Điểm lại vai trò của phối hợp cố định chẹn thụ thể angiotensin II và lợi tiểu trong điều trị THA

Tác dụng của kết hợp liều thấp: phân tích tổng hợp 50 nghiên cứu điều trị vs... Cơ sở của điều trị kết hợp ngay từ đầu Tại sao lại dùng kết hợp chẹn thụ thể AT-II/Thiazide như là điều t

• Phân tích tổng hợp 61 nghiên cứu quan sát, tiền cứu *

•1 triệu bệnh nhân

•12,7 triệu người-năm

*Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents.

BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease.

Lewington S et al Lancet 2002;360:1903-1913.

Giảm 7% nguy

cơ tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ

Chobanian AV et al JAMA 2003;289:2560-2572.

Adapted from Dzau V et al Am Heart J 1991;121:1244-1263.

Tiến triển liên tục của bệnh tim mạch :

từ yếu tố nguy cơ đến suy tim

Nhồi máu cơ tim

Thiếu máu cục bộ cơ tim

Huyết khối mạch vành

Cơ chế thần kinh thể dịch

RL chức năng tâm trương

YTNC:

THA Bệnh thận mạn Bệnh van tim Béo phì

Các YTNC TM chính

Giai đoạn B

Giai đoạn C&D

Giai

đoạn A

(chi phí trực tiếp/gián tiếp)

Adapted from Thom T et al Circulation 2006;113:e85–e151.

BT cao = 130-139/85-89 mmHg Bình thường =

120-129/80-84 mmHg Tối ưu =

< 120/< 80 mmHg

THA bình thường cao

không thể gọi là “lành tính”

*Tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị, suy tim

†Được hiệu chỉnh cho các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo.

0 2 4 6 8 10 12 14

Bình thường -cao

Nghiên cứu Framingham

Vasan RS et al N Engl J Med 2001;345:1291-1297.

– nam <55 t

Microalbuminuria Béo phì* (BMI ≥30 kg/m2)

Ít vận động

Sử dụng thuốc lá

GFR=glomerular filtration rate

*Components of the metabolic syndrome Reduced HDL and elevated triglycerides are components of the metabolic

syndrome Abdominal obesity is also a component of metabolic syndrome

†Increased risk begins at approximately 55 and 65 for men and women, respectively Adult Treatment Panel III used

earlier age cutpoints to suggest the need for earlier action

theo JNC-7, mối liên hệ giữa

HA với các yếu tố nguy cơ khác về nguy cơ tim mạch là liên tục, hằng định và độc lập.1

1Adapted from Chobanian AV et al Hypertension 2003;42:1206–1252

MAP  92 AASK5

DBP  80 HOT4

MAP  92 MDRD3

DBP  75 ABCD2

DBP  85 UKPDS1

HA đích (mm Hg) Nghiên cứu

1 UK Prospective Diabetes Study Group BMJ 1998;317:703-713.

2 Estacio RO, et al Am J Cardiol 1998;82:9R-14R.

3 Lazarus JM, et al Hypertension 1997;29:641-650.

4 Hansson L, et al Lancet 1998;351:1755-1762.

5 Kusek JW, et al Control Clin Trials 1996;16:40S-46S.

6 Lewis EJ, et al N Engl J Med 2001;345:851-860.

7 ALLHAT JAMA 2002;288:2998-3007.

2,8 thuốc

ESH/ESC Reappraisal Hypertension Guidelines (2009)

BHS NICE (2006)

Canadian Hypertension Education Program Recommendations

(2009)

Không đạt HA mục tiêu (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg ở BN ĐTĐ hay bệnh thận mạn tính )

Thuốc chọn lựa ban đầu

Thuốc cho CĐ bắt buộc

Thuốc điều trị THA khác (lợi tiểu, ACEI,

ARB, BB, CCB) khi cần

Có CĐ bắt buộc Thay đổi lối sống

THA độ 2

(HATTh >160 hay HATTr >100 mmHg) kết hợp hai thuốc trong phần lớn trường hợp (thường là lợi tiểu thiazide + ACEI, hay ARB, hay BB, hay CCB)

THA độ 1

(HATTh 140–159 hay HATTr 90–99 mmHg)

Lợi tiểu Thiazidecho phần lớn t/hợp

Có thể dùng ACEI, ARB, BB, CCB,

hay kết hợp

Không có CĐ bắt buộc

Không đạt HA mục tiêu

Dùng liều tối đa hay kết hợp thuốc cho đến khi đạt được

HA mục tiêu

Gửi khám BS chuyên khoa

Phác đồ điều trị THA theo JNC VII

( AB / CD = A CEi, B eta-blocker C a++-blocker, D iuretic)

AGE

Younger (<55)

Older (>55)

Renin

Quy luật AB / CD tối ƣu hoá điều trị THA

Dickerson et al Lancet 353:2008-11;1999

THA kháng trị / Bất dung nạp

thêm / thay thế chẹn alpha Tìm nguyên nhân thứ phát  thử dùng spironolactone

chẩn đoán

Guidelines for management of hypertension: report of the fourth Working Party of the British Hypertension Society, 2004 BHS

Khuyến cáo chương trình giáo dục

THA của Canada

blocker*

Beta-Đích <140/90 mmHg

ARB

*Không chỉ định như là liệu pháp bước một cho

BN trên 60t.

Khởi đầu điều trị

Nếu HATTh >20 mmHg hay HATTr

>10 mmHg trên giá trị đích xem xét dùng 2 thuốc từ đầu

2009 Canadian Hypertension Education Program Recommendations

JNC-7: kết hợp thuốc hạ áp

 ƯCMC – Chẹn calci

 ƯCMC – lợi tiểu

 Chẹn thụ thể AT-II– lợi tiểu

  -blocker – lợi tiểu

 Thuốc tác dụng trung ương – lợi tiểu

 Lợi tiểu và lợi tiểu

Các kết hợp thuốc mới

 Chẹn thụ thể AT-II – Chẹn calci

 Chẹn thụ thể AT-II – Chẹn calci và lợi tiểu

 Ức chế trực tiếp renin - lợi tiểu

JNC-7 JAMA 2003;289:2560-2572

Expert Opin Pharmacother (2009) 10(12):1869-1874

Khuynh hướng kết hợp thuốc tại Hoa Kỳ:

1993, 1998, và 2003.

Calhoun, DA Expert Opin Pharmacother (2009) 10(12):1869-1874

ACEI: Ức chế men chuyển, ARB: Chẹn thụ thể AII, CCB: chẹn canxi, BB: Chẹn bêta

Kết hợp ARB/HCTZ

Drugs for the Heart 6th Edition 2004

Tác dụng của kết hợp liều thấp: phân tích

tổng hợp 50 nghiên cứu (điều trị vs giả dƣợc)

-17 -15 -13 -11 -9 -7 -5 -3 -1

thành phần này trong kết hợp

Kết hợp điều trị

Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương

thành phần kia trong kết hợp

Cơ sở của điều trị kết hợp ngay từ đầu

Tại sao lại dùng kết hợp chẹn thụ thể AT-II/Thiazide như là điều trị ban đầu?

 Kết hợp vs chẹn thụ thể AT đơn độc:

– An toàn tương đương

– Hiệu quả cao hơn

 Kết hợp vs HCTZ đơn độc:

– An toàn tốt hơn

– Hiệu quả tốt hơn

Hiệu quả hạ áp của Losartan với nền là HCTZ: thay đổi HA sau 12 tuần

Giả dược + HCTZ

25 mg

Losartan

25 mg + HCTZ

25 mg

Losartan

50 mg + HCTZ

25 mg

Losartan

100 mg + HCTZ

**P < 0,01 so với đơn liệu pháp

Hiệu quả hạ áp của Telmisartan + HCTZ

T: Telmisartan

**

McGill, Reilly Clin Ther 2001;23:833–850

Giảm HA Tâm thu ở tuần 8

-14-12-10-8-6-4-20

300mg Irbesartan

+HCTZ HATTh (mmHg)

12,5mg HCTZ -8,9 -15,9

25mg HCTZ -11,5 -23,1

So sánh làm giảm HA bằng HCTZ và irbesartan/HCTZ

Hiệu quả từ lúc khởi đầu liên quan đến

kết cục lâu dài

 Đáp ứng HA không đạt ngày từ đầu thì về sau sẽ

chẳng bao giờ đạt được (ASCOT, VALUE, ALLHAT)

 Trong một nghiên cứu lớn về kết cục

(ACCOMPLISH) người ta thấy rằng: điều trị phối hợp ngay từ ban đầu sẽ kiểm soát HA tốt nhất so với tất

cả các nghiên cứu hiện có.

– 73% số bệnh nhân đạt HA <140/90mmHg sau 6

tháng*

*Jamerson K et al, N Engl J Med 2008;359:2417-28.

132 134 136 138 140 142 144 146 148

ALLHAT:

Duy trì sự khác biệt HA từ sớm

Huyết áp tâm thu

ALLHAT Collaborative Research Group JAMA 2000; 283: 1967-75

Julius S et al Lancet June 2004;363.

Odds Ratios và 95% CIs

Thuận lợi cho valsartan Thuận lợi cho amlodipine

1,0 2,0 0,5

Khoảng thời gian

cố đột quị tại mỗi thời điểm khác nhau

Đáp ứng điều trị trong vòng 1 tháng mang lại lợi ích tính trên

Trong nghiên cứu VALUE, tỷ số chênh của gộp các tiêu chí tim mạch (p = 0,010), của đột quỵ (p =

0,031), và tử vong (p = 0,031) rõ ràng là có lợi hơn ở nhóm các bệnh nhân có đáp ứng trong vòng 1 tháng

*Những người này không điều trị trước đó: HATT 

≥10mmHg lúc 1 tháng;

**P < 0,05; †P < 0,01.

Odds Ratio 95% CI

Biến cố tim tử vong/không tử vong

Đột quỵ tử vong/không tử vong

Tử vong do mọi nguyên nhân

Weber MA et al Lancet 2004;363:2047–49

Nghiên cứu RAPIhD severe:

Mức thay đổi HA tâm thu so với ban đầu

Tuần 1 Tuần 3 Tuần 5 Tuần 7

Irbesartan-hctz Irbesartan đơn liệu pháp

Neutel JM et al J Clin Hypertens 2006;8:850–857

Điều trị phối hợp nhanh chóng làm giảm HA so với đơn liệu pháp: sớm hơn 4 tuần

Huyết áp tâm thu

Kết hợp thuốc đạt cột mốc HA nhanh hơn 4 tuần

Huyết áp tâm trương

5 0

4 tuần

Nghiên cứu RAPiHD Severe:

Khác biệt về độ nhanh chóng hạ thấp HATTr

Neutel JM et al J Clin Hypertens 2006;8:850–857

FDA Hoa kỳ chuẩn thuận một số phối hợp chẹn thụ thể AT-II-HCTZ được sử dụng ngay từ đầu

Expert Opin Pharmacother (2009) 10(12):1869-1874

Packaging Insert: Hyzaar, Avalide, Diovan HCT

Combination Approval Indication Date

Losartan-HCTZ This fixed dose combination is not

indicated for initial therapy of hypertension, except when the hypertension is severe enough that the value of achieving prompt blood pressure control exceeds the risk of initiating

combination therapy in these patients

Dec-2005

Irbesartan-HCTZ As initial therapy in patients likely to need

multiple drugs to achieve their blood pressure goals

Nov-2007

Valsartan-HCTZ As initial therapy in patients likely to need

multiple drugs to achieve their blood pressure goals

May-2009

*Losartan-HCTZ: was limited to patients with severe hypertension

Thay đổi huyết áp sau 8 tuần điều trị

So sánh hiệu quả hạ áp của Telmisartan/HCTZ 80/25 mg &

Valsartan/HCTZ 160/25 mg trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và vừa

White et al Journal of Human Hypertension (2009) 23, 817–825

Telmisartan-HCTZ 80/25mg (n=942)Valsartan-HCTZ 160/25mg (n=952)

-25 -20 -15 -10 -5

-2.2 mm Hg p=0.0004

-24,5

-18,0 -22,3

-16,8

Hiệu quả hạ áp của Irbesartan-HCTZ

trong tăng huyết áp vừa

Thay đổi huyết áp so với ban đầu sau 8 tuần

Irbesartan/HCTZ 300/25 mg (n=303)Irbesartan 300 mg (95)

Eur Heart J 2007

Mức độ nguy cơ theo số HA, tổn thương cơ

quan đích và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác

24 giờ – 3 tuần Ngày 1 Tuần 2 Tuần 4 Tuần 6

Chỉnh liều vào tuần 2 & 4 khi HATTr ngồi > 90 mmHg

n = 393

n = 192

Thiết kế nghiên cứu và liều dùng

Salerno et al J Clin Hypertens 2004;6:614–620.

Losartan/HCTZ 100/25 Losartan 150

Salerno et al J Clin Hypertens 2004;6:614–620.

Valsartan/HCTZ sử dụng ngay từ ban đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng

Curr Med Res Opin 2008; 24(08):2303 –2311

Thiết kế nghiên cứu và liều dùng

Screening Randomization Safety Titration Safety Titration Safety End of study

Curr Med Res Opin 2008; 24(08):2303 –2311

-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0

Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương

Valsartan/HCTZ sử dụng ngay từ ban đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng

Giảm huyết áp trung bình so với ban đầu vào tuần 6

Irbesartan/HCTZ sử dụng ngay từ đầu

trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng

Tiêu chí chính

Tuần 7

Irbesartan/HCTZ

Irbesartan đơn trị

R 2:1

Neutel JM et al J Clin Hypertens 2006;8:850–857

Tăng liều bắt buộc lên liều tối đa sau 1 tuần

Hiệu quả hạ áp Irbesartan/HCTZ 300/25

mg trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng

-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0

Neutel JM et al J Clin Hypertens 2006;8:850–857

Giảm huyết áp trung bình so với ban đầu vào tuần 5

Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương

Kết quả hạ áp của Losartan/HCTZ trên nhóm bệnh nhân có huyết áp tâm thu > 180 mmHg

a Mean at baseline was 171/113 mmHg in the losartan/HCTZ group.

Adapted from Salerno CM, et al J Clin Hypertens (Greenwich) 2004;6(11):614–620.

Bệnh nhân HATT ban đầu

<180 mmHg

Bệnh nhân HATT ban đầu

≥180 mmHg

–35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0

Thay đổi huyết áp vào tuần 6

J Clin Hypertens 2007;9(12 suppl 5):15–22

Giảm huyết áp tâm thu trên các nhóm bệnh nhân

có huyết áp ban đầu khác nhau vào tuần 7/8

irbesartan/HCTZ 300/25

>180 mm Hg (n=120)

- 30

160-179 mm Hg (n=406)

- 22

140-159 mm Hg

(n=80)

Kết quả hạ áp của Irbesartan/HCTZ trên nhóm

bệnh nhân có huyết áp tâm thu > 180 mmHg

*P<0,03 kết hợp điều trị vs ảnh hưởng cộng thêm kỳ vọng

nghĩa là kết quả gấp đôi so với đơn trị

2x

10,4%

Các thuốc riêng lẻ kết hợp nhau

Đơn trị Kết hợp điều trị

trong 1 liều

Liều HCTZ (mg/ngày)

Liều Irbesartan (mg/ngày)

-0.4-0.3-0.2-0.100.10.2

Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm trung hòa

tình trạng giảm kali huyết thanhdo lợi tiểu HCTZ

Giảm Kali khi tăng liều HCTZ

300100

37.50

Ảnh hưởng của Irbesartan và HCTZ trên

nồng độ Acid Uric huyết thanh

Kochar M et al Am J Hypertens 1999;12:797–805

Liều Irbesartan (mg/ngày)

Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm giảm

tình trạng tăng acid uric huyết thanh do lợi tiểu HCTZ

Kết luận

Phối hợp chẹn thụ thể AT-II và HCTZ

thấy tính an toàn tương đương với đơn trị.

Phối hợp liều cố định Irbesartan/HCTZ 300/25mg tỏ

ra an toàn và hiệu quả trên THA vừa - nặng và được FDA chuẩn thuận như là liệu pháp ban đầu cho THA nặng.

Dùng 1/2 liều sau đó chỉnh liều lên tối đa trong vòng

từ 1 đến 2 tuần.

CẢM ƠN SỰ CHÚ Ý

CỦA QUÝ ĐỒNG NGHIỆP!