Tối ưu phối hợp thuốc điều trị tăng huyết áp khó trị điều gì đang bị bỏ lỡ

PHỐI HỢP THUỐC TỐI ƯU TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP THEO KHUYẾN CÁO HIỆN HÀNH GS TS Dang van Phuoc... Yêu cầu của thuốc điều trị tăng huyết áp hiện đại  Hiệu quả kiểm soát suốt 24 giờ

PHỐI HỢP THUỐC TỐI ƯU TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP THEO

KHUYẾN CÁO HIỆN HÀNH

GS TS Dang van Phuoc

Attributable mortality in millions (total: 55,861,000)

BMI = body mass index; BP = blood pressure

Năm 2000: 972 triệu người Năm 2025: 1.56 tỷ người Gánh nặng tăng huyết áp trên thế giới (80% ở các nước đang phát triển)

Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ số 1 dẫn

đến tử vong

World Health Organization (WHO) Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks, 2009 Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/global_health_risks/en/index.html

2

Khoảng 70% bệnh nhân được điều trị

không đạt huyết áp mục tiêu

TỶ LỆ MẮC THA, BIẾT BỊ THA, ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ THA

VÀ ĐIỀU TRỊ ĐẠT HUYẾT ÁP MỤC TIÊU

TẠI MỘT SỐ NƯỚC CHÂU Á

Reference: Current Medical Research & Opinion Volume 27, Number 5 May 2011

0 5 10 15 20 25

(Phạm Gia Khải & CS Tạp chí Tim mạch học VN 2003;33:934)

Tần suất lưu hành ở người trưởng thành: 16,3%

21,3%

16,8%

9,4%

Tỷ lệ biết bệnh, cĩ điều rị và kiểm sốt được HA ở nhĩm tuổi ≥ 65

Số lượng về tăng huyết áp ở miền Bắc Việt Nam

(2002)

Condition Mục tiêu (HATThu và HATTr mmHg)

(ESH 2009 / NICE 2011 / CHEP 2012)

Đái tháo đường/

Bệnh thận

< 130/80

CHEP 2012: nondiabetic CKD < 140/90

Không có khác biệt so với người trẻ tuổi

(ESH 2009)

Huyết áp mục tiêu

<80

<130

2003

HATTr (mmHg)

HATT (mmHg) Năm

Tổ chức- Hiệp Hội

American Diabetes Association Diabetes Care 2013;36:S11–S66

KDOQI clinical practice guidelines for Diabetes and CKD Am J Kidney Dis 2007;49 (suppl.2):S12-S154

JNC

Huyết áp mục tiêu cho bệnh nhân THA kèm ĐTĐ

CV=cardiovascular

Neal B et al Lancet 2000;356:1955–1964

LỢI ÍCH GIẢM CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH

KHI THA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TỐT

0

–100 –80

• Ignorance

• Doctors inertia/attitudes

• Patient non-adherence/adverse reactions

• Free combinations not effective (poor compliance)

• Drug cost

• Physician confusion regarding guidelines

• Secondary hypertension

• True resistant hypertension

Only a minority of all hypertensives treated Only 1/3 of treated hypertensive patients controlled

LÝ DO KHÔNG ĐẠT HUYẾT ÁP MỤC TIÊU

Yêu cầu của thuốc điều trị tăng huyết áp hiện đại

 Hiệu quả kiểm soát suốt 24 giờ

 Phòng ngừa bệnh tim mạch

 Không ảnh hưởng đến chuyển hóa (Metabolically

“friendly”)

 Dung nạp tốt

Sinh lý bệnh tăng huyết áp rất phức tạp

Không có thuốc hạ áp nào đơn cơ chế là đủ để kiểm soát huyết áp ở hầu hết

bệnh nhân

Sympathetic nervous system

Renin-angiotensin system

Total body sodium

Patient 1 Patient 2 Patient

3

Sympathetic nervous system Renin-angiotensin system

Total body sodium

Diuretic

Hiệu quả của thuốc hạ huyết áp – Đơn trị

Law MR, et al BMJ 2003

Mức hạ huyết áp (mmHg) Liều chuẩn Tăng liều gấp đôi

Phối hợp thuốc hạ áp:

2 thuốc liều thấp hiệu quả hơn tăng liều 1 thuốc

Doubling the dose of one drug

(from standard to twice standard dose)

All major classes

Adding a drug from another class

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

For the major drug classes, the incremental effect

on SBP lowering of doubling the dose of monotherapy is ~20% of that achieved by adding

a drug from another class

Wald et al Am J Med 2009;122:290–300

chỉ cần kết hợp thêm liều thấp một loại thuốc huyết áp nhóm khác có thể

đạt được mục tiêu giảm huyết áp gấp 5 lần so với việc tăng liều

CCB or Diuretic BP BP Activation RAAS

Double Dose CCB or Diuretic

More RAAS Activation

Flat Dose Response Curve

Limits BP-lowering Effect of Monotherapy

Thuốc chẹn hệ Renin-Angiotensin_Aldosterone

là nền tảng của phối hợp thuốc hiện đại

Điều hòa đối lập hạn chế hiệu quả và liều đáp ứng

của thuốc hạ áp đơn trị

2/3 bệnh nhân THA cần từ 2 thuốc

trở lên

Proportion of patients on different numbers of antihypertensive medication

Average no of antihypertensive medications

UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg)

PHỐI HỢP ĐÔI THUỐC HẠ ÁP

RAAS BLOCKADE

CCB Diuretic

Thuốc chẹn hệ RAA là nền tảng kết hợp thuốc làm giảm tác dụng phụ cuả thuốc hạ áp khác

Giảm tác dụng phụ hạ kali máu của lợi tiểu

Bệnh nhân hạ kali máu

(Serum potassium <3.5 mmol/L)

Data shown are from a pooled analysis involving the safety populations from several clinical studies of

Valsartan / HCTZ (Co-DIOVAN)

12.5 mg n=269

25 mg n=266

320/12.5 mg n=1071

320/25 mg n=1067 Hydrochlorthiazide (HCTZ)

Fogari et al J Hum Hypertens 2007;21:220–4

Giảm phù ngoại vi so với CCB đơn trị

23.0

* 6.8

Các khuyến cáo hiện nay đề nghị nên khởi đầu điều trị bằng phối hợp thuốc cho bệnh nhân

THA độ 2 hoặc có nguy cơ TM

HATTr lớn hơn 10 mmHg mức HAMT, nên xem xét khởi đầu điều trị bằng 2 thuốc hạ áp ’

phối hợp 2 thuốc hạ áp, đặc biết có lợi cho bệnh nhân kèm nguy cơ TM cao, cần kiểm soát huyết áp sớm ’

‘Bất cứ khi nào có thể, sử dụng viên phối hợp nên được ưu tiên để cải thiện tuân trị của bệnh nhân’

1 Chobanian et al Hypertension

2003;42:1206-1252 2 Mancia et al Blood Press

2009;18:308-347

1 Mancia G Eur Heart J 2007;28:1462–536 by permission of Oxford University Press 2007*

2 Mancia G, et al J Hypertens 2009;27:2121–58.*

Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Europeans

Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)

Diuretics

ACE inhibitors

CCBs

ARBs β-blockers

1-blockers

Diuretics

ACE inhibitors

CCBs ARBs

2007 ESH/ESC 1 2009 ESH/ESC đánh giá lại 2

Phối hợp thuốc điều trị tăng huyết áp có

thay đổi gì theo thời gian?

Khuyến cáo của CANADA

• Phối hợp thuốc ngay từ đầu điều trị:

– Thay thế phối hợp viên rời bằng viên phối hợp

– Bệnh nhân THA kèm nguy cơ cao nên phối hợp

ACEi/ARB với CCB

• ARBs = ACEi’s cho hầu hết các chỉ định

Phối hợp đôi hợp lý cho hầu hết bệnh nhân THA

<55tuổi ≥55 tuổi hoặc

Lợi tiểu khác Thiazide:

cần xem xét liều thấp spironolactone hoặc thiazide liều cao hơn

NICE guidelines 2011

A + C*

NICE Hypertension Guideline CG127 (2011)

Tại sao CCB được ưu tiên hơn lợi tiểu?

 CCB (thường là amlodipine) là lựa chọn kết hợp hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp trừ khi bệnh nhân đã có suy tim hoặc có nguy cơ cao mắc suy tim – bệnh nhân lớn tuổi ≥75tuổi;

 CCB trung tính, không ảnh hưởng đến chuyển hóa – dễ sử dụng;

 CCB hiệu qủa tốt đối với huyết áp dao động và huyết áp dao động là yếu tố tiên đoán độc lập cho kết cục lâm sàng, đặc biệt

là đột quỵ;

 Bước 2 điều trị THA (NICE), phối hợp đôi A + C vượt trội hơn phối hợp đôi A + D trong việc phòng ngừa các kết cục lâm sàng

28

ACCOMPLISH (n=11,506): Phối hợp thuốc chẹn RAAS với Amlodipine có hiệu quả ngừa biến cố tim mạch

tốt hơn phối hợp thuốc chẹn RAAS +HCTZ

Thời gian đến biến cố chết/ biến chứng đầu tiên (ngày)

Jamerson K, et al N Engl J Med 2008;359:241728

Benazepril/amlodipine (552 bnhân có biến cố: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 bệnh nhân có biến cố: 11.8%)

HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001

20%

Giảm nguy cơ tương đối

CV = cardiovascular; HCTZ = hydrochlorothiazide; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system

ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic

Hypertension

29

Diuretic ARB

CCB ACE-I

preferred combinations

not recommended combination

ACE-I, ACE inhibitor ARB, Angiotensin receptor blocker CCB, Calcium channel blocker

Identical with JNC 8!

CCB Diuretic

RAS-Blocker

+ CCB + Diuretic

Algorithm of antihypertensive drug treatment

ASH/ISH 2013 (endorsed by APSH)

RAS-Blocker

RAS-Blocker + Diuretic

RAS-Blocker + CCB

CCB Diuretic

Diuretic + CCB

RAS-Blocker

+ CCB + Diuretic

Algorithm of antihypertensive drug treatment

ASH/ISH 2013 , ESH/ESC 2013, JNC 8 2013

RAS-Blocker

RAS-Blocker + Diuretic

RAS-Blocker + CCB

ESH/ESC 2013

JNC 8 2013

Đơn trị liệu và phối hợp thuốc điều trị THA theo

hướng dẫn của ESH/ESC năm 2013

THA nhẹ Nguy co TM thấp-vừa

Tỷ lệ tuân thủ với thuốc điều trị tăng huyết áp

sau 1 năm - Số liệu của Anh (n = 5,505,875)

Tỷ lệ bệnh nhân ngưng thuốc điều trị THA

Diuretic

ARB

β-blocker

CCB α-blocker

ACEI

Odds ratio for persistence

Favors persistence Favors discontinuation

0.3

Elliott W J Clin Hypertens 2007;9:A210

Patients with ≥1 AE

Patients with dry cough

*p=0.01, **p<0.001 vs lisinopril 20 mg

¶ Intent-to-treat population; AE = adverse events

PREVAIL = blood Pressure REduction and

tolerability of VAlsartan In comparison with Lisinopril

Patients with mild-to-severe hypertension: 16 weeks’ treatment (PREVAIL Study)

Valsartan 160 mg (n=604) Lisinopril 20 mg (n=609)

Malacco et al Clin Ther 2004;26:855–65

Dung nạp với Valsartan so với điều trị Lisinopril

Nghiên cứu ARB ƯCMC Năm xuất

bản

Theo dõi (năm)

Bệnh nhân (ARB)

Bệnh nhân (ACE-I)

1 Pitt et al., Lancet 349: 747, 1997

2 Pitt et al., Lancet 355:1582, 2000

3 Dickstein et al., Lancet 360, 752, 2002

4 Pfeffer et al., N Engl J Med 349:1893, 2003

5 Barnett et al., N Engl J Med 351:1952, 2004

6 Yusuf et al., N Engl J Med 358:1547, 2008

Reboldi et al., J Hypertens 26: 1282, 2008

18.245 18.290

n=36.535

Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh:

ƯC thụ thể - ƯCMC

Nguy cơ đái tháo đường ít nhất khi dùng ARB Phân tích gộp số liệu của 22 TNLS (143.153

bệnh nhân)

(Elliott WJ, Meyer PM Lancet 2007; 369: 201-207)

Đột quỵ 

ĐTĐ mới mắc 

Tuân thủ điều trị 

ARB CCB

Phối hợp đôi tối ưu cho điều trị tăng huyết áp

n=69 n=140 n=64 n=15

Phối hợp amlodipine-valsartan: Hạ áp hiệu quả ở

tất cả các mức độ tăng huyết áp

THA = tăng huyết áp

Tất cả Ức chế b UC calci UC thụ thể UCMC Lợi tiểu

Các thuốc hạ áp trước nghiên cứu

n= 440 449 76 55 53 70 175 175 92 105 41 39

0

–5 –10 –15 –20 –25

Allemann et al J Clin Hypertens 2008 (In press) Copyright © 2008, with permission from Blackwell Publishing

Phối hợp 3 thuốc trong điều trị tăng huyết áp

ARB

CCB Diuretic

Aged <55yrs Aged ≥55yrs

C* = CCB preferred

but D is an alternative

in people intolerant of

C or at high risk of heart failure

Further Diuretic:

Consider low dose spironolactine or higher dose thiazide

Phối hợp 3 thuốc hạ áp cho bệnh nhân THA nặng hoặc bệnh nhân dùng phối hợp đôi chưa đạt HAMT

Phối hợp 3 thuốc Amlodipine/Valsartan/HCTZ

hạ huyết áp tâm thu tốt hơn điều trị phối hợp hai thuốc

*p<0.0001 versus all other combinations

0 –10 –20 –30 –40

LSM = least squares mean

MSSBP = mean sitting systolic BP

Amlodipine/

Valsartan/

HCTZ 10/320/25 mg

Valsartan/

HCTZ 320/25 mg

Amlodipine/

Valsartan 10/320 mg

HCTZ/

amlodipine 25/10 mg

Braun et al Poster presented at the Congress of the German Society for Internal Medicine, April 2009, Wiesbaden, Germany

amlodipine/valsartan (n=91); Valsartan/HCTZ given at a dose of 160/25

mg; amlodipine/valsartan given at a dose of 10/160 mg

• True resistant hypertension SPC+¤

+ adding spironolactone a good choice ¤ The promise of RDN not fulfilled

LÝ DO KHÔNG ĐẠT HAMT & CÁCH GIẢI QUYẾT

Kết luận

1 Hầu hết bệnh nhân cần phối hợp thuốc để đạt HAMT;

2 Phối hợp thuốc làm giảm tác dụng ngoại ý khi dùng đơn trị;

3 Phối hợp thuốc đạt hiệu quả cao và dung nạp tốt;

4. Phối hợp ARB + CCB là phối hợp hợp lý nhất phù hợp cho

hầu hết bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân nguy cơ cao 

dung nạp tốt nhất, hiệu quả hạ áp mạnh nhất, bảo vệ tim mạch nhiều nhất

trội so với phối hợp đôi và là thuốc chuyển đổi cho bệnh nhân chưa đáp ứng với phối hợp đôi;

49

Xin cám ơn Quý đồng nghiệp

50