KHÁNG INSULIN và BIẾN CHỨNG TIM MẠCH ở BỆNH NHÂN đtđ týp 2 vai trò của metformin

KHÁNG INSULIN VÀ BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2 Vai trò của Metformin Ts.. Sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ của đái tháo đường 1 Adapte

KHÁNG INSULIN VÀ BIẾN CHỨNG

TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2

Vai trò của Metformin

Ts Bs Nguyễn Khoa Diệu Vân

Bắc Mỹ

Nam- Trung Mỹ

Châu Âu

Đông nam Á

Tây thái bình dương

ĐTĐ nếu không được

Tỷ lệ % các trường hợp tử vong

do ĐTĐ theo tuổi và giới, 2010,

Khu vực Tây Thái Bình Dương

• Người trưởng thành tại Việt Nam ( 20-79 tuổi) mắc ĐTĐ : 2.9%

• Số lượng người mắc ĐTĐ : 1,646,600

• Lượng người chết do ĐTĐ tại Việt nam : 32,505

http://www.diabetesatlas.org/map

Các con số thống kê tại Việt Nam, 2010 theo hiệp

hội ĐTĐ thế giới

Đái tháo đường và biến chứng tim mạch

Adapted from Barrett-Connor 2001.

Diabetes in America NIH No 95-1468 1995:233-257.

Sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc các biến chứng

mạch máu lớn và mạch máu nhỏ của

đái tháo đường

1 Adapted from AACE State of Diabetes Complications in America Report, 2007 Available at: http://www.aace.com/newsroom/press/2007/images/DiabetesComplicationsReport_FINAL.pdf (accessed 26.11.08)

2Booth GL, et al Lancet 2006;368:29–36.

Biến chứng mạch máu lớn 1

Biến chứng mạch máu nhỏ 1

*Microalbuminuria (albumin:creatinine ratio >30µg/mg)

†Includes positive response to question, “Have you been told diabetes has affected your eyes/had retinopathy?” Data for individuals

without diabetes not available

‡Foot/toe amputations, foot lesions, numbness in feet

¶ Men with diabetes 1.22 times more likely to have an acute myocardial infarction than women with diabetes (95% CI, 1.18 to 1.25) 2

27.8

9.8 9.1

7.9

6.6 6.1

22.9

10

Vấn đề bàn chân ‡

18.9

Tổn thương võng mạc †

Nhồi máu

cơ tim ¶

Bệnh mạch vành Suy tim ứ huyết Đột quỵ

Bệnh nhân (%)

Đái tháo đường (+) Đái tháo đường (-)

Vì sao BN ĐTĐ type 2 tăng nguy cơ

bị BC tim mạch ?

n glucose

i

c năng TB 

ng insulin

1 Haffner SM et al Diabetes Care 1999; 22: 562–568.

2 Bloomgarden ZT Clin Ther 1998; 20: 216–231.

92% BN ĐTĐ týp2 có kháng insulin

Các yếu tố về gen Môi trường

• Béo phì

• Ít hoạt động thể lực

Kháng Insulin là nguyên nhân chính ở

BN ĐTĐ týp 2

Tăng ĐH = Bất tương hợp giữa nồng độ insulin và ĐK insulin

Đề kháng Insulin Sản xuất Glucose

Độ trầm trọng của ĐTĐ RLDN glucose ĐTĐ rõ trên lâm sàng

Năm đến thập niên

Thời gian

Giai đoạn không TC

Adapted from Ramlo-Halsted BA, et al Prim Care 1999;26:771-789.

Diễn tiến tự nhiên của ĐTĐ type 2

Suy TB Beta

Ly giải

mô mỡ

Chỉ số VB/VH

Hình thành VXĐM Tăng Ins máu Kháng Insulin

Tăng ĐM sau ăn Tăng tạo Glucose Vận chuyển Glucose Giảm tiết Insulin

Triglycerides HDL

Quá trình bệnh lý nào liên quan giữa kháng

insulin và biến chứng tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2?

Diễn tiến của bệnh lý mạch máu

Biểu hiện sớm của bệnh mạch máu

=

Rối loạn chức năng nội mạc

Tăng đông

Tình trạng viêm

I M A C M A C

H M Á U

Co mạch, Tăng HA,

Athens, Sept 2005 ID-ZMM

90% bệnh nhân Đái tháo đường type 2 bị thừa cân hay

béo phìWorld Health Organization, 2005 http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

THỰC TRẠNG CHUNG HIỆN

NAY…CHẾ ĐỘ ĂN VÀ GIẢM

HOẠT ĐỘNG THỂ LỰC !

Béo phì = Tăng lượng mỡ thừa

gây rối loạn chuyển hóa

I

Excess fatty acids

Excess

fatty acids

Increased lipolysis rate

Increased fat mass

Increased fat mass Subcutaneous

adipose tissue

Visceral adipose tissue

KHÁNG INSULIN

Các yếu tố giải phóng từ Tb mỡ

• Resitin: tăng tích lũy mỡ nội tạng

– ↑tạo lipoprotein  RL lipid máu ↑ET1  ↑ VXĐM

– ↓sử dụng Glu tại gan; ↓phosphoryl hóa các tyrosin

tại Receptor của In  ↑ tình trạng đề kháng In.

• Adiponectin : điều hòa CH Glu và lipid

Tăng nhạy cảm với Ins, giảm tích tụ mô mỡ, tăng oxy hóa các acid béo tự do

Insulin

RL CN Nội mạc

FFA TNF- 

leptin resistin

leptin

adiponectin

CRP

Tăng ĐM THA

RL lipid máu Thay đổi đông máu

Caballero AE Obes Res 2003; 11: 1278-1289

Béo phì, Kháng Insulin và rối loạn chức năng nội mạc

Béo phì

Metformin- thuốc giảm tình trạng kháng

insulin-có vai trò như thế nào trong điều trị ĐTĐ týp2 ?

Oxford

Metformin Xác định tính chất

J Sterne

France F Rathery E Azerad J Aron

Một cơ chế chính trong cải thiện độ nhạy cảm của Insulin là tăng adiponectine

Hiệu quả trên kháng insulin của

Metformin

Hiệu quả lên mạch máu của Metformin

 hoạt hóa tiểu cầu

 lưu lượng máu

 PAI-1 và thủy phân fibrin

Metformin: Intrinsic Vascular Protective PropertiesDiabetes Technology and Therapeutics 2000; 2: 259-272

Vai trò của metformin trong quá

trình viêm nội mạc mạch máu

 Metformin góp phần chống hình thành mảng vữa

xơ, thông qua cơ chế độc lập với cơ chế thay đổi

chuyển hóa.

 Metformin có tác dụng nổi trội trên giảm kháng

Insulin tại gan và tác dụng gián tiếp lên kháng

insulin tại cơ xương và tổ chức mỡ thông qua vai

trò của Adiponectin.

 Với một phần cơ chế như vậy Metformin góp phần

cơ bản trên các tác dụng có lợi trong tim mạch.

Athens, Sept 2005 ID-ZMM

UKPDS

1977 - 1997

Thiết kế trong nghiên cứu UKPDS

Nhóm ĐT theo quy ước

• Mục tiêu

– ĐH đói < 6mmol/l – Không có TCLS

 Các tiêu chí liên quan đến ĐTĐ (chết do mọi nguyên nhân,

NMCT, BC vi mạch…).

Các nguyên nhân tử vong liên quan đến ĐTĐ (NMCT, đột quỵ )

Tất cả các nguyên nhân tử vong

UKPDS: Tập hợp các tiêu chí cuối cùng trong

NC kiểm soát ĐH bằng SH và hoặc Insulin

UKPDS: giảm các biến cố mạch lớn ở nhóm

ĐTĐ typ 2 béo phì ĐT bằng metformin

Any diabetes-related endpoint

Diabetes-related mortality

MI All-cause

UKPDS: kết cục lâm sàng chung

Bệnh nhân thừa cân

Met v Sus or Insulin p=0.0034

Met v Diet p=0.0023

Metformin Thuờng quy tiết chế

Bảo vệ mạch máu khi

sử dụng lâu dài

UKPDS Group Lancet 1998; 352: 854-865

0 2 4 6 8 10

0 2 4 6 8 10

UKPDS Group Lancet 1998; 352: 854-865

-50 -25 0 25 50

Thời gian từ khi phân nhóm

ngẫu nhiên (năm)

Thời gian từ khi phân nhóm

ngẫu nhiên (năm)

SH

Ins

Lối sống

Met

NC UKPDS: Metformin có hiệu quả KSĐH và trên tim mạch ở BN béo phì, vậy Metformin có tác dụng trên BN ko béo phì ?

NC trên 644Bn ĐTĐ týp 2 , hiệu quả KSĐH của Metformin tại Sydney có BMI khác nhau: bt, thừa cân, béo phì

Kết luận : Metformin có hiệu quả KSĐH như nhau ở cả 3 nhóm BN

136 Metformin

379 Lối sống

1010 Sulfonylurea/Insulin

QuestionnaireQuestionnaireQuestionnaire

Holmann RR et al NEJM 2008; 359 : 1577-89

UKPDS: TD sau nghiên cứu

IDF Clinical Guidelines Task Force Diabet Med 2006; 23: 579-593

IDF 2005

UK National Clinical Guidelines for T2DM 2002 Rev 2005.

NICE 2002

Asian Pacific Type 2 Diabetes Practical Targets & Treatment 4th Ed

Asian Pacific

ADA/EASD Position Statement Diabetologia 2006; 49: 1711-21

ADA &

EASD

2008

Khuyến cáo trong điều trị ĐTĐ

Trong năm 2009, Metformin là điều trị nền tảng

trong kiểm soát Đái tháo đường típ 2

- p 2

Tăng insulin

Thêm SU

Thêm

n

Thêm TZD a

Thêm TZD a

STEP 3

Lối sống + Metformin + Insulin nền

STEP 2

Lối sống + Metformin

+ Sulfonylurea

Lối sống + Metformin

+ Pioglitazone

Lối sống + Metformin

+ GLP-1 agonist

Lối sống + Metformin

+ Insulin nền

Lối sống + Metformin

+ Pioglitazone

+ Sulfonylurea Cấp độ 2: Các trị liệu được kiểm chứng kém hơn

ADA-EASD- Khuyến cáo sử dụng

metformin

Chỉnh liều Metformin

2006 2008 2009

• Bắt đầu bằng liều thấp 500mg/ ngày hoặc 850 mg/ngày

• Sau 5-7 ngày nếu không có tác dụng phụ đường tiêu hóa, tăng

lên 850mg hoặc 2 viên 500mg/ngày

• Nếu xuất hiện tác dụng phụ đường tiêu hóa giảm liều lại và cố

gắng tăng liều vào lần sau

• Liều Metformin tối ưu 1000 mg x 2 viên/ngày chỉ đạt được sau

khi bắt đầu dùng thuốc 1-2 tháng Tác dụng phụ đường tiêu hóa

có thể hạn chế khả năng đạt đến liều này

• Dạng tác dụng kéo dài hiện có ở một số nước và có thể sử

dụng ngày một lần

Chia liều sử dụng Tác dụng ngọai ý

đường tiêu hóa

GiỚI HẠN KHI SỬ DỤNG METFORMIN

PHÓNG THÍCH TỨC THÌ

25%

 Cải thiện mức độ dung nạp

 Tăng tuân thủ điều trị

 Kiểm sóat đường huyết suốt 24h

Dạng phóng thích kéo dài với hệ thống khuếch tán Gelshield®

Timmins P Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–729

Khung polymer bên trong

Phân tử Metformin

Khung polymer ngoài không chứa phân tử metformin

Hệ thống khuếch tán Gelshield®

Phóng thích hoạt chất metformin tối ưu

Trước khi vào

đường tiêu hóa Vài giờ sau khi vào đường tiêu hóa

So sánh dược động học Glucophage & Glucophage

XR theo liều dùng 2000mg/ngày

định trong máu sau 6 ngày điều trị.

 Không có tình trạng tích lũy metformin/ Glucophage®

XR sau nhiều liều sử dụng

Cân nặng: - 0,2 kg -1,0kg

Giảm cholesterol TP & LDL-C có ý nghĩa so với ban đầu & so với giả dược

So sánh mức độ dung nạp trên đường tiêu hóa của

Metformin phóng thích kéo dài và Metformin phóng thích

tức thì: kết quả từ nghiên cứu đòan hệ hồi cứu

Blonde Curr Med Res Opin 2004; 20:565-72

13,5%

3,08%

Tần suất tác dụng phụ đường tiêu hóa ở

nhóm bệnh nhân khởi trị với Glucophage ® XR s/v tất cả bệnh nhân sử dụng Metformin IR

Glucophage XR giúp làm giảm 50% tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Glucophage XR giảm 50% so với nhóm sử dụng metformin

Nghiên cứu đánh giá khả năng tuân trị của BN

chuyển từ metformin phóng thích tức thì sang

metformin phóng thích chậm

Donnelly LA Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342

Donnelly LA Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342

Chuyển sang Metformin XR giúp cải thiện sự

tuân trị trong thực hành lâm sàng hàng ngày

N =40

62%

Mức độ tuân trị

81%

bệnh nhân đái tháo đường chấp nhận tốt hơn và tăng khả năng tuân trị.

Hiệu quả của điều trị metformin lên nồng độ adiponectin và leptin ở BN nữ mãn kinh ĐTĐ typ 2

béo và kháng Insulin.

Department of Endocrinology, Tbilisi State Medical University

•

• NC mối liên quan của Adiponectin và Leptin với kháng Insulin trên 26 BN

nữ MK có ĐTĐ typ 2 được điều trị Metformin trong 6 tháng

• Nhóm BN NC có tuổi 50 đến 67 (59,7+/-8,1 ) BMI là 36,6+/-1,8 kg/m2

• Sau ĐT Metformin liều (1700+/-2550 mg ngày), trong 6 tháng

• Kết quả cho thấy nồng độ Adiponectin tăng có ý nghĩa sau ĐT so với trước

ĐT (19,1+/-6,0 vs 16,1+/-3,9 ng/ml, p=0,008), giảm có ý nghĩa BMI

(35,9+/-1,9 vs 36,6+/-1,8 kg/m2, p=0,005) và IR (3,05+/-0,89 vs

3,96+/-0,70, p<0,001).Thay đổi nồng độ adiponectin tương quan chặt với giảm BMI (r=0,4784, p=0,013) và giảm IR (r=0,5779, p=0,002) Ko có

sự tương quan giữa nồng độ Leptin và IR

• KL: ĐT Metformin giúp tăng nồng độ Adiponectin và giảm tình trạng kháng Ins ở nữ MK có ĐTĐ typ 2