu bệnh phẩm

là nước bọt

Vai trò của xét nghiệm di truyền

Các phòng xét nghiệm uy tín đánh giá và phân loại các

biến thể vừa được phát hiện thành 1 đột biến bệnh lý rõ ràng, đột biến không rõ bệnh lý (biến thể lành tính),

hoặc đột biến không chắc là có ý nghĩa (biến thể không chắc có ý nghĩa); trên 1200 biến thể di truyền của

LDLR đã được mô tả đâu đó, nhưng chỉ có 79% được ghi nhận là các biến thể bệnh lý

Quá trình sàng lọc các đột biến gen, xác định các biến thể

di truyền vừa phát hiện, đánh giá đặc tính bệnh lý và lập báo cáo chính thức lý tưởng là nên được tiến hành với thời gian không quá 3 tháng

Vai trò của xét nghiệm di truyền

Tuy vậy, các đột biến di truyền có thể không thấy ở 30% bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là FH dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng

Ở các bệnh nhân này, các biến thể đa gen ảnh hưởng tới

chuyển hóa cholesterol tạo nên kiểu hình FH, nhưng việc sàng lọc di truyền cho các thành viên trong gia đình sẽ là không hữu ích Vì vậy mà một tỷ lệ thấp hơn các gia đình, xét nghiệm chẩn đoán nên được tiến hành theo kiểu hình sử dụng LDL-C

Quản lý lâm sàng các bệnh nhân rõ ràng là nên dựa trên kiểu hình lipid huyết tương và dựa vào tình trạng nguy cơ tim mạch tổng thể mà không chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm di truyền

 FH là một bệnh di truyền trội, bệnh biểu hiện từ khi mới sinh bởi LDL-C

tăng cao gây BMV sớm

 Có ít nhất 20 triệu BN FH trên toàn TG, đa só chưa được phát hiện và

điều trị hiện nay chưa tốt

 Chẩn đoán FH theo kiểu hình bằng công cụ lâm sàng đặc hiệu cho từng

quốc gia: Dutch Lipid Clinic Network, Simon Broome, MED-PED, Tiêu chuẩn chẩn đoán FH của Nhật bản

 Sàng lọc có mục tiêu từ Người bị BMV sớm, BMV tiên phát và người có

tiền sử cá nhân và gia đình tăng cholesterol máu để phát hiện Các ca bệnh FH theo tiêu chí (case index)

 Sàng lọc theo cơ hội khi chăm sóc sức khỏe ban đầu cho TE và người lớn

dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho tuổi và giới

 Sàng lọc toàn bộ dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho

tuổi và giới nên làm trước tuổi 20 (lý tưởng là trước dậy thì)

Kết luận