Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1

Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1 Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm TW 1

1#

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH XUÂN HẤN

NGHIEN CUU VA UNG DUNG MOT SỐ GIẢI PHAP KỸ THUẬT NHẰM

HOAN THIEN PHAN XUONG SAN XUAT THUGC BOT TIEM KHANG SINH NHOM PENICILIN DAT TIEU CHUAN THUC HANH TOT SAN XUAT THUOC

(GMP-ASEAN) TAI Xi NGHIEP DUOC PHAM TRUNG UONG | LUAN VAN THAC SY DUGC HOC

Chuyén nganh : CONG NGHE DUGC PHAM-BAO CHE THUOC

Mã số : 03 - 02 - 04

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :

1 PGS TS NGUYEN VAN LONG

2 PGS TS VO XUAN MINH

HA NOI -2002

LỜI CẢM ƠN

Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn sự tận tình hướng dẫn của các Thày: PGS TS Nguyễn Văn Long và PGS TS Võ Xuân Minh - Trường Đại học Dược Hà nội

Chúng tôi xin chân thành cảm ơn sự chỉ đạo, giúp đỡ, tạo điều kiện của

DS Hoàng Hữu Đoàn - Giám đốc Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương I

Chúng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sự giúp đỡ của các Thày giáo, Cô giáo, Cán bộ Bộ môn Bào chế -Trường Đại học Dược Hà nội; các cán bộ,

chuyên viên các phòng ban, phân xưởng Xí nghiệp Dược phẩm Trung

ương | trong quá trình thực hiện đề tài

Hà nội, ngày 27 tháng 11 năm 2002

DS Định Xuân Hấn

MỤC LỤC

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

PHAN | - TONG QUAN

1.1 Thuc hành tốt sản xuất thuốc 1.1.1 Định nghĩa về thuốc

1.1.2 Chất lượng của thuốc

1.1.3 Khai niệm va tam quan trong cla GMP

1.1.3.1 Giới thiệu về GMP 1.1.3.2 GMP là gì?

1.1.3.3 Tam quan trong cla GMP 1.1.4 Co so pháp lý của viéc 4p dung GMP

1.1.5 Sự ra đời của GMP-ASEAN

I.1.6 Các nội dung chủ yếu của GMP-ASEAN I.2 Các yêu cầu cơ bản của GMP đối với việc sản xuất các sản phẩm vô khuẩn và các sản phẩm vô khuẩn chứa nhóm

penicilin

1.2.1 Các yêu cầu cơ bản của GMP-ASEAN đối với sản

xuất các sản phẩm vô khuẩn

I.2.2 Các yêu cầu cơ bản của GMP-ASEAN đối với sản

xuất các sản phẩm vô khuẩn có chứa nhóm penicilin

1.3 Những điều cần lưu ý khi thiết kế mặt bằng sản xuất dược

phẩm theo yêu cầu GMP

1.4 Cấu trúc và nguyên tắc xử lý vòng 8-lactam

1.4.1 Cấu trúc vòng 6-lactam

1.4.2 Nguyên tắc xử lý vòng 8-lactam

PHẦN 2 - ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

2.2 Nội dung

2.2.1 Thiết kế mặt bằng công nghệ

2.2.2 Giải pháp xử lý nước thải

2.2.3 Giải pháp xử lý không khí thải

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thẩm định mặt bằng công nghệ

2.3.2 Phương pháp đánh giá kết quả xử lý nước thải

2.3.3 Phương pháp đánh giá kết quả xử lý không khí thải

3.2 Kết quả xử lý nước thải 3.2.1 Yêu cầu về xử lý nước thải 3.2.2 Xác định đặc điểm nước thải của phân xưởng sản xuất

thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin xí nghiệp

dược phẩm Trung ương Ï

3.2.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý nước thải 3.2.4 Kết quả xử lý nước thải

3.3 Kết quả xử lý không khí thải 3.3.1 Yêu cầu xử lý không khí thải 3.3.2 Sơ đồ cung cấp và xử lý không khí 3.3.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý không khí thải 3.3.4 Kết quả xử lý không khí thải

PHẦN 4- BÀN LUẬN

PHAN § - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

5.1 Kết luận

5.2 Đề nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO

CAC CHU VIET TAT

Asia South East Associate of Nations

Hiệp hội các quốc gia Đông nam á Dược điển Việt nam

European Economic Community

Cộng đồng kinh tế châu Âu

Food and Drug Administration of American

Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa kỳ

Good Manufacturing Practice Thực hành tốt sản xuất thuốc Hight Efficiency Particulate Air Mang loc hiéu nang cao Laminar Air Flow

Lọc không khí thổi song song

Tiêu chuẩn Việt nam

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, nền kinh tế Việt

nam nói chung và ngành công nghiệp dược phẩm nói riêng đang đứng trước

những thuận lợi cũng như thách thức của tiến trình hội nhập kinh tế khu vực

và thế giới Các doanh nghiệp trong nước đang tăng cường đầu tư đổi mới

công tác quản lý, đổi mới công nghệ và trang thiết bị, thực hiện các tiêu

chuẩn quốc tế nhằm nâng cao chất lượng, tăng khả năng cạnh tranh của sản phẩm Việc thực hiện tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” không chỉ

là yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý Dược nhà nước mà còn vì chính lợi ích của các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm Việt nam

Theo hướng đó, vào giữa năm 1999, Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương

I quyết định thực hiện tiêu chuẩn GMP-ASEAN cho phân xưởng sản xuất

thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin trên cơ sở cải tạo phân xưởng kháng sinh do Thuy Điển viện trợ năm 1989 Để triển khai thành công một

phân xưởng sản xuất Dược phẩm đạt tiêu chuẩn GMP-ASEAN đòi hỏi phải

thực hiện đồng bộ rất nhiều vấn đề từ xác định quy mô, sản lượng, chủng loại sản phẩm, thiết kế mặt bằng công nghệ, trang thiết bị, xây dựng nhà

xưởng, thẩm định quy trình, huấn luyện đào tạo đến đăng ký kiểm tra và

triển khai sản xuất và là một công trình mang tính tập thể Được sự đồng ý của lãnh đạo xí nghiệp cũng như các bộ phận liên quan, chúng tôi tiến hành nghiên cứu và báo cáo một phần của quá trình xây dựng, triển khai GMP- ASEAN, đó là:

- Thiết kế lại mặt bằng phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng

sinh nhóm penicilin theo tiêu chuẩn GMP-ASEAN

- _ Xử lý chất thải của phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh

nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn GMP-ASEAN và tiêu chuẩn TCVN-

5945-95 về môi trường

Phan |

TONG QUAN

1.1 Thực hành tốt sản xuất thuốc

1.1.1 Định nghĩa về thuốc [ I6], [2L]:

- Theo Điều lệ thuốc phòng và chữa bệnh, được ban hành kèm theo

Nghị định số 23 của Hội đồng Bộ trưởng ngày 24/01/1991, thuốc là “những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hoá học hay sinh

tổng hợp được bào chế thành những dạng thích hợp (viên, dung dịch, mỡ, siro ) để dùng cho người với mục đích : phòng và chữa bệnh, làm giảm triệu

chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi và điều chỉnh chức năng cơ thể, phục hồi nâng cao sức khoẻ, làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn thân, ảnh hưởng đến quá trình sinh đẻ, làm thay đổi hình dạng cơ thể”

-_ Về phương diện sản xuất, thuốc là một sản phẩm bao gồm các thành phần như sau :

Hình 1: Thành phân của thuốc

1.1.2 Chất lượng của thuốc [16]:

Đối với các sản phẩm thông thường, chất lượng là “tốt”, “đẹp” hay

“tuyệt”, đây là các khái niệm mơ hồ và khó có thể đo lường được Riêng đối với thuốc, chất lượng được quan niệm một cách đầy đủ và cụ thể hơn, đó là:

Có thể minh hoạ chất lượng của thuốc bằng sơ đồ hình 2 dưới đây:

1.1.3 Thực hành tốt sản xuất thuốc - khái niệm và tảm quan trọng [24] :

1.1.3.1 Giới thiệu về GMP [31], [32], (33], [34] [35]

- Văn bản dự thảo đầu tiên của Tổ chức y tế thế giới về Thực hành tốt sản xuất thuốc được soạn thảo bởi một nhóm các chuyên gia theo yêu cầu của Hội đồng Y tế thế giới lần thứ 20 họp vào năm 1967

- Văn bản sửa đổi quy định về GMP được thông qua tại kỳ họp Hội đồng Y tế thế giới WHO 28.65 vào năm 1975

- Văn bản GMP chính kể từ năm 1975 đã không được sửa đổi nhưng

hiện đang được rà soát lại

-_ Các phát triển khác về GMP:

+ Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc (1983), Liên hiệp

Vương quốc Anh (Guide to GMP Practice, London 1983)

+ Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của nước ASEAN (ASEAN Good Manufacturing Practice Guidelines)

+ Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của Cộng đồng kinh

tế Châu Âu (GMP for Medicinal Products EEC 1995)

+ Các quy định về GMP của EU có thể tìm được trong tập 4 của

cuốn sách “EUDRALEX” trong đó có các văn bản quy định

về sản phẩm thuốc dùng cho người và dùng trong thú y ở

cộng đồng Châu Âu

1.1.3.2 GMP la gi?

- Thực hành tốt sản xuất thuốc là một hệ thống nhằm đảm bảo tất cả các sản phẩm đã được sản xuất và kiểm soát chất lượng một cách đồng nhất

theo các tiêu chuẩn về chất lượng

- Thực hành tốt sản xuất thuốc được xây dựng nhằm hạn chế tối đa

những nguy cơ trong sản xuất dược phẩm mà không thể loại trừ được qua kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối cùng

- Nói cách khác: GMP là hệ thống những nguyên tắc hay hướng dẫn

nhằm đảm bảo các công ty/ xí nghiệp luôn sản xuất sao cho thuốc:

- _ Thực hành tốt sản xuất thuốc bao trùm tất cả các khía cạnh trong sản xuất, kể từ nguyên liệu ban đầu, nhà xưởng và trang thiết bị, cho đến đào tạo

về vệ sinh cá nhân cho nhân viên; cụ thể là, các quy trình viết trên văn bản là

rất cần thiết cho mỗi một quá trình sản xuất mà có thể ảnh hưởng tới chất

lượng thành phẩm Cần phải có các hệ thống để cho ta những bằng chứng trên

hồ sơ là các quy trình đúng đắn đã được thực hiện đồng nhất ở mỗi bước trong

quá trình sản xuất - mỗi một khi sản phẩm được làm ra

1.1.3.3 Tầm quan trọng của GMP:

@ Những nguy cơ chính của sản phẩm thuốc:

- _ Sự tạp nhiễm không mong muốn của sản phẩm có thể gây hại cho sức khoẻ hoặc thậm chí gây chết người

- Nhãn bao bì sai có nghĩa là có thể bệnh nhân sẽ nhận được một thứ thuốc

Sal

- Hoat chat khong đủ hoặc quá liều có thể dẫn đến trị liệu không hiệu quả

hoặc tác dụng trái ngược

@ Tầm quan trone của GMP:

- _ Thuốc có chất lượng kém có thể gây hại cho sức khoẻ:

+ Một thuốc có chất lượng kém có thể chứa các chất độc hại được

thêm vào một cách vô tình.

Một ví dụ: năm 1996, tai Haiti: hon 80 tré em bị chết sau khi được cho

dùng một thuốc siro chữa ho và cảm có chứa glycerol bị nhiễm diethylen glycol Nếu như nhà sản xuất tuân thủ theo GMP thì tai hoạ

này đã có thể tránh được

+ Một thuốc có chứa ít hoặc không chứa chất được coi là có chứa sẽ

không có được tác dụng điều trị như mong muốn

Một kháng sinh có chứa một chút nhưng không đủ hoạt chất của nó sẽ không chữa được bệnh nhiễm khuẩn Tồi tệ hơn là vi khuẩn tiếp xúc với một lượng kháng sinh thấp sẽ không bị tiêu điệt mà còn trở nên kháng

thuốc đó kể cả khi dùng đủ liều, làm nguy hại cho nhiều sinh mạng

hơn

- GMP giúp mở rộng hơn cơ hội xuất khẩu dược phẩm:

+_ Hầu hết các nước đều chỉ chấp nhận nhập khẩu và cho lưu hành các thuốc được sản xuất theo tiêu chuẩn GMP được quốc tế công nhận

+ Những chính phủ mong muốn thúc đẩy xuất khẩu dược phẩm của

nước mình có thể thực hiện điều đó thông qua việc bắt buộc thực

hiện GMP trong toàn ngành công nghiệp dược phẩm và thông qua việc đào tạo các thanh tra viên về quy định GMP

-_ GMP là cần thiết mặc dù đã có một thanh tra viên về quy định GMP:

+ Chất lượng tốt phải được hình thành trong quá trình sản xuất Nó không thể thử nghiệm ở trong sản phẩm sau khi đã sản xuất GMP phòng ngừa những sai sót không thể loại trừ được thông qua kiểm

nghiệm chất lượng thành phẩm

+ Không có GMP không thể đảm bảo chắc chắn rằng mọi đơn vị của

một thuốc đều có cùng chất lượng như những đơn vị thuốc được

kiểm nghiệm trong phòng thí nghiệm với tầm quan trọng như vậy

- _ GMP là cần thiết nhưng liệu các nhà sản xuất có đủ năng lực để thực hiện không? Câu trả lời là hoàn toàn có thể vì:

+ Sản xuất thuốc có chất lượng kém không hề tiết kiệm được tiền Về mặt lâu đài, phát hiện ra sai sót sau khi nó đã xảy ra còn đắt hơn cả việc phòng ngừa chúng ngay từ đầu GMP được xây dựng để đảm bảo sao cho các sai sót không xảy ra

Thực hiện GMP là cách đầu tư vào các thuốc có chất lượng tốt Điều này giúp cho việc cải thiện sức khoẻ của cá nhân người bệnh và cộng

đồng, cũng như mang lại lợi ích ngay cho ngành công nghiệp dược

phẩm và cán bộ y tế

Sản xuất và phân phối thuốc có chất lượng kém sẽ dẫn tới mất lòng tin của mọi người: cả công chúng và các nhà cung cấp dịch vụ y tế tư

nhân lẫn nhà sản xuất

1.1.4 Cơ sở pháp lý của việc áp dụng GMP [2], [3], [4], (8], [12], (28):

Ở Việt Nam, Bộ Y tế đã quyết định áp dụng GMP-ASEAN cho các

doanh nghiệp sản xuất được phẩm, cụ thể là:

Ngày 9/9/ 1996, Bộ Y tế ra quyết định số 1516/ QĐ-BYT về việc

triển khai áp dụng GMP - ASEAN

Ngày 12/9/ 1996, Bộ Y tế ra thông tư số 12/ BYT - TT hướng dẫn về

việc triển khai áp dụng GMP - ASEAN (ài liệu lưu hành chính thức

gồm có: “Hướng dẫn về GMP của các nước ASEAN” và “Danh mục

kiểm tra trong thanh tra GMP - ASEAN”)

Ngày 14/1/1998, Cục Quản lý Dược Việt nam công văn số 284/ QLD về việc khuyến khích các cơ sở đạt GMP

Ngày 20/5/1999, Bộ Y tế ra công văn số 3153/ YT-QLD về việc khuyến khích các công ty nước ngoài xây dựng nhà máy GMP tại Việt nam.

- Ngày 27/11/2000, Bộ Y tế ra quyết định số 4341/2000/QĐ-BYT ban hành danh mục hoạt chất, dạng bào chế không nhận hồ sơ đăng

ký đối với các cơ sở chưa đạt GMP

Việc triển khai GMP ở các cơ sở sản xuất thuốc tiêm có những khó khăn nhất

định vì yêu cầu của GMP đối với sản phẩm vô khuẩn là rất nghiêm ngặt, việc đầu tư xây dựng dây chuyền thuốc tiêm đòi hỏi kinh phí lớn Mặt khác, để đảm bảo an toàn cho người bệnh, tránh nhiễm chéo giữa các thuốc cũng như ô nhiễm môi trường, từ 3/6/2002 Cục Quản lý Dược Việt nam không nhận hồ

sơ để cấp số đăng ký lưu hành các thuốc kháng sinh -lactam của các đơn vị

chưa đạt GMP

Bộ Y tế có chủ trương: Để đảm bảo chất lượng thuốc và an toàn cho người

bệnh, việc xây dựng cơ sở sản xuất đạt tiêu chuẩn GMP phải được đặc biệt quan tâm đối với xí nghiệp sản xuất dung dịch tiêm truyền và thuốc tiêm -_ Về dung dịch tiêm truyền: đến hết năm 2001 các đơn vị phải đạt GMP mới được sản xuất dung dịch tiêm truyền Nếu cơ sở nào không

đạt thì không được cấp tiếp số đăng ký Song hiện nay, còn các cơ sở

pha dung dịch tiêm truyền tại Bệnh viện phải thực hiện theo thông tư

12/ 1999/ TT - BYT ngày 24/ 6/ 1999 của Bộ Y tế Tuy nhiên, thực tế

còn rất ít bệnh viện pha chế dịch truyền

-_ Về thuốc tiêm: Việc triển khai GMP ở các cơ sở đang sản xuất thuốc tiêm có những khó khăn nhất định vì yêu cầu của GMP đối với các sản

phẩm vô khuẩn là rất nghiêm ngặt và đòi hỏi kinh phí đầu tư lớn

Nhưng vì chất lượng và an toàn cho người bệnh, Bộ cần có một chính sách và kế hoạch cụ thể về triển khai GMP đối với thuốc tiêm

-lactam: Cục Quản lý Dược đã có

hạn đến hết năm 2002 Vì vậy, nhiều cơ sở đã có kế hoạch triển khai GMP cho day chuyén B-lactam

- DGi vGi viéc san xudt thudc tan dược khác: đến năm 2005 phấn đấu

c6 50-80% co sé dat tiéu chuẩn GMP

Thực tế là: Qua hon 5 năm thực hiện quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế về

việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất

thuốc” của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (GMP - ASEAN), ngành công

nghiệp Dược Việt Nam đã có một bước chuyển biến rõ rệt Các cơ sở đã thực

sự cố gắng và quyết tâm triển khai GMP, đặc biệt là các công ty, xí nghiệp ở

các tỉnh phía Nam đã huy động mọi nguồn vốn như vốn tự có, vốn ưu đãi với

sự giúp đỡ của Ủy ban nhân dân địa phương để cải tạo xây dựng và mua sắm

trang thiết bị đáp ứng với yêu cầu của GMP Các xí nghiệp đạt GMP đã đóng

góp mot phan đáng kể trong công tác chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ nhân dân,

ví dụ: xí nghiệp liên hợp Dược Hậu Giang đã có hơn 50 đại lý cấp thuốc cho

các tỉnh, thành phố kể cả vùng sâu, vùng xa Công ty cổ phần dược phẩm

Imexpharm đã tham gia vào các chương trình đấu thầu quốc gia và quốc tế, xí

nghiệp dược phẩm và sinh học y tế (Mebiphar) đã cung cấp thuốc thiết yếu

cho các bệnh viện Theo đánh giá của chuyên gia tổ chức y tế thế giới và

chuyên gia về GMP của cơ quan quản lý các sản phẩm điều trị Australia

(TGA) thì Việt Nam đã triển khai GMP muộn nhưng mạnh và có chất lượng

Việc này được thể hiện rõ rệt là 2 cơ sở đạt ISO 9002 của cơ quan chứng nhận

chất lượng quốc tế (BVQI) đó là công ty liên doanh dược phẩm Sanofi -

Synthelabo, xí nghiệp Liên hợp dược Hậu Giang Công ty cổ phần Dược phẩm

Imexpharm cũng được công ty Biochemia kiểm tra và chấp nhận nhượng

quyền nhiều sản phẩm Một số công ty, xí nghiệp cũng đã có sản phẩm xuất

khẩu đi nước ngoài Điều đó nói lên chất lượng thuốc sản xuất tại Việt Nam

cũng không thua kém các nước khác và cho thấy: việc triển khai GMP ở Việt

10

Nam là đúng hướng, nó là vấn đề quyết định sự tồn tại và phát triển của ngành

công nghiệp Dược Việt Nam trong giai đoạn hiện nay cũng như trong tương

lai để có cơ hội hoà nhập với các nước trong khu vực cũng như quốc tế [29]

Qua phân tích tình hình áp dụng GMP ở Việt Nam tính đến 11/2002,

mới có rất ít cơ sở sản xuất thuốc tiêm đạt GMP và đặc biệt vào thời điểm 6/1999 chưa có cơ sở nào sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicillin đạt GMP Vì vậy, việc đầu tư cải tạo phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicillin của Xí nghiệp Dược phẩm Trung Ương I là hoàn toàn hợp lý, một mặt đáp ứng được yêu cầu của Bộ Y tế, mặt khác vừa đảm bảo chất lượng cho sản phẩm, vừa tạo một lợi thế lớn trong cạnh tranh trên thị trường Vấn đề là ở chỗ, làm thế nào để áp dụng thành công GMP cho phân xưởng này, thực hiện đúng chủ trương của lãnh đạo xí nghiệp

1.1.5 Sự ra đời của GMP-ASEAN [5], [28]:

- “Hướng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc” của khối ASEAN (GMP - ASEAN) được triển khai lần đầu năm 1984 và đã được cuộc họp lần thứ năm

về sự hợp tác kỹ thuật trong lĩnh vực dược phẩm tổ chức tại Bangkok thông

qua Lần xuất bản đầu tiên gồm hai phần: hướng dẫn chung và hướng dẫn thực hành và đã được sửa lại năm 1988

-_ Lần xuất bản thứ hai của GMP-ASEAN gồm 10 chương: quy định chung, nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, vệ sinh, sản xuất, kiểm tra chất lượng, tự thanh tra, xử lý sản phẩm thu hồi, khiếu nại sản phẩm-các dược phẩm bị trả lại và hệ thống tài liệu

- Tại cuộc hop lần thứ 13 của nhóm làm việc và hợp tác kỹ thuật trong lĩnh

vực được phẩm của khối ASEAN; Indonesia với tư cách là nước điều hành

GMP - ASEAN đã thành lập “Ban sửa đổi cho lần xuất bản thứ 2”

Do sự phát triển của khoa học và kỹ thuật trong lĩnh vực dược phẩm

“Ban sửa đổi” đã dự thảo và sửa chữa, bổ xung cho lần xuất bản thứ 2, bao

gồm cả việc chấp thuận quy chế và hướng dẫn sản xuất được phẩm MCA

1993, quy chế liên bang của FDA; GMP của Australia cho các sản phẩm trị liệu; có tham khảo hệ thống chứng nhận của Tổ chức Y tế thế giới đối với các

sản phẩm dược phẩm trong thương trường quốc tế cũng như GMP quốc tế và

các quốc gia khác

Trong lần xuất bản lần thứ ba này của GMP ASEAN có xem xét đánh

giá nội dung đã xuất bản trước đây bằng cách cập nhật việc áp dụng GMP như

việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, sản xuất thuốc nước, thuốc kem và thuốc

mỡ, sử dụng chất phóng xạ ion trong sản xuất dược phẩm cũng như bổ xung

một phần mới các vấn đề sản xuất hợp đồng và bỏ phòng kiểm nghiệm Lần

xuất bản thứ ba cũng triển khai bổ xung các phụ lục như sản xuất sản phẩm sinh học, sản phẩm gas, bình xịt phân liều (khí dung), các chế phẩm y học từ

máu người hoặc thành phần của máu Hướng dẫn phải được các chuyên viên

GMP định kỳ xem lại và nếu cần phải sửa chữa bổ sung Nói chung, việc thực

hiện các hướng dẫn về GMP-ASEAN sẽ nâng cao năng lực của nhân viên và

do đó cải thiện bộ mặt công nghiệp dược ASEAN nhằm đạt chất lượng dược phẩm được cộng đồng quốc tế công nhận và tin tưởng [28]

1.1.6 Các nội dung chủ yếu của GMP - ASEAN [5],[24] :

@ Muc đích và nguyên tắc chung của GMP-ASEAN:

- Muc dich của “Thực hành tốt sản xuất thuốc” - GMP là để đảm bảo một cách chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổn định, đạt chất lượng quy định, phù hợp với mục đích sử dụng đã được đề ra, GMP đề cập tới mọi khía cạnh của việc sản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc:

12

Hình 3: Sơ đồ mục đích của GMP

- _ Các nguyên tắc chung:

+ Trong sản xuất dược phẩm, việc kiểm tra tổng thể là hết sức quan

trọng nhằm đảm bảo rằng người tiêu dùng nhận được thuốc có chất

lượng cao, không dung thứ các hoạt động bừa bãi trong quá trình sản

xuất, các sản phẩm nhằm mục đích cứu sống, phục hồi hoặc giữ gìn sức khoẻ

+ Đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng

chưa đủ để kết luận chất lượng của một sản phẩm mà chất lượng phải được chứng minh trong suốt quá trình sản xuất Chất lượng của

một sản phẩm thuốc phụ thuộc vào nguyên liệu ban đầu, quá trình

sản xuất, quá trình quản lý chất lượng, nhà xưởng, thiết bị và những người liên quan

+ Không nên đặt sự tin cậy vào một thí nghiệm duy nhất nào đó để xác

định chất lượng Mọi sản phẩm phải được sản xuất trong những điều

kiện được kiểm tra và theo dõi chặt chẽ

+ Những nguyên tắc thực hành tốt trong GMP phải được coi là những hướng dẫn nhằm mục đích đảm bảo rằng các sản phẩm đều có tính chất và chất lượng đã định; khi cần thiết, những hướng dẫn này có

thể được sửa đổi để phù hợp với nhu cầu riêng, miễn là đạt được các tiêu chuẩn đã được quy định về chất lượng sản phẩm

@ Các nội duno chủ yếu của GMP-ASEAN:

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc ở các nước ASEAN gồm có I0 phần

Kiểm tra chất lượng

Xử lý khiếu nại về sản phẩm, thu hồi sản phẩm và sản phẩm thuốc bị

Sản xuất bình xịt phân liều có áp lực (khí dung)

Sản xuất các chế phẩm y học dẫn xuất từ máu người hay thành phần

của máu

1.2 Các yêu cầu cơ bản của GMP-ASEAN đối với sản xuất các sản phẩm

vô khuẩn và các sản phẩm vô khuẩn có chứa nhóm penicilin [5], [24], [34]:

1.2.1 Các yêu cầu cơ bản của GMP-ASEAN đối với sản xuất các sản phẩm vô

khuẩn:

Về nguyên tắc, sản xuất các dược phẩm vô khuẩn phải tuân theo các nội dung

cơ bản của GMP đã trình bày ở phần trên, tuy nhiên ở mức độ đặc biệt quan trọng

14

-_ Các sản phẩm vô khuẩn phải được sản xuất với sự cẩn thận và chú ý đặc

biệt tới chỉ tiết, với mục đích loại trừ ô nhiễm vi khuẩn và tiểu phân Các điều

đó lệ thuộc đáng kể vào sự đào tạo và thái độ của những người liên quan Hầu

hết trong các loại được phẩm việc kiểm soát trong sản xuất sản phẩm vô

khuẩn được coi là đặc biệt quan trọng

Thiét bi Khong khi Nhan vién

Hinh 4: So dé minh hoa các nguồn gây nhiễm tới sản phẩm thuốc

- _ Sản phẩm vô khuẩn có thể chia làm hai loại tuỳ theo phương pháp sản xuất:

+ Pha chế theo kỹ thuật vô khuẩn với những sản phẩm không thể tiệt

khuẩn bằng nhiệt hoặc phương pháp khác

+ Tiệt khuẩn sau khi đóng kín trong bao bì cuối cùng với các sản phẩm

có thể tiệt khuẩn được

15

- Mọi sản phẩm vô khuẩn phải được sản xuất trong các điều kiện được kiểm soát và theo dõi cẩn thận Cần đặc biệt thận trọng trong quá trình pha chế vô

khuẩn những sản phẩm không được tiệt khuẩn cuối cùng (sản xuất thuốc bột

tiêm kháng sinh nhóm penicillin thuộc loại này)

-_ Các sản phẩm vô khuẩn phải được pha chế trong các khu vực riêng biệt,

kín, thiết kế đặc biệt theo mục đích Các khu vực đó phải được đi vào qua một,

chốt gió hay lối đi thích hợp khác nhất thiết không có bụi và thông gió với nguồn được cấp qua lọc vi khuẩn, tạo áp suất cao hơn các khu vực lân cận

-_ Việc sản xuất sản phẩm vô khuẩn đòi hỏi 3 loại buồng với môi trường khác

nhau:

và để mặc quần áo vô trùng

phẩm được tiệt khuẩn bàng phương pháp thích hợp

+ Budéng v6 tring cap III, II va cap I (1B va IA)

phòng sản xuất thuốc vô khuẩn

+ Buồng thay quần áo gồm có hai khu riêng biệt để bỏ quần áo ngoài

+ Một buồng sạch được dùng cho các thao tác sạch nhưng không nhất

thiết phải vô khuẩn Buồng này được dùng cho pha chế các chế

Bảng 1: Tiêu chuẩn phân cấp mức độ sạch của không khí trong

Các sản phẩm vô trùng khác

Hình 5: Sơ đồ các cấp không khí trong sản xuất các loại thuốc tiêm

Nhà xưởng:

+ Các sản phẩm vô khuẩn phải được bào chế trong các phòng được

thiết kế và xây dựng đặc biệt tách riêng với các khu vực khác và trong đó mỗi loại thao tác như chuẩn bị nguyên liệu, pha dung dịch,

đường ống và tiệt khuẩn được cách ly nhau một cách hữu hiệu

Các buồng sản xuất khác nhau phải được cấp không khí sạch với áp suất dương, được thiết kế phù hợp và giữ được áp suất cao hơn so với các khu vực xung quanh (và cần thiết giữa các khu vực trong cả dãy buồng) ở mọi điều kiện thao tác Hệ thống lọc khí phải ở ngay hay

càng gần càng tốt điểm thổi vào buồng Nên có hệ thống cảnh giới

báo sự cố cấp gió và đặt áp kế báo chênh lệch áp suất giữa các vùng Phải chú ý đặc biệt tới khu vực sản phẩm hở bởi vì dễ bị ô nhiễm Ở

những buồng chuẩn bị bao bì, cần đảm bảo là luồng gió không phát

bụi từ người thao tác hay máy có sinh bụi tới vùng có nguy cơ ô

nhiễm sản phẩm cao hơn

+ Không được sản xuất các sản phẩm không vô khuẩn ở khu vực vô khuẩn

+_ Khi thiết kế, xây dựng phải đảm bảo nguyên tắc: dễ vệ sinh, nhắn, không tích bụi hoặc nhả bụi ra phòng và một số yêu cầu khác

1.2.2 Các yêu cầu cơ bản của GMP đối với sản xuất các sản phẩm vô khuẩn có

chứa nhóm penicilin:

Các kháng sinh nhóm penicillin có phổ tác dụng rộng, hiện đang sử dụng

chủ yếu ở Việt Nam cũng như các nước đang phát triển, việc đảm bảo

tránh kháng các kháng sinh này là hết sức cần thiết nhằm mục tiêu đảm

bảo hiệu quả điều trị cũng như hiệu quả kinh tế

Các kháng sinh nhóm penicillin có khả năng cao gây ra dị ứng, ảnh hưởng

đến sức khoẻ của người bệnh, thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân

Các kháng sinh nhóm penicillin có thể gây ra ô nhiễm hoặc ô nhiễm chéo

cho các sản phẩm khác hoặc cho môi trường như: không khí, nguồn

nước

Do vậy, ngoài việc phải tuân thủ các yêu cầu chung về GMP cho sản phẩm vô

khuẩn, thì việc sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicillin có những

đặc điểm riêng, đó là:

lò Q6)

Về nguyên tắc, các tiểu phân penicillin không được khuếch tán hoặc thoát

ra khỏi khu vực sản xuất, nhất là khu vực nguyên liệu hở; do vậy, việc sản

xuất thuốc kháng sinh nhóm penicillin vô khuẩn vừa phải đảm bảo ở trong

khu vực có áp suất lớn hơn so với môi trường xung quanh, lại vừa phải

đảm bảo các tiểu phân penicillin không được thoát ra ngoài Đây là một

bài toán cần phải có giải pháp hữu hiệu

Mặt khác, cũng vì các lý do đã trình bày ở trên, nên việc xử lý không khí

thai mage ` càng đặc biệt quan trọng và yêu cầu phải có giải pháp

di & 2

So Seif

18

thích hợp, đảm bảo xử lý triệt để bụi, tiểu phân penicillin trước khi giải

phóng vào môi trường

1.3 Những điều cần lưu ý khi thiết kế mặt bang [Š],[24] :

Nhà xưởng cần được bố trí sao cho việc sản xuất có thể được thực hiện ở

các khu vực tiếp nối theo trật tự có logic theo luồng thao tác và theo các

mức độ sạch cần thiết

Có đủ diện tích làm việc cho phép đặt máy móc và nguyên liệu một cách

có thứ tự và logic phù hợp với các thao tác, có hiệu năng cho luồng công

việc và có hiệu quả cho giao tiếp và giám sát cũng như tránh đông người

và mất trật tự

Tránh sử dụng khu vực sản xuất như khu vực đi lại của nhân viên, để

chuyển nguyên liệu hay để bảo quản những nguyên liệu không sử dụng

trong quá trình sản xuất

của chúng với nhau, tránh khả năng nhiễm chéo với các thuốc hay chất

khác có nguy cơ bỏ sót một bước thao tác nào đó Để đạt được điều đó cần

áp dụng các biện pháp như tường ngăn và các biện pháp thích hợp khác

Cần đặc biệt chú ý trong khi pha chế các nguyên liệu có độc tính cao hay

có độ nhạy cảm cao, ví dụ như hormon, các chất gây độc tế bào và một số kháng sinh

- - Cần có khu vực riêng để bảo quản dụng cụ, vật liệu dùng cho công tác vệ

sinh nhà xưởng, thiết bị

- - Nhà vệ sinh không được mở trực tiếp ra khu vực sản xuất và cần được thông gió tốt

- _ Động vật dùng cho thí nghiệm phải được nuôi ở một nhà riêng hoặc ít nhất

là phải ở trong một phòng được ngăn cách cẩn thận

Khu vực lấy mẫu, khu vực xuất nguyên liệu, khu vực

Mức2 _——w | sản xuất và đóng gói các chế phẩm không vô khuẩn và

những khu vực bên trong chốt gió

Xưởng » AenesEffccoot xổ Ti o4 2 3s<uäbseŠjz

1.4 Cấu trúc và nguyên tắc xử lý vòng 8-lactam [1]:

21

Dua vào đặc tính của vòng 8-lactam, cũng như nguyên lý phá vỡ cấu trúc của

nó, để xử lý lượng thuốc kháng sinh nhóm penicilin dư trong nước thải cần

thiết phải tạo ra môi trường kiểm với pH>ề8 Trong trường hợp này có thể dùng

Calcihydroxyd Ca(OH); để phá vỡ cấu trúc trên Phương trình phản ứng:

2G-COOH + Ca(OH); = (GCOO),Ca ¡ + 2 H;O

Trong đó, cấu trúc G-COOH như sau:

H CH,

“7 * COOH

Hiệu quả phản ứng tuỳ thuộc rất nhiều vào thành phần nước thải Để đạt hiệu quả cao, đòi hỏi phải có thí nghiệm cụ thể nhằm xác định một cách chính xác lượng hoá chất đưa vào khi phân xưởng hoạt động bình thường

Ngoài việc xử lý phần quan trọng nhất là vòng B-lactam, còn phải tính đến việc xử lý bùn cặn, xử lý chất hữu cơ hoà tan

2

Phần 2

ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng:

- Phân xưởng kháng sinh bột tiêm nhóm penicilin do Thuy điển

viện trợ năm 1989 Phân xưởng này dùng để đóng thuốc bột pha tiêm kháng sinh penicilin 500.000 đơn vị quốc tế trong ống thuỷ tỉnh, hàn một đầu Công suất của phân xưởng khoảng 5 triệu ống/năm (Mặt bằng công nghệ : phụ lục 1) Thực tế trong khoảng thời gian từ 1989-1994, Xí nghiệp sản xuất 2-2,5 triệu ống bột tiêm penicilin 500.000 đơn vị quốc tế /năm

- = Tuy nhiên, cùng với sự phát triển và mở cửa của nền kinh tế đất

nước, ngành Dược Việt nam cũng chuyển mình phát triển: mở cửa thị trường,

thực hiện các tiêu chuẩn của khu vực và thế giới , cũng như thị hiếu của người tiêu dùng ngày một cao hơn; do đó sản xuất penicilin 500.000 đơn vị quốc tế đóng ống thuỷ tỉnh đầu nhọn là không còn phù hợp nữa Vì vậy, bắt buộc Xí nghiệp dược phẩm Trung ương I phải cải tạo phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin cho đạt các tiêu chuẩn quy định mà cụ thể là

“Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các Quốc gia Đông nam 4 2.2 Nội dung:

2.2.1 Thiết kế mặt bằng công nghệ

2.2.2 Giải pháp xử lý nước thải

2.2.3 Giải phấp xử lý không khí thải

2.3 Phương pháp nghiên cứu:

2.3.1 Thẩm định mặt bằng công nghệ

pe

Sau khi thiết kế, cải tạo: mặt bằng công nghệ được thẩm định theo các nội dung của phần thẩm định nhà xưởng trong “Danh mục kiểm tra dùng trong thanh tra GMP-ASEAN”,

2.3.2 Phương pháp đánh giá kết quả xử lý nước thải

Kết quả xử lý nước thải được đánh giá bằng chuẩn phân tích nước của Mỹ và thường quy kỹ thuật-vệ sinh lao động Bộ Y tế theo “Báo cáo kết quả phân tích mẫu nước thải của phân xưởng kháng sinh Xí nghiệp dược phẩm Trung ương Ï sau quá trình xử lý” của bộ môn Vệ sinh môi trường-Học viện quân y (Phụ

luc s6 5)

2.3.3 Phương pháp đánh giá kết quả xử lý không khí thải [36]:

Kết quả xử lý không khí thải được đánh giá bằng cách định tính phát hiện vết penicilin ô nhiễm trong không khí:

- Mục dích: Kiểm tra phát hiện su ô nhiễm của penicilin đối với không khí ở bên ngoài phân xưởng sản xuất thuốc kháng sinh tiêm bột nhóm penicilin

- Nguyên tắc: Tiến hành thu hút không khí để bụi và hơi penicilin (nếu có) hoà tan vào nước, sau đó lấy nước này để định tính penicilin bằng phương pháp vi sinh đặc hiệu và có giới hạn phát hiện nhỏ: 0,01-0,04U1/ml

- Phương pháp tiến hành:

+ Dùng máy lấy mẫu không khí Pantocrop để hút lấy không khí ở

hành lang bên ngoài phòng bố trí sản xuất thuốc tiêm bột penicilin (khi dây chuyền sản xuất trong phân xưởng đang hoạt động) với lưu lượng ổn định là 28 lít(/phút, cho sục vào 5ml nước cất chứa trong bình nút mài sạch, trong 30 phút

Lầm riêng rẽ 3 lần như trên, để thử riêng 3 mẫu

24

+ Điều chế môi trường nuôi cấy: Môi trường thạch số 4 (DĐVN II), sau khi hấp tiệt khuẩn ở 121°C trong 15 phút, để nguội dan đến 45-

50C thì trộn chủng định tính đặc hiệu (Bacilus subtilis) đều vào

trong, rồi phân tán môi trường này vào 5 đĩa petri để có độ dày của

lớp môi trường thạch 3-4 mm Sau khi lớp môi trường thạch đông lại

(khoảng 30 phút) thì đục các lỗ thạch (khoảng 6-8 lỗ cho một đĩa có

đường kính 10 cm) Việc này thực hiện trong phòng sạch và không

có các chất kháng sinh, nhất là penicilin

+ Dùng nước đã được sục không khí lấy ở trên, mỗi mẫu nước đổ hết vào trong các lỗ thạch của một đĩa thạch riêng biệt (3 mẫu vào 3

đĩa)

+ Dùng dung dịch có chứa natri benzylpenicillin có nồng độ

0,04UI/ml để nhỏ vào các lỗ thạch trong một đĩa thạch (đĩa so sánh) + Một đĩa thạch thì để nguyên, không cho gì vào trong các lỗ thạch

(đĩa đối chứng)

+ Đậy nắp các đĩa thạch, để trong tủ ấm nhiệt độ ở 36-38°C trong

I6-18h, đánh giá kết quả như sau:

wx Đĩa thạch có nhỏ dung dịch penicilin (đĩa so sánh) phải xuất

hiện vòng vô khuẩn nhìn rõ được quanh các lỗ thạch

v_ Đĩa thạch để nguyên không cho gì vào trong các lỗ thạch (đĩa đối chứng) phải có các vi khuẩn mọc đều

w Trong 3 đĩa thạch có nhỏ nước đã sục không khí qua lấy mau

ở trên, nếu phát hiện thấy có bất kỳ vết vô khuẩn nào xuất hiện thì chứng tỏ có penicilin ở trong không khí nơi lấy mẫu

Nếu hoàn toàn không phát hiện thấy một vết vô khuẩn nào thì

chứng tỏ không có penicilin trong không khí nơi lấy mẫu

Phần 3

25

KẾT QUA 3.1 Thiết kế mặt bằng công nghệ:

3.1.1 Phân tích đánh giá mặt bàng công nghệ trước khi cải tạo:

Với mặt bằng phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin

do Thuy Điển viện trợ năm 1989 chúng tôi thấy có những điểm không hợp lý:

Đây là phân xưởng dùng cho việc đóng ống thuỷ tỉnh hàn một đầu,

do vậy khi chuyển sang đóng lọ thuỷ tinh với trang thiết bị, công

nghệ khác mà vẫn giữ nguyên diện tích nhà xưởng (không kể kho

nguyên liệu, bao bì và thành phẩm) cần phải có thiết kế mới phù hợp với công suất, sản lượng và công nghệ

Khu vực nạp thuốc: nguyên liệu hở tiếp xúc trực tiếp với môi trường trong phòng nhưng chưa có biện pháp để hạn chế việc thoát các tiểu

phân nhóm penicilin sang các khu vực khác của phân xưởng cũng như ra môi trường bên ngoài

Không khí đưa vào sản xuất mặc dù đã qua lọc HEPA với hiệu suất

lọc 99,997% nhưng ở vị trí đóng thuốc chưa có dòng không khí một chiều, ổn định

Trần, sàn, tường của các khu vực tiếp xúc với nguyên liệu hở còn

làm bằng các vật liệu chưa thích hợp (gạch men, fooc mi ca) còn

nhiều khe rãnh; các góc, đường viền chưa được ve tròn do đó khó vệ

26

Chúng tôi xác định nguyên tắc thiết kế là sản xuất theo công nghệ một chiều với sản lượng dự kiến từ 20 đến 25 triệu sản phẩm một năm, đảm bảo thuận tiện, hiệu quả giữa các công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm soát hữu hiệu các tiểu phân nhóm penicilin, tránh nhiễm chéo đồng thời đảm bảo các yêu cầu của GMP đối với việc sản xuất các sản phẩm vô trùng Việc thiết kế được xác định đảm bảo mức độ tiên tiến trong khoảng 5 năm (2000-2005) vì xí nghiệp đã có một dự án đầu tư xây dựng một nhà máy sản xuất được phẩm đạt tiêu chuẩn GMP-WHO với số vốn khoảng 30 triệu USD và thời gian thực hiện 2002-2007

3.1.2.1 Xác định các phòng sản xuất chính

Dựa trên quy trình đóng lọ, chúng tôi xác định các phòng sản xuất chính:

- Kho nguyên liệu, bao bì : lượng nguyên liệu dự kiến 1,5-2 tấn/tháng, điều kiện hạn chế về diện tích cũng như phải có buồng lấy mẫu nguyên liệu trong kho (phải tiến hành lấy mẫu nguyên liệu dưới LAF) nên chúng tôi bố trí kho nguyên liệu ở riêng một khu (nằm ở tầng I) và khi đưa vào sản xuất nguyên liệu được vận chuyển bằng một thang máy chuyên biệt

- Phong say nap nhôm

- Phdng xiét nap nhém và kiểm tra lọ

- Phong dan nhan

- Phòng đóng gói

- Phòng biệt trữ thành phẩm

27

- Kho thành phẩm: Cũng vì lý do diện tích có hạn, chúng tôi bố trí

kho thành phẩm ở khu vực tầng 1

Với các thiết bị chính tương ứng:

- _ Máy rửa lọ, nút cao su

- Máy rửa nắp nhôm

- Máy sấy lọ, nút cao su, nắp nhôm

- Máy nạp thuốc vào lọ

- Máy xiết nắp nhôm

-_ Máy dán nhãn

- _ Hệ thống băng chuyền

3.1.2.2 Xác định các thông sô kỹ thuật cần thiết cho mặt bằng công nghê: Chúng tôi xác định các thông số kỹ thuật chính như sau:

@ Yêu câu về cấp đô sạch:

- Cấp IA (dưới LAF): khu vực đóng thuốc

- Cấp IB: khu vực cấp lọ

- _ Cấp II: phòng xiết nắp, chốt gió

- - Cấp HII: hành lang bao quanh, phòng thay quần áo

@ _ Áp suất:

- _ Áp suất +++: phòng cấp lọ, chốt gió

- _ Áp suất ++: hành lang, phòng xiết, khu vực đóng thuốc

- _ Áp suất +: phòng đệm, phòng thay quần áo

28

@ Vật liêu xây dưng:

Sàn, tường, trần của các phòng cấp I, II, HI phải được làm bằng vật liệu

@ Đường đi của công nhân:

Để đảm bảo thuận tiện cho việc đi lại của công nhân khu vực đóng gói cần phải tách hành lang sạch ra 2 phần: phần phía trong đảm bảo ngăn cách giữa

khu vực sản xuất với môi trường, phần phía ngoài là đường đi công nhân khu đóng gói

3.1.2.3 Tiến hành thiết kế mặt bằng công nghệ:

Sau khi xác định các yêu cầu trên, chúng tôi thiết kế lại mặt bằng công nghệ

(phụ lục số 2) Qua tự thanh tra của xí nghiệp, sau đó thẩm định GMP của Cục

quản lý Dược Việt nam ngày 25/08/2000 mặt bằng công nghệ sản xuất thuốc

bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin phù hợp với tiêu chuẩn GMP-ASEAN

3.2 Kết quả xử lý nước thải:

3.2.1 Yêu cầu về xử lý nước thải:

Một nhà máy sản xuất công nghiệp nói chung cũng như sản xuất dược phẩm nói riêng việc xử lý nước thải là bắt buộc, phải đảm bảo rằng nước sau khi thải

ra nguồn nước cũng như môi trường phải không còn chất độc hại mà ở đây cụ

thể là phải đạt tiêu chuẩn Việt nam TCVN 5945-1995 về môi trường (phụ lục

số 6) Việc nghiên cứu các giải pháp kỹ thuật xử lý nước thải là rất quan trọng

và có ý nghĩa thực tế đối với việc công nhận một nhà máy đạt tiêu chuẩn

GMP-SEAN hay không Cụ thể, phương pháp xử lý nước thải phải đảm bảo phá vỡ vòng §-lactam

3.2.2 Xác định đặc điểm nước thải của phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin Xí nghiệp dược phẩm Trung ương I

29

Theo đặc thù của phân xưởng chuyên sản xuất các kháng sinh nhóm penicilin

do vậy thành phần cần phải xử lý chính trong nước thải của phân xưởng này là

các kháng sinh nhóm penicilin hoà tan hoặc không hoà tan trong nước Còn nước thải sinh hoạt (tắm rửa), nước thải của việc rửa chai lọ, nút cao su, nắp

nhôm thì không có các chất gây ô nhiễm môi trường

3.2.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý nước thải

@ Xúc dinh các thông số kỹ thuật

Để kết hợp với việc xử lý nước thải của phân xưởng kháng sinh penicilin viên

theo yêu cầu của xí nghiệp (phân xưởng này đăng ký thẩm định GMP vào tháng 06/2001); sau khi tính toán dựa vào công suất và sản lượng của hai phân xưởng chúng tôi dự báo một số thông số kỹ thuật sau:

- _ Công suất trạm: I0m”/ngày đêm (24h)

- - Đặc tính nước thải:

Hàm lượng kháng sinh dư: tối đa I00mg/1

Nước thải có độ acid cao: pH = 2,5 -2,75

+ Nước thải chứa hàm lượng đáng ké chat hitu co, BOD = 200mg/1

- _ Chất lượng nước thải sau khi xử lý đạt tiêu chuẩn chất lượng nước xả

ra nguồn đạt loại B -TCVN; đảm bảo phá vỡ hoàn toàn vòng §-

lactam

@ Giải pháp xử lý nước thải

Chúng tôi chọn phương pháp phá vỡ dư lượng kháng sinh nhóm penicilin trong môi trường kiềm: nước thải của phân xưởng được đưa vào bể chứa, ở đây

nó được phá vỡ bởi dung dịch hydroxyd calci (nước vôi); sau đó được đi qua

các bể chứa khác để xử lý cặn và một số chất hữu cơ khác

30

phân xưởng | pH>8 thành phố

Xửlý Hinh8: Sơ đồ mình hoạ xử lý nước thải

3.2.4 Kết quả xử lý nước thải:

Sau khi đã xác định được các nguyên tắc xử lý và các yêu cầu cụ thể, Xí nghiệp dược phẩm Trung ương [ thuê Trung tâm Kỹ thuật môi trường đô thị và khu công nghiệp - Trường Đại học Xây dựng Hà nội (CEETTA) thiết kế và thi công trạm xử lý nước thải phân xưởng sản xuất thuốc kháng sinh họ penicilin

cả hai nhóm tiêm và viên (phụ lục số 3, 4)

Qua quá trình thiết kế, thi công xây dựng và đi vào hoạt động, Xí nghiệp dược

phẩm Trung ương I đã thuê khoa Vệ sinh và y học môi trường-Học viện quân

y 103 tiến hành đánh giá, phân tích mẫu nước thải sau quá trình xử lý (phụ

lục số 59)

Kết quả là nước thải của phân xưởng sản xuất thuốc kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn TCVN-5945-1995 áp dụng cho nước thải công nghiệp Căn cứ vào kết quả trên Sở Khoa học Công nghệ và môi trường thành phố Hà nội đồng ý cho phép đưa trạm xử lý nước thải vào hoạt động (phụ lục số 7)

3.3 Kết quả xử lý không khí thải:

3.3.1 Yêu câu xử lý không khí thải:

Về nguyên tắc, để tránh ô nhiễm cũng như nhiễm chéo các kháng sinh nhóm penicilin ra các khu vực khác của xí nghiệp cũng như ra môi trường, việc xử lý

các tiểu phân penicilin trong không khí thải ra môi trường phải thật triệt để,

hạn chế tối đa việc rò rỉ, thoát các tiểu phân kháng sinh nhóm penicilin ra môi

Hình 9: Sơ đồ cung cấp và xử lý không khí

3.3.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý không khí thải:

Các tiểu phân kháng sinh nhóm penicilin có trong không khí thải được ngưng

tụ qua nước, bằng hệ thống các dàn mưa lệch pha nhau và đủ độ rộng đảm bảo không khí phải được sục hoàn toàn qua nước trước khi thải ra môi trường Điều đó có nghĩa các là tiểu phân kháng sinh nhóm penicilin được giữ lại trong nước và sau đó được xử lý qua hệ thống xử lý nước thải đã nói ở trên

Hình10: Sơ đồ mình hoạ xử lý không khí thải

3.3.4 Kết quả xử lý không khí thải:

Sau khi xác định được giải pháp kỹ thuật để xử lý không khí thải có chứa các

tiểu phân nhóm penicilin, Xí nghiệp dược phẩm Trung ương I tiến hành thuê

Công ty COMIN-ASA Pte.Ltd thiết kế và thi công hệ thống xử lý không khí thải (phụ lục số 8)

Kết quả kiểm tra cho thấy: sau khi qua hệ thống xử lý thì không khí thải

không có chứa tiểu phân nhóm penicilin (phụ lục số 9)

33

Phần 4

BẢN LUẬN

Với việc thực hiện thành công các giải pháp kỹ thuật đã nêu, đề tài đã đạt

được hai mục tiêu:

- Mục tiêu kỹ thuật:

+ Thiết kế lại mặt bằng công nghệ hợp lý trong điều kiện sản xuất

và điều kiện kỹ thuật của Việt nam để đạt tiêu chuẩn quốc tế

Vào thời điểm tháng 08/2000 đây là mặt bằng duy nhất sản xuất

thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn GMP-

ASEAN trong các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm Việt nam

Trong khoảng thời gian 2000-2002 phân xưởng này đã sản xuất

10 triệu sản phẩm/năm và cùng với sự phát triển mạnh mẽ của bộ

phận Marketing đến nay các sản phẩm thuốc bột tiêm nhóm penicilin đã gần như phủ khắp thị trường trong nước và từng bước

chào hàng xuất khẩu sang các thị trường ngoài nước: Myanmar, Mondova, Công gô Đã có một số nhà sản xuất nước ngoài kiểm

tra và chấp nhận sản xuất nhượng quyển: sản phẩm bột tiêm penicilin 1.000.000 UI của Tenamyd Canada Điều đó cho thấy

phân xưởng này hoàn toàn có thể đáp ứng được nhu cầu của thị

trường đến năm 2005 Từ đó có thể thấy rằng nếu được đầu tư

nghiên cứu kỹ lưỡng thì vẫn có thể cải tạo các phân xưởng sản

xuất thuốc có sắn đạt được các tiêu chuẩn quốc tế

Việc triển khai một phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng

sinh nhóm 8-lactam đạt tiêu chuẩn GMP-ASEAN là tương đối

phức tạp, cho đến thời điểm tháng 12/2002 trong nước mới có

thêm 1 phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm -

lactam của xí nghiệp dược phẩm Trung ương 24 đạt tiêu chuẩn