Tối ưu hóa vai trò của statin trong thực hành nội khoa

Phạm Nguyễn Vinh Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch học TP.HCM TRONG PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT BỆNH TIM MẠCH PGS.TS.. Phạm Nguyễn Vinh Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch học TP.HCM TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPI

TỐI ƯU HÓA VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG THỰC HÀNH NỘI KHOA

Nha Trang, 18/10/2010

12:00-12:10 Khai mạc hội thảo

PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh

Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch học TP.HCM

TRONG PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT BỆNH TIM MẠCH

PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh

Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch học TP.HCM

TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

PGS.TS Nguyễn Quang Tuấn

Tổng Thƣ ký Phân hội Tim mạch học can thiệp Việt Nam

TẦM QUAN TRỌNG TRONG PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT BỆNH TIM MẠCH

Prof Phạm Nguyễn Vinh Bệnh viện Tim Tâm Đức Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Viện Tim Tp.Hồ Chí Minh

Tần suất bệnh mạch vành ở người trên

20 tuổi theo tuổi và giới tính:

MI = myocardial infarction; NHANES = National Health and

Nutrition Examination Survey; NCHS = National Center for

Health Statistics; NHLBI = National Heart, Lung, and Blood

Institute; CHD = coronary heart disease; HF = heart failure.

Source: NCHS and NHLBI These data include CHD,

HF, stroke, and hypertension.

Yếu tố nguy cơ:

Hút thuốc lá, béo phì,

tăng huyết áp,

rối loạn lipid máu

Tổn thương cơ quan đích

Bệnh cảnh lâm sàng

Nhồi máu cơ tim, Đau thắt ngực, đột quỵ

Xơ vữa động mạch

Kiểm soát yếu tố nguy cơ Điều trị tổn thương thầm lặng

Thay đổi lối sống

Điều trị biến cố lâm sàng

Tổn thương mạch máu

Tiếp cận lý tưởng để phòng ngừa bệnh tim mạch

Điều trị thay đổi lối sống

–Giảm mỡ bảo hoà

–Thay thực phẩm nhiều mỡ bằng thực phẩm ít mỡ –Tăng thực phẩm có mỡ không bão hoà

–Hạn chế mỡ trans fatty acid

–Tăng thực phẩm chứa sợi

–Uống cam, ăn chocolate

Fletcher B, et al Circulation 2005;112:3184-3209.

Rối loạn lipid máu

Mối liên hệ giữa việc kiểm soát tích cực LDL-C, HDL-C giúp đẩy lùi xơ vữa động mạch và giảm biến cố tim mạch

LDL-C

Xơ vữa động mạch

Bệnh tim mạch

– Giảm 10 mg/dL LDL-C sẽ làm giảm 5.4% nguy

cơ tim mạch trong 5 năm

LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; CAD = coronary artery disease.

Wilson PW Am J Cardiol 1990;66:7A-10A

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators Lancet 2005;366:1267-1278.

*Liệu pháp ưu tiên

70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Nguy cơ cao BMV hoặc nguy cơ tương đương BMV

(nguy cơ 10 năm >20%)

≥ 2 YTNC (nguy cơ 10 năm 10-20%)

Nguy cơ trung bình

≥ 2 YTNC (nguy cơ 10 năm <10%)

Grundy SM et al Circulation 2004;110:227-239.

Mục tiêu LDL-C hiện tại Mục tiêu LDL-C đề xuất

NCEP ATP III: LDL-C mục tiêu

Rosenson RS Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

LDL-C đạt được mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Pl AFCAPS - Pl

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl CARE - Pl

80 (2.1)

100 (2.6)

120 (3.1)

140 (3.6)

160 (4.1)

180 (4.7)

6

Rx - Statin therapy

Pl – Placebo Pra – pravastatin Atv - atorvastatin

200 (5.2)

PROVE-IT - Pra PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10 TNT – Atv80

“Càng thấp càng tốt”

Lợi ích rõ ràng của việc giảm biến cố tim mạch

khi kiểm soát LDL-C tích cực

Phòng ngừa thứ phát

Phòng ngừa tiên phát

Gi ảm

21%

biến cố mạch máu

Giảm LDL-C giúp giảm tỷ lệ biến cố tim mạch

Biến cố mạch vành chính Major vascular events

Baigent C et al Lancet 2005; 366: 1267–78

Figure adapted from Baigent et al (2005)

Giảm LDL-C hiệu quả qua các mức liều lượng

% Thay đổi LDL-C sau 6 tuần điều trị so với ban đầu

10 mg

20 mg

40 mg

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

10 mg

20 mg

40 mg

1 Grundy SM et al Circulation 2004; 110: 227–39; 2 Gordon DJ, et al Circulation 1989; 79: 8-15; 3 Boden W Am J Cardiol 2000; 86 (suppl): 19L-22L; 4 Manninen V, et al JAMA 1988; 260:641-651; 5 Rubins HB, et al N Engl J Med 1999; 341:410-418; 6 Boden et al , Am J Card, 2000; 85: 645-650

Mối liên hệ giữa LDL-C, HDL-C nguy cơ BMV

• Hoạt hoá protein C

Trợ tiêu sợi huyết

Gi úp vận chuyển ngược

cholesterol

HDL

12

10

8 6 4 2 0

Tăng nguy cơ bệnh tim mạch do giảm HDL-C (1)

HR (95% CI) versus Q1:

Q2: 1.00 (0.82-1.21) Q3: 0.80 (0.65-0.99) Q4: 0.92 (0.74-1.13) Q5: 0.75 (0.60-0.95)

*CHD death, nonfatal non–procedure-related MI, resuscitation after cardiac arrest, or fatal or nonfatal stroke.

Q = quintile.

Barter P, et al N Engl J Med 2007;357:1301-1310.

Q1 (<38)

Q2 (38 to <43)

Q3 (43 to <48)

Q4 (48 to <55)

Q5 (≥55) Quintile of HDL-C Level (mg/dL)

HR (95% CI) versus Q1:

Q2 0.85 (0.57-1.25) Q3 0.57 (0.36-0.88) Q4 0.55 (0.35-0.86) Q5 0.61 (0.38-0.97)

*CHD death, nonfatal non–procedure-related MI, resuscitation after cardiac arrest, or fatal or nonfatal stroke.

Barter P, et al N Engl J Med 2007;357:1301-1310.

12

10

8 6 4 2

0

Q1 (<37)

Q2 (37 to <42)

Q3 (42 to <47)

Q4 (47 to <55)

Q5 (≥55) Quintile of HDL-C Level (mg/dL)

50 525

34 550

34 569

35 544

Nghiên cứu TNT: tương quan giữa nồng độ HDL-C vào tháng thứ 3 và

nguy cơ 5 năm biến cố tim mạch ở b/n có LDL-C thấp (<70mg/dL)

Tăng nguy cơ bệnh tim mạch do giảm HDL-C (2)

Tăng HDL-C giúp đẩy lùi xơ vữa động mạch

 CVD-free survival has also been observed to be 52% higher in those

receiving HDL-enhancing therapy over 30 months (p=0.04)2

1 ESC guidelines for cardiovascular prevention and rehabilitation Eur J Cardiovasc Prevent Rehab 2007;14(suppl 2):E1–40; 2 Whitney EJ et al Ann Intern Med 2005;142:95–104

HDL-enhancing therapy was gemfibrozil, niacin, and cholestyramine as well as aggressive dietary and lifestyle intervention

CVD events included hospitalization for angina, MI, transient ischemic attack and stroke, percutaneous intervention, coronary bypass, or death

Khuyến cáo ESC1

“HDL chống sinh xơ vữa và

khuyến cáo đồng thuận áp

dụng hiệu quả tăng HDL giúp

Tăng HDL-C giúp giảm nguy cơ tim mạch

 Trong 1 phân tích đoàn hệ hồi

cứu theo kết quả nghiên cứu

Framingham, HDL-C là yếu tố

tiên đoán mạnh mẽ nguy cơ

tim mạch độc lập

 Tăng HDL-C thông qua các

liệu pháp hiện tại khẳng định

hơn nữa lợi ích việc kiểm soát

lipid máu

Grover SA et al Arch Intern Med 2009;169(19):1775-1780

Tỷlệkhông

có BệnhTM

Thời gian (ngày)

Dự đoán tỷ lệ sống sót khi thay đổi HDL-C

HDL-C changes:

-37 to -3.0mg/dL (-0.95 to -0.08mmol/l); n=117 -2.7 to +2.3mg/dL (-0.07 to +0.06mmol/l); n=108 +2.5 to +7.0mg/dL (+0.06 to 0.18mmol/l); n=121 +7.5 to +35.0mg/dL (+0.19 to +0.90mmol/l); n=108

The Framingham offspring cohort included 5,124 offspring of the original

Framingham study cohort

Figure adapted from Grover et al (2009)

†p<0.002 rosuvastatin 20mg vs atorvastatin 20, 40 and 80mg; simvastatin 40mg and pravastatin 20 and 40mg

††p<0.002 rosuvastatin 40mg vs atorvastatin 40 and 80mg; simvastatin 40mg and pravastatin 40mg

Jones P et al Am J Cardiol 2003;92:152–160

Hiệu quả hạ LDL-C khác nhau giữa các statin

Liều, mg (log scale)

Data from a study of 5,858 subjects aged >65 years; events included new MI or stroke

Figure adapted from O’Leary et al, 1999 O’Leary DH, et al N Engl J Med 1999;340:14–22

Hiệu quả của giảm độ dày lớp nội trung mạc ĐM cảnh trên tỷ lệ bệnh tim mạch

1.50mm (n=895)

IMT trung bình lúc ban đầu:

Bệnh nhân (n=984)

Chƣa có triệu chứng BMV

IMT tối đa ≥1.2–<3.5 mm

Tăng cholesterol vừa phải

CIMTSafety LipidsSafety

CIMTLipids Safety

LipidsSafety CIMTSafety CIMTSafety

Thăm

viếng:

Tuần:

1 –6

4 0

5 6

6 13

7 26

8 39

9 52

10 65

11 78

12 91

13 104

Dẫn nhập / tuyển chọn bệnh

2 –4

3 –2

Crouse JR et al Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231–238

CIMT= carotid intima media thickness, độ dày lớp nội trung mạc ĐM cảnh

Time (years)

+0.03

P=NS (CRESTOR vs zero slope

Giả dược

+0.0131 mm/yr (n=252)

Rosuvastatin 40 mg

-0.0014 mm/yr (n=624)

P<0.001 (CRESTOR vs Giả dƣợc)

Gỉa dƣợc; thay đổi CIMT (95% CI)Rosuvastatin 40 mg; thay đổi CIMT (95% CI)

Crouse JR, et al JAMA 2007 297:1344-1353

Tỷ lệ thay đổi IMT tối đa tại 12 nơi ĐMC

1 Nissen, S et al JAMA 2006;295(13):1556-1565; 2 Tardif J et al Circulation 2004;110:3372-3377; 3 Nissen S et al JAMA 2004;292:2217–

2225; 4 Nissen S et al JAMA 2004;291:1071–1080; 5 Nissen S et al N Engl J Med 2007; 356:1304-16

Kiểm soát LDL-C tích cực giúp làm thoái triển mảng xơ vữa

ASTEROID, REVERSAL and ILLUSTRATE investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively) ASTEROID used rosuvastatin 40mg, which is indicated for patients with severe hypercholesterolaemia at high CV risk The recommended start dose is rosuvastatin 5–10mg Rosuvastatin is not indicated for the treatment of atherosclerosis or the prevention of cardiovascular events.

*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE, CAMELOT and ILLUSTRATE

27

Đột quỵ ĐTN

BMMNB ĐTĐ

Tiềm ẩn nguy cơ tim mạch

JUPITER – Mục tiêu nghiên cứu

Ridker PM Circulation 2003; 108: 2292–2297

Mục tiêu chính nhằm xác định liệu điều trị lâu dài với rosuvastatin 20mg có làm giảm tỉ lệ biến cố

có LDL-C thấp đến bình thường nhưng có nguy

cơ tim mạch gia tăng được xác định bởi mức CRP tăng

JUPITER – Thiết kế nghiên cứu

Lipids CRP

Độ dung nạp

Lipids CRP

Độ dung nạp HbA1C

Placebo run-in

1 –6

2 –4

3 0

4

thúc mỗi 6 tháng

CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin

Thời gian theo dõi trung vị 1,9 năm

Ridker P et al N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

Rosuvastatin 20 mg

ROSUVASTATIN GIẢM 44% BIẾN CỐ TIM MẠCH (P<0.00001)

( NMCT, đột quị, ĐTN không ổn định, chết do nguyên nhân tim mạch, tái tưới máu )

Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69)

Jupiter - Kết quả nghiên cứu

* Rates are per 100 person-years

JUPITER – Phân nhóm bệnh nhân suy thận mãn

Ridker PM et al JACC 2010; 55; doi:10.1016/j.jacc.2010.01.020

ROSUVASTATIN GIẢM BIẾN CỐ TIM MẠCH CHÍNH TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MÃN (eGFR<60)

*Primary end point: non-fatal MI, nonfatal stroke, hospital stay for unstable angina, arterial revascularization, or CV death

CKD, rosuvastatin CKD, placebo

Ridker PM et al J Am Coll Cardiol 2010;55(12):1266-1273.

- 45%

HIỆU QUẢ CỦA ROSUVASTATIN TRÊN eGFR Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN TRONG NGHIÊN CỨU JUPITER

N=8898 75.4 (17.3) -7.72 (12.2)

1 Ridker PM e t al NEJM 2008; 359: 2195-2207

2 JUPITER FDA Briefing document Table 36

3 JUPITER FDA Briefing document Table 23

mạch máu lớn và vi mạch còn tồn tại

TG HDL-C

- Liệu pháp phối hợp

TARGET

The Lower The Better

Mục tiêu toàn diện có tối ứu?

LDL-C

 MACROVASCULAR DISEASE

Major reduction in CV morbi-mortality BUT

Up 65-90% of CV Events Not Prevented

Isles CG, Paterson JR QJM 2000;93:567-574 Guyton JR Expert Opin Pharmacother 2004;5:1385-1398 Grundy SM,

et al Am J Cardiol 2005;95:462-468 Karas RH, et al Am J Cardiovasc Drugs 2008;8: 69-81.

Statins Well tolerated, no additional risk for non-CHD death seen in large prevention studies

Fibrates Early studies raised some minor concerns over additional risk for non-CHD mortalityResins Decrease absorption of many drugs; may be inconvenient to administer; unpalatableStatin +

An toàn của các statin: cách sử dụng rất quan trọng trong điều trị

Dược động học lâm sàng các statins

* Atorvastatin: đào thải thận < 2%, không cần chỉnh liều GFR < 30 ml/mn/1,73 m

TL: Harper CR et al J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2375-2384

với fibrate

: giảm  : tăng Cmax: nồng độ tối đa TL: Harper CR et al J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2375-2384

FA : acid béoGFR: độ lọc cầu thậnNLA: Hội Lipid Quốc gia

TL: Harper CR et al J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2375-2384

ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2Statins

Fluvastatin No Not defined Not defined ↓dose to one- half at GFR <30ml/min/1.73 m2

Lovastatin No ↓to 50% ↓to 50% ↓dose to one-half at GFR <30ml/min/1.73m2

Pravastatin No No No Start at 10mg/day for GFR <60ml/min/1.73m2

Rosuvastatin No 5-10 mg 5-10 mg Start at 5 mg/day for GFR<30ml/min/1.73m2,

max dose 10 mg/daySimvastatin No No 5 mg Start at 5 mg if GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Phối hợp an toàn statin và fibrate

ngoại trừ fluvastatin

phối hợp với fenofibrate*

TL: * Davidson MH et al Am J Cardiol 2007; 99: 3c -18c

Kết luận

LDL-C, cần chú ý HDL-C và TG

loạn lipid máu

– ↓ LDL-C, ↑ HDL-C mạnh hơn statin khác

– Chỉ định: phòng ngừa và giảm nguy cơ đột

quỵ, nhồi máu cơ tim, thủ thuật tái thông mạch vành