TầN SUấT MANG VIRUS VIÊM GAN C HCV CAO TRÊN CáC BệNH NHÂN ĐA U TủY XƯƠNG NHậP VIệN ĐIềU TRị Nguyễn Anh Trí, Vũ Đức Bình, Phạm Văn Linh Tóm tắt Nghiên cứu mô tả này nhằm có được thêm nhữ
Trang 1Y học thực hành (859) - số 2/2013 31
4 Lê Huy Liệu (1991), “Bệnh Basedow” Bách khoa
thư bệnh học, Nhà xuất bản Y học, 1, tr 32 - 38
5 Vũ Bích Nga, Lê Huy Liệu (2000), "Bước đầu tìm
hiểu sự liên quan giữa bệnh lý mắt và Basedow, một số
biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng khác của bệnh
Basedow" Kỷ yếu toàn văn các đề tài khoa học Đại hội
Nội tiết- Đái tháo đường Việt Nam, lần thứ nhất, Nhà xuất
bản Y học Hà Nội, tr 320 - 325
6 Nguyễn Chiến Thắng (2005), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả bước đầu điều trị ngoại khoa bệnh mắt Basedow Luận văn Thạc sĩ y học, Học viện Quân y
7 Vanghetuwe O., Ducasse A., Vaudrey C (1992),
"Prevalence of eye diseases in Basedow disease Apropos of a prospective study with 85 cases" Fr J ophtamol, 15 (8- 9), pp 469 - 473
8 Wiersinga W M (1997), "Graves’ ophthalmopathy" Thyroid International, 3, pp.1-15
TầN SUấT MANG VIRUS VIÊM GAN C (HCV) CAO TRÊN CáC BệNH NHÂN ĐA U TủY XƯƠNG NHậP VIệN ĐIềU TRị
Nguyễn Anh Trí, Vũ Đức Bình, Phạm Văn Linh Tóm tắt
Nghiên cứu mô tả này nhằm có được thêm những
hiểu biết về bệnh đa u tủy xương, đặc biệt trên những
bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán và điều trị Dữ liệu
để phân tích lấy từ hồ sơ bệnh nhân nhập viện tại khoa
H5 của Viện Huyết học và Truyền máu trung ương
trước khi thu thập dữ liệu 5 ngày hoặc sớm hơn Bệnh
nhân trong nghiên cứu này nhập viện và được chẩn
đoán đa u tủy xương theo các tiêu chuẩn chẩn đoán
hiện hành Các đặc điểm lâm sàng và kết quả xét
nghiệm của bệnh được thu thập, phân loại và phân tích
bằng các phương pháp thống kê đơn giản Bên cạnh
các kết quả dự kiến, nghiên cứu này cho thấy một tỷ lệ
cao bệnh nhân đa u tủy xương có kháng thể chống
viêm gan C, cao hơn nhiều lần so với tần suất nhiễm
HCV trong cộng đồng theo các báo cáo dịch tễ gần
đây và cũng cao hơn nhiều so với tần suất mang HCV
ở người bệnh mang một bệnh máu khác Tỷ lệ mang
HCV cũng cao hơn nhiều so với mang kháng nguyên
HBsAg trên cùng nhóm đối tượng Hiện tại, chưa có
yếu tố nguy cơ nào được xác định liên quan trực tiếp
đến sự hình thành các bệnh lý tăng sinh lympho Trước
khi sự kết hợp giữa đa u tủy xương và viêm gan C mãn
tính có thể được xác nhận, dữ liệu nghiên cứu này của
chúng tôi gợi ý HCV có thể là nguyên nhân hay có liên
quan tới bệnh sinh đa u tủy xương
summary
This descriptive study aims to get more insights into
the multiple myeloma disease, especially those in
patients hospitalized for diagnostic and therapeutic
approaches Data for analysis come from medical
records of patients hospitalized in H5 Department of
National Institute of Hematology and Blood
Transfusion 5 days or earlier prior to the data
collecting All of patients involved were admitted and
diagnosed with multiple myeloma according the current
classification criteria The clinical features and
laboratory findings of disease are collected, classified
and analysed using simple statistic methods Beside
anticipated results, our present study reports the
remarkably high prevalence of HCV infection in
patients hospitalized with multiple myeloma comparing
to those of general population recently reported or of
patients with other hematologic disease in the same
clinical setting The prevalence of HCV carriage is also much higher than that of HbsAg bearing in these same subjects There has been no risk factor identified directly related to the development of lymphoproliferative disorders Before the possible association between multiple myeloma and chronic HCV infection is confirmed, our data suggest HCV as etiological factor or is involved in the pathogenesis of multiple myeloma
ĐặT VấN Đề
Đa u tủy xương hay bệnh Kahler là một bệnh ác tính đặc trưng bởi sự phát triển mất kiểm soát của dòng tương bào xâm nhập tủy tạo máu Bệnh có thể biểu hiện trước đó bởi một tình trạng gọi là “tiền u tủy” (premyelomatous) Đa u tủy thường gặp ở người có tuổi với các biểu hiện ở xương (đau, gãy xương bệnh lý) là các biểu hiện lâm sàng tiêu biểu của bệnh Chẩn đoán dựa trên sự kết hợp của giữa tăng tương bào tủy quá mức, globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu và bằng chứng tổn thương các cơ quan đích Về tiên lượng, nồng độ β-2 microglobulin huyết thanh, CRP, nồng độ calci máu, chức năng thận
và một số bất thường di truyền tế bào của các tương bào ác tính, đáp ứng với điều trị ban đầu được xác định
là các yếu tố tiên lượng chính của bệnh Điều trị đa u tủy xương cũng như các bệnh lý ác tính nói chung bao gồm điều trị đau và giảm nhẹ triệu chứng, biến chứng (thiếu máu, suy thận, hủy xương) và điều trị dòng tế bào biến đổi ác tính Trong vòng 30 năm kể từ cuối những năm 60 khi Melphalan - Prednisone (MP) đưa vào điều trị cho tới những năm cuối thế kỷ trước, các tiến bộ có được về điều trị đa u tủy xương có được với các phác đồ điều trị hóa chất phức tạp hơn (như VCMP, VBAD, VAD) chỉ dừng lại ở sự cải thiện không
đáng kể về tỷ lệ tái phát mà không có sự cải thiện đáng
kể về thời gian sống thêm Việc sử dụng melphalan liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân đối với bệnh nhân đa u tủy trẻ tuổi đã mang lại sự cải thiện
đáng kể về sống thêm nói chung cũng như sống thêm không bệnh Tuy nhiên phác đồ MP vẫn là điều trị tiêu chuẩn đối với bệnh nhân cao tuổi Từ năm 2000, đã có một cuộc cách mạng trong điều trị đa u tủy xương với
sự bổ sung các thuốc với cơ chế tác động dựa trên sự
Trang 2Y học thực hành (859) - số 2/2013
32
điều biến miễn dịch (thalidomide và lenalidomide) hay
ức chế proteasome (bortezomib) Các thuốc mới đang
được thử trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các
hoạt chất chống lại thụ thể biểu lộ trên các dòng tương
bào biến đổi ác tính, các chất ức chế trực tiếp các con
đường truyền tín hiệu nội bào tiềm năng
(farnesyltransferase, RAF, STAT3, mTOR và AKT) và
các thuốc tương tác với đáp ứng protein giữ cửa và
biểu di truyền (các thuốc ức chế proteasome mới, các
thuốc ức chế Hsp90, histone deacetylase) Tiếc rằng,
những kỳ vọng vào các thuốc mới này chưa có được
các tín hiệu khả quan từ lâm sàng Các cơ chế phân tử
của sự chuyển biến ác tính vẫn cần tiếp tục được phát
hiện, nghiên cứu xác định cho các điều trị đích tiềm
năng mới [1;2]
Các hiểu biết về sinh lý bệnh đa u tủy xương vẫn
đang không ngừng được khám phá và tích lũy Hiện đã
có những hiểu biết tốt hơn về mối quan hệ giữa các tế
bào ác tính và môi trường tạo và duy trì khối u, các yếu
tố liên quan đến việc tăng hoạt động hủy xương của
hủy cốt bào chịu trách nhiệm về các tổn thương xương
hay các sự kiện dẫn đến sự hình thành hay tiến triển của khối u, tuy vậy, vẫn chưa có nguyên nhân hay có yếu tố nguy cơ nào được xác định có liên quan trực tiếp
đến sự hình thành hay tiến triển của bệnh Từ một phân tích dữ liệu mang tính mô tả hệ thống hóa, nghiên cứu này ghi nhận một thực tế có khả năng có liên quan tới sự hình thành hay tiến triển (bệnh sinh) của bệnh lý
đa u tủy xương
ĐốI TƯợNG Và PHƯƠNG PHáP Nghiên cứu mô tả cắt ngang với khách thể là các bệnh nhân khám, nhập viện tại khoa H5, Viện Huyết học và Truyền máu trung ương Đối tượng nghiên cứu
là các thông tin ghi nhận khách quan từ bệnh án của tất cả bệnh nhân nhập viện trước khi thu thập dữ liệu 5 ngày Các dữ liệu được thu thập và mã hóa bao gồm các thông tin lâm sàng, xét nghiệm và thăm dò cận lâm sàng Các phân tích tìm sự khác biệt giữa hai nhóm biến số không ghép cặp và có cỡ mẫu nhỏ được tiến hành với test χ2 và test phi tham số Mann-Whitney U-test khi cần thiết
KếT QUả NGHIÊN CứU Và BàN LUậN
Bảng 1 Đặc trưng nhóm đối tượng nghiên cứu
Đặc trưng nhóm đối tượng nghiên cứu Trên 32 bệnh nhân Tuổi trung bình, năm (tuổi thấp nhất-cao nhất)
Giới: nam (%)
Thời gian từ khi chẩn đoán, tháng (gần nhất-xa nhất)
Bệnh nhân cũ (%)
Đau xương khi vào viện (%)
Mệt mỏi (%)
Hoa mắt, chóng mặt (%)
Xuất huyết (%)
Sốt (%)
Lượng huyết sắc tố, g/l (thấp nhất-cao nhất)
Suy giảm chức năng thận (%)
Trường hợp được điện di protein huyết thanh (%)
Đỉnh đơn dòng (/17 bệnh nhân)
Nghi ngờ đỉnh đơn dòng (/17 bệnh nhân)
Tăng gamma đa đỉnh (/17 bệnh nhân)
Không rõ đỉnh đơn dòng (/17 bệnh nhân)
Trường hợp có định lượng các lớp Ig và các chuỗi nhẹ (%)
Tăng IgG, IgA, IgG kết hợp IgA hay tăng chuỗi nhẹ (/27bệnh nhân)
Tăng IgG (/27 bệnh nhân)
Tăng IgA (/27)
Tăng IgG kết hợp IgA (/27)
Chỉ tăng chuỗi nhẹ Lamda (/27)
Chỉ tăng chuỗi nhẹ Kappa (/27)
Tăng chuỗi nhẹ Lamda hay Kappa cùng với tăng IgG hay IgA (/27)
Trường hợp có định lượng β2-microglobulin (%)
β2-microglobulin thấp hơn 5,5 mg/dl (/10 bệnh nhân)
Tăng canxi máu (%)
Điều trị hóa chất bắt đầu hay tiếp tục (%)
Phác đồ phối hợp Velcade và Dexamethasone (/26 bệnh nhân)
Các phác đồ phối hợp Dexamethasone và thuốc khác (/26)
Phác đồ sử dụng Dexamethasone đơn trị liệu (/26)
Chỉ điều trị đau và giảm nhẹ triệu chứng (%)
61
14
16
28
14
12
16
2
2 105,7
8
17
6
4
1
6
27
22
14
3
2
1
2
14
10
7
0
26
20
2
4
6
(41-78) (43,8) (2-48) (87,5) (43,8) (37,5) (50) (6,3) (6,3) (52-136) (25) (53,1) (6/17) (4/17) (1/17) (6/17) (84,4) (22/27) (14/27) (3/27) (2/27) (1/27) (2/27) (14/27) (31,25) (7/12) (0/32) (81,3) (20/26) (2/26) (4/26) (18,7)
Trang 3Y học thực hành (859) - số 2/2013 33
Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu này là các bệnh nhân đã được chẩn đoán, nhập viện để tiếp tục liệu trình
điều trị Trên nhóm bệnh nhân được định lượng các lớp immunoglobulin (Ig), kết quả trình bày ở hình 1 cho thấy một tỷ lệ đáng kể các trường hợp vẫn còn tăng IgG (14/27) hay IgA (3/27) hay tăng kết hợp cả IgG và IgA (2/27) trong đó có các trường hợp có mức độ tăng rất cao (trên 7000 mg/dl) Tương tự, 17/27 trường hợp vẫn thấy tình trạng tăng các chuỗi nhẹ Kappa và Lamda riêng rẽ (3/27) hay kết hợp với tăng các lớp IgG hoặc IgA (14/27) Kết hợp với theo dõi động học các chỉ số này cho phép đánh giá mức đáp ứng chung với các phác đồ điều trị hóa chất
sử dụng Có nhiều cách đánh giá giai đoạn đa u tủy xương được sử dụng trên lâm sàng dựa trên các chỉ số sinh học liên quan đến bệnh sinh của bệnh Theo một hệ thống quốc tế phân chia giai đoạn dựa trên chỉ số β2-microglobulin và albumin máu [2], hầu hết các trường hợp được làm các xét nghiệm định lượng các chỉ số này (10 trường hợp) được xếp ở giai đoạn II (6/10 trường hợp, các điểm trên nền xám) và III (3/10 trường hợp, các điểm trên nền xanh), chỉ có 1/10 trường hợp được xếp ở giai đoạn I (hình 2)
0 100 200 300 400
0
400
800
1200
1600
400 1300 2200
1600
4800
8000
IgA (mg/dl)
Hình 1 và 2 Kết quả định lượng các lớp Ig, βββ2-microglobulin và albumin huyết thanh
Trên 32 trường hợp bệnh nhân đa u tủy xương nhập viện chẩn đoán và điều trị, có 2 trường hợp được biết có mang HCV khi vào viện Xét nghiệm kiểm tra HbsAg, anti-HCV thường qui trên nhóm đối tượng cho thấy một tỷ lệ cao (từ 31,25 đến 50%) các trường hợp mang kháng thể kháng HCV (bảng 2) Trên thực tế tình trạng mang kháng thể kháng HCV được xem như bệnh nhân đang mang virus do hiện tại chưa có vaccin chủng ngừa đối với HCV, các test sử dụng hiện tại có độ đặc hiệu cao đồng thời các trường hợp nhiễm trùng HCV được xác định có xu hướng diễn tiến âm thầm và chuyển sang tình trạng mang/nhiễm trùng mạn tính (>85%) Trên cùng nhóm đối tượng có tần suất mang HCV cao, tỷ lệ các trường hợp có kết quả dương tính với HbsAg thấp hơn khoảng 5 lần Trên một tham chiếu khác, trên nhóm 22 bệnh nhân Thalassemia nhập viện và được làm xét nghiệm sàng lọc thường qui với HbsAg và anti-HCV chỉ có 2/22 (9,1%) bệnh nhân có kết quả dương tính (dữ liệu không trình bày) Bảng 2 Tần suất mang HBV, HCV trên nhóm bệnh nhân đa u tủy xương
Mang kháng nguyên HbsAg, kháng thể anti-HCV Trên 32 bệnh nhân Bệnh nhân được biết mang HCV khi nhập viện (%)
Bệnh nhân được xét nghiệm HbsAg và anti-HCV (%) Bệnh nhân có anti-HCV dương tính/số bệnh nhân làm xét nghiệm (%)
Bệnh nhân có anti-HCV dương tính/tổng số bệnh nhân nhập viện (%)
Bệnh nhân có HbsAg dương tính/tổng số bệnh nhân nhập viện (%)
Đồng nhiễm HBV-HCV/tổng số bệnh nhân nhập viện (%)
2
20
10
10
2
1
(6,25) (62,5) (50) (31,25) (6,25) (3,125)
Viêm gan C có thể lây qua các vật dụng bén nhọn
sử dụng chung (kim tiêm, dao cạo râu), các dụng cụ
điều trị, thăm dò chẩn đoán trong bệnh viện (như dụng
cụ chữa răng, máy nội soi) không được tiệt trùng đúng
cách Lạm dụng thuốc tiêm tĩnh mạch là phương thức
lây truyền viêm gan C phổ biến nhất (60-90% người
tiêm chích ma túy bị nhiễm HCV trong năm đầu tiên),
trong khi nguy cơ lây qua quan hệ tình dục là rất thấp
(nguy cơ lây truyền HCV từ người bị nhiễm sang vợ
hoặc chồng hay bạn tình không dùng bao cao su của
họ cả đời chỉ khoảng 1-4%) Sự áp dụng sàng lọc máu thường qui với các xét nghiệm có độ nhậy cao hơn hoặc tương đương với kỹ thuật ELISA từ đầu những năm 90 và nhất là từ sau năm 2000 đã loại trừ căn bản việc lây truyền viêm gan C do truyền máu [3-5] Có đến trên 85% người bị nhiễm viêm gan C có khởi bệnh cấp tính không có triệu chứng và diễn biến âm thầm sang viêm gan mạn tính, bệnh nhân không có triệu chứng
1.5 3.5 5.5 7.5
Albumin (g/dl)
ββββ2
Giai đoạn III
Giai đoạn II
Giai đoạn I
Trang 4Y học thực hành (859) - số 2/2013
34
cho đến khi tiến triển đến có xơ gan Đa số những
người bị viêm gan C kinh niên không thấy có triệu
chứng nào và vẫn có cuộc sống bình thường trong một
khoảng thời gian dài và khoảng 10-30% số người có
viêm gan C mạn tính, bệnh tiến triển âm thầm trong
khoảng 10-30 năm trước khi gây các hư hại gan trầm
trọng, xơ gan hay ung thư gan.[6] Tại hội thảo khoa học
về bệnh viêm gan siêu vi C tổ chức tại TP HCM cuối
năm 2011, các chuyên gia cảnh báo về sự gia tăng tần
suất nhiễm bệnh ở Việt Nam với con số ước tính vào
khoảng 5% ở những người trên 20 tuổi (năm 2004, con
số này được ước tính là 2%)
Rối loạn tăng sinh lympho là nhóm bệnh lý ác tính
bao gồm ung thư hạch, đa u tủy xương và bệnh bạch
cầu, có thể xuất phát từ các mô bạch huyết như trong
trường hợp của ung thư hạch (u lympho) hoặc từ tủy
xương (như bệnh bạch cầu dòng lympho và đa u tủy
xương) Virus viêm gan C có hướng tính với cả tế bào
gan và các tế bào lympho [7] Các bằng chứng nghiên
cứu cho thấy, sự kích thích các tế bào lympho kéo dài
gây ra bởi HCV có thể gây tăng sinh các tế bào
lympho, và có khả năng đưa đến các bệnh lý ác tính
dòng lympho B HCV RNA và kháng thể HCV
(anti-HCV) đã được tìm thấy trên 98% bệnh nhân có ngưng
kết tố lạnh hỗn hợp, và khoảng 36% bệnh nhân bị
nhiễm HCV mạn tính có ngưng kết tố lạnh hỗn hợp Sự
giảm nhẹ tình trạng tăng sinh tế bào B và ngưng kết tố
lạnh hỗn hợp ở bệnh nhân viêm gan B được ghi nhận ở
các bệnh nhân có đáp ứng với điều trị bằng interferon
[7] Sự kết hợp giữa đa u tủy xương với viêm gan C đã
được gợi ý bởi một số nghiên cứu dịch tễ [8;9]
Cơ chế qua đó HCV có thể kích thích các tế bào B
có thể liên quan đến phân tử CD81 CD81 (TAPA-1) là
một protein bề mặt, biểu lộ rộng trên bề mặt tế bào và
tham gia vào một loạt đáp ứng sinh học đa dạng (kết
dính, hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa các tế bào B, T
và các tế bào khác) Trên tế bào B, CD81 là một phần
của một phức hợp với CD21, CD19, và Leu13 Phức
hợp này làm giảm ngưỡng kích hoạt tế bào B thông
qua thụ thể tế bào B (BCR) bằng cách bắc cầu cho sự
nhận diện kháng nguyên qua trung gian CD21 CD81
cũng ảnh hưởng đến tương tác B-T vì kích thích CD81
bằng kháng thể đặc hiệu làm tăng tổng hợp IL-4 từ các
tế bào T đáp ứng kháng nguyên trình diện bởi tế bào B
[10] Lớp vỏ thứ hai của HCV (protein E2) có ái tính với
CD81, có thể có tương tác với CD19 và CR2 cũng như
các phân tử MHC lớp II trên tế bào lympho B Sự gắn
của CD81 với protein E2 có thể đưa đến hoạt hóa phức hợp có vai trò trong hoạt hóa tế bào B, làm giảm ngưỡng kích thích kháng nguyên cần thiết cho kích thích tạo kháng thể, đưa các tế bào B bào tình trạng
đáp ứng quá mức
Kết quả ghi nhận từ thực tế quan sát kết hợp với các thông tin y văn gợi ý về vai trò của virus viêm gan
C trong bệnh sinh đa u tủy xương là cơ sở cho các nghiên cứu bệnh chứng qui mô lớn hơn để có thể khảng định mối liên quan này Các hướng nghiên cứu khác giúp khảng định hay loại bỏ giả thuyết trên có thể nhằm vào việc ghi nhận sự xuất hiện cũng như diễn biến bệnh trên đối tượng nhiễm viêm gan C, động học của các biến đổi theo các đáp ứng điều trị nhằm loại
bỏ HCV
TàI LIệU THAM KHảO
1 Charlot-Lambrecht I, Salmon JH, Gagneux Lemoussu L (2012) Myélome multiple EMC Elsevier Masson SAS (Paris), 14-140
2 San Miguel J, Blade J (2011) Multiple Myeloma In: Postgraduate Hematology 6th Edition, 577-597
3 Ho TD, Pham TTT, Nguyen TT et al (2006) Prevalence of HCV genotypes in Vietnam 10(1): 28-34 Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh; 10(1): 28-33
4 Lothar Thomas (1998) Clinical Laboratory Diagnostics: Use and Assessment of Clinical Laboratory Results In: Clinical Chemistry
5 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C (2002) Hepatology; 36:S3-20
6 Seeff LB (2002) Natural history of chronic hepatitis
C Hepatology; 36:S35-S46
7 Ferri C, Monti M, La CL, et al (1993) Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis C virus in mixed cryoglobulinemia Blood; 82:3701-3704
8 Gharagozloo S, Khoshnoodi J, Shokri F (2001) Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia, multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia Pathol Oncol Res; 7:135-139
9 Lakatos PL, Fekete S, Horanyi M, et al (2006) Development of multiple myeloma in a patient with chronic hepatitis C: A case report and review of the literature World J Gastroenterol; 12:2297-2300
10 Levy S, Todd SC, Maecker HT (1998) CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune system Annu Rev Immunol; 16:89-109
BIếN Cố BấT LợI CủA HóA TRị LIệU TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ Vú
ĐIềU TRị TạI BệNH VIệN K Và MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG
Nguyễn Tuyết Mai - Bệnh viện K
tóm tắt
Mục tiêu: đánh giá biến cố bất lợi (ADE - Adverse
Drug Event/Adverse Drug Experience) của hóa trị liệu
trên bệnh nhân ung thư vú (UTV) điều trị tại bệnh viện
K và một số yếu tố ảnh hưởng Kết quả: 1.510 đợt
truyền hóa chất (8 phác đồ) của 236 bệnh nhân ghi
nhận 11.252 ADE Trung bình 1 đợt truyền hóa chất của 1 bệnh nhân UTV ghi nhận được 7,5 ADE Có 33 loại ADE đã ghi nhận Tỷ lệ buồn nôn và nôn là 44,0%
và 20,3% Bệnh nhân <40 tuổi, không mắc bệnh phối hợp, tiền sử nghén nặng và bị say tàu xe khi điều trị
