Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12

Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin b12

BO GIAO DUC VA DAO TAO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÔ THỊ HOÀ

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP

PHUN DONG TU DE DIEU CHE

VI NANG VITAMIN B,, LUAN VAN THAC SI DUOC HOC

Chuyên nghành : Công nghệ Dược Phẩm và Bào chế thuốc

Mã số : 03.02.01

Người hướng dàn khoa học:

PGS TS Pham Ngoc Bing

Là người trực tiếp hướng dân, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn

Nhân dịp này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

PGS TS Võ Xuân Minh

TS Nguyên Đăng Hoà

ThS Nguyên Trần Linh

ThS Vai Thu Giang

Là những người đã tạo điều kiện làm thực nghiêm và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài tại Bộ món Bào chế

Trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tôi cũng nhận được

sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy giáo, cô giáo, các kỹ thuật viên trong Bo môn Bào chế, phòng đào tạo sau đại học, thư viện Trường Đại học Dược Hà

Noi, cua gia đình và bạn bè

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sau sắc đổi với tát cả những giáp đỡ qui báu này

Hà Nội, ngày I6 tháng 12 năm 2002

Người viết luận văn

Đô Thị Hoà

MUC LUC

Trang ĐẠT VẤN ĐỀ

CHUONG 1; TONG QUAN

1.1.T6ng quan yé vitamin B,, B,, B,,

1.1.1 Téng quan về vitamin Bị;

1.1.2 Tổng quan về vitamin B,

1.1.3 Tong quan vé vitamin B,

1.2 Vài nét về viên nén chứa B,, B„„ B,;

1.3 Tổng quan về kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp phun ch

1.3.4 Tinh chat vi nang diéu ché bang phương pháp phun đôngtụ II

hoá cấp tốc 18

CHUONG 2: DOI TUONG, NOI DUNG, PHUONG PHAP

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.2 Nôi dung nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp phun đông tụ tạo vi nang

2.3.2 Phương pháp tách pha đông tụ tạo vi nang

2.3.3 Phương pháp khảo sát tính chất vi nang vitamin Bị;

2.3.4 Phương pháp bào chế viên nén B,, B,, B,;

2.3.5 Phương pháp định lượng vitamin Bị; trong viên nén 3B

2.3.5.1 Phương pháp đo quang

2.3.5.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) định

lượng vitamin Bị; trong viên nén 3B theo USP 24

2.3.6 Phương pháp xác định độ hoà tan cua vitamin B,, tit

2.4.2 Phương tiện nghiên cứu

CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU, KHẢO SÁT

3.1 Nghiên cứu ché tao vi nang vitamin B.; bằng phương pháp phun đông tụ

3.1.1 Thiết lập các điều kiện kỹ thuật

3.1.1.1 Tốc độ phun

3.1.1.2 Nhiệt độ buồng phun

3.1.2 Điều chế vi nang vitamin B,; bằng phương pháp phun

đông tụ

3.1.2.1 Các công thức vi nang không sử dụng chất diện

hoạt và chất tăng độ tan

3.1.2.2 Các công thức vi nang sử dụng chất diện hoạt

3.1.2.3 Các công thức vi nang sử dụng tình bột

3.2 Điều chế vỉ nang vitamin B,; bằng phương pháp tách

pha đông tụ

3.2.1 Công thức điều chế

3.2.2 Xác định độ hoà tan của vi nang

3.3 Nghiên cứu điều chế viên nén vitamin 3B

3.3.1 Điều chế viên nén vitamin 3B

3.3.2 Xác định độ hòa tan của các mâu viên

3.3.3 Định lượng các mẫu viên 3B chứa vi nang B,; điêu chế

băng phương pháp phun đông tụ

3.3.4 Đánh giá độ ổn định của các mẫu viên 3B

3.3.4.1 Đánh giá độ ổn định của mẫu viên 3B chứa vi

nang vitamin B,; điều chế bang phương pháp tách pha đông tu

3.3.4.2 Đánh giá độ ổn định của mẫu viên 3B điều chế từ bột

nguyên liệu vitamin Bị;

3.3.4.3 So sánh độ ổn định của viên 3B điều chế bằng phương pháp phun đông tụ và viên 3B điều chế bằng phương pháp tách pha

4.1 Về điều kiện tiến hành thí nghiệm - Trang thiết bị

4.2 Về phương pháp bào chế vi nang

DAT VAN DE

Hiện nay thị trường được phâm nước ta rất đa dạng cả về chủng loại và

số lượng Các dạng thuốc rắn để uống chiếm tý lệ khá lớn, trong số này dạng viên nén chứa nhiều được chất rất phổ biến do tính tiện dụng trong sử dụng và

hiệu quả điều trị cao,

Trong các dạng viên hôn hợp, viên B,, B„ B,; đã được nhiều hãng nước

ngoài cũng như các xí nghiệp được phẩm trong nước sản xuất, độ ổn định của

vién B,, B„ B,; không cao do Bị; bị giảm hàm lượng rất nhanh khi tiếp xúc với

Bị, Bạ,

Trong 5 năm trở lại đây có nhiều công trình nghiên cứu về độ ổn định

của vitamin Bị; trong viên nén 3B nhằm mục đích khắc phục và cải thiện tình trạng chất lượng viên 3B quá kém như ;

- Kỹ thuật dùng tá được hấp phụ

- Kỹ thuật tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ do thay đổi nhiệt độ,

- Kỹ thuật phun sấy

Góp phần vào việc nghiên cứu độ ổn định của vitamin B,;, đặc biệt nghiên cứu áp dụng kỹ thuật bào chế mới chúng tôi tiến hành

"Nehién cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điểu chế vỉ nang vitamin B,,"

Mục tiêu của để tài là :

I Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để điều chế vi nang

vitamin B,; nhằm đảm bảo độ ổn định của viên nén 3B

2 Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nén điều chế từ ví nang vitamin B,; theo 2 phương pháp: Phương pháp phun đông tụ và phương pháp tách pha đông tụ

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

+ Vitamin Bị; là những tỉnh thể màu đỏ tối, kết tỉnh hoặc vô định hình,

ở dạng khan rất để hút ẩm, khi để ngoài không khí có thể hút tới 12% nước

+ Tan trong nước (l:§80), tan rất ít trong ethanol đặc biệt không tan trong aceton, cloroform va ether,

* Dược động hoe [30], [31]:

+ Khi vào đường tiêu hod, vitamin B,, lién kết với yếu tố nội, sau đó được hấp thu tích cực, hấp thu bị giảm ở những bệnh nhân không có yếu tố nội, rối loạn hấp thu, bị bệnh hay có khuyết tật ruột, hoặc sau cắt bỏ da day, vitamin B,; còn được hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động

+ Vitamin B,, được liên kết chủ yếu với Protein huyết tương, gọi là transceobalamins, transcobalamin II có liên quan tới sự vận chuyển nhanh cobalamin tới các mô

+ Vitamin B,; được dự trữ ở gan, bài tiết hầu hết trong 8 giờ đầu qua mật, một phần bài tiết qua nước tiểu

+ Vitamin B,; khuyến tán được nhau thai và hiện diện trong sữa của Iìgười mẹ

* Tác dụng được lý [30]:

+ Vitamin B,; có trong cơ thể chủ yếu ở dạng Methylcobalamin và

Adenosylcobalamin Hydroxocobalamin, Methylcobalamin và Cobamamide đóng vai trò là những Coenzym trong việc tổng hợp axit Nucleic

+ Thiếu hụt vitamin B,; xảy ra ở người ăn kiêng với chế độ nghèo chất dinh dưỡng, ở bệnh nhân rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hoá và cát bỏ đạ dày

+ Thiếu vitamin B,; dẫn tới thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lỏ và

huỷ hoại hệ thần kinh Đặc biệt thiếu máu ác tính xuất hiện ở những bệnh nhân thiếu yếu tố nội Yếu tố nội rất cần thiết cho việc hấp thu vitamin

* Công dụng - cách dùng - liều dùng [4] [20]:

+ Vitamin B.; được sử dụng điều trị và phòng ngừa bệnh thiếu vitamin B,; thiếu máu ác tính, thiếu mắu nguyên hồng cầu khổng lồ, vitamin B,; cần thiết cho phụ nữ có thai, nuôi con bú

+ Vitamin B,; được dùng theo đường tiêm bắp (cả Hydroxocobalamin

và Cyanocobalamin), Cyanocobalamin còn dùng để uống

+ Liều lượng : 250 - 1000ug tiêm bắp cách ngày x I - 2 tuần.

Sau đó 250ug mỗi tuần cho tới khi chức năng máu bình thường

Duy trì liều 000g mỗi tháng với Cyanocobalamin, mỗi

* Tinh chat hoa ly [31]:

Thiamin hydroclorid li những tỉnh thể trắng nhỏ hay bột kết tỉnh thường có mùi đặc trưng, khi tiếp xúc với không khí, chế phẩm khan nhanh chóng hút ẩm (khoảng 4% nước) Dung dịch trong nước acid với giấy quỳ

(dung dich 1% pH từ 2,7 đến 3,4) Nóng chảy ở 248C với sự phân huỷ Dễ tan

trong nước, khó tan trong ethanol, không tan trong ether, benzen hay

* Cong dung [30]:

Dùng để phòng và điều trị bệnh thiếu vitamin B, (do dùng thức ăn chứa

ít vitamin B,; người kém hấp thu, phụ nữ mang thai, cho con bú); bệnh tê phù

(Beri - beri); người bị viêm các dây thần kinh ngoại biên [3]; [ 10]

1.1.3 Tổng quan về vitamin B, (pyridoxin) [4] [30]:

CDOs

* CTPT : C,H,,NO;, HCl

Tên khoa học : 5-Hydroxy-6-methyl-3,4-pyridindimethanol hydroclorid

* Tinh chat hoa ly [31]:

Pyridoxin là những tỉnh thể không mau, dé tan trong nude (1:5) khé tan trong ethanol (1:115), khéng tan trong cloroform va ether Dung dich trong nước acid với giấy quỳ, dung dịch 5% trong nước có pH 2,4 đến 3,0 bền vững khi đun nóng

Vitamin B, dé bi oxy hoá, tác nhân xúc tác sự oxy hoá là ánh sáng, tia

tử ngoại, do đó phải bảo quản các chế phẩm vitamin B, trong thủy tỉnh màu vàng, tránh ánh sáng

* Cong dung [3l]: Phòng và điều trị bệnh thiếu vitamin B, (như người nghiện rượu, người kém hấp thu) Dùng để phòng và điều trị bệnh viêm dây thần kinh ngoại vi do dùng thuốc (Isoniazid; eyeloserin; hydralazin; penicilamin) Dùng điều trị thiếu máu nhược sắc hay thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà các thuốc khác không có tác dụng khi lượng sắt trong cơ thể là đủ Dùng điều trị các hội chứng co giật ở trẻ em do phụ thuộc pyridoxin, dùng khi cơ thể có nhu cẩu

cao,

1.2 Vài nét về viên nén chia vitamin B,, B,, B,, :

# Trong nước : Viên nén vitamin B,, B,, B,; chủ yếu bào chế dưới dạng viên bao bằng phương pháp xát hạt ướt Công thức hàm lượng viên thường là :

Thiamin mononitrat : 125mg

(hoac Thiamin hydroclorid)

Chất lượng của các chế phẩm B,, B,, B,; được coi là vấn đề thời sự của

ngành Dược Qua kiểm tra của các cơ quan chức năng, có tới 50% số mẫu

không đạt tiêu chuẩn hàm lượng [21] trong đó có cả sản phẩm của các hãng nước ngoài nổi tiếng

Trước thực trạng trên, vấn đề đặt ra làm thế nào để sản xuất ra viên nén

3B có độ ổn định cao an toàn và hiệu quả với người sử dụng

1.3 Tổng quan về kỹ thuật tạo vỉ nang bảng phương pháp phun dong tu [28], [38], [39], [40]:

1.3.1 Khai niệm ve phun dong tu [28]:

Phun đông tụ là quá trình phân tán được chất vào hôn hợp cốt trơ đã

được đun chảy, sau đó hôn hợp được phun vào một khoang có nhiệt độ thấp tạo ra các hạt có kích thước từ 0,25 - 2.0mm

1.3.2 Nguyên tác điều chế vi nang bàng phương pháp phun đóng tụ [28]:

* Cơ sở lý thuyết :

Đặc điểm của vỉ nang phun đông tụ phụ thuộc vào tính chất của cốt sử dụng Việc lựa chọn màng bao hay nguyên liệu tạo cốt thích hợp dựa vào các chỉ tiêu như độ tan của được chất, tính thân nước của màng bao [28]

Nguyên liệu màng bao được làm nóng chảy ở nhiệt độ thích hợp, sau đó

dược chất được phân tán vào Hôn hợp được phun vào buồng có nhiệt độ thấp

hơn nhiệt độ nóng chảy của nguyên liệu làm màng bao Khi hỗn hợp được

phun ra, tạo thành những hạt nhỏ, nhiệt độ ở súng phun và ở buồng thu được điều chỉnh để đảm bảo các hạt nhỏ đông tụ sau khi phun Bột thu được bao

gồm nhiều tiểu phân có kích thước khác nhau, mỗi tiểu phân có chứa dược chất được phân phối trong cốt tá dược Để phân phối dược chất vào cốt tá

dược, nguyên liệu làm màng bao khi đun chảy phải đạt được độ nhớt thích hợp

[39]

Trong quá trình phun đông tụ, bộ phận cấp khí phải luôn luồn đảm bảo

được luồng khí nóng để tránh việc các hạt đông tụ lại trước khi ra khỏi vòi phun gây tắc vòi

* Thiết bị phun đông tụ :

Các máy phun sấy thông thường hoạt động với luống khí mát đi vào

được sử dụng với mục đích phun đông tụ Thiết bị phun đông tụ gồm hai phần chính : Buồng mắt và bộ phận phun, bộ phận phun ở bên trong buồng mát có

nhiệm vụ phân chia hạt thành các tiểu phân nhỏ

Có ba phương pháp phun đông tụ :

- Phun đông tụ với vòi phun đơn

- Phun đông tụ với vòi phun kép

- Phun ly tâm : Phun ly tâm có nhiều kiểu khác nhau :

Scott và cộng sự [28] đã sử dụng máy phun sấy trong phòng thí nghiệm (có tên gọi là Niro) hoạt động với luồng khí đi vào ở nhiệt độ thường (từ 25 đến 27C) để nghiên cứu phun đông tụ Thiết bị Niro cần một vòng xoay có các lỗ phun tạo ra các hạt lỏng Tốc độ vòng xoay được điều khiển bằng áp lực turbin qua van giảm áp và bộ van kim Tốc độ vòng xoay vào khoảng 12.000 đến 43.000 vòng/phút

Mội tác giả khác đã sử dụng mô hình phun sấy Nerco để điều chế vii

nang bảng phương pháp phun đông tụ Tác giả giữ nhiệt độ của hôn dịch ở

9§°C và nhiệt độ ở phêu phân chia là 110C Bộ phận phun ly tâm được nâng nhiệt độ lên 120°€, Không khí nén ở áp suất 6 kg/cm` làm quay bộ phận phun

với tốc độ 35.000 vòng/phút

Người ta còn dựa trên cơ sở lý thuyết của việc các tia chất lông phân

chia để mô tả quá trình hoạt động sản xuất ra các tiểu phân bảng phương pháp

phun đông tụ Trong phương pháp này, một loại sóng hướng trục được phóng vào tia chất lỏng bằng sự rung động cưỡng bức của vòi phun [39]

Elderm và cộng sự [28] đã sử dụng mô hình phun sấy Bùchi 190 có vòi phun 0.5mm để phun đông tụ Hỗn hợp nóng chảy được phun vào ] buồng hình trụ ở nhiệt độ phòng

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính chất vi nang điều chế băng phương pháp phun đóng tụ [28]:

* Yếu tố công thức :

+ Chất mang (nguyên liệu tạo cốt) :

Nguyên liệu tạo cốt thường dùng là các loại sáp như :

10

- Alcol stearyl

- Parafin long

- Dau thau dau hydrogen hod (Castor wax)

- Lecithin, gelatin, monodiglycerid

- Ethyl cellulose, aleol, đường, chất dẻo

- Các chất thể chất mềm ở nhiệt độ phòng và nóng chảy không bị phân huỷ

-_ Màng trao đổi ion được dùng để làm thay đổi mùi vị của thuốc Tính chất của vi nang phụ thuộc vào độ tan của được chất, tính thân nước của cốt sử dụng,

+ Độ nhớt :

- Độ nhớt của hỗn hợp thuốc - chất mang tại thời điểm phun có ảnh

hưởng đến tính chất vật lý của ví nang

Ở 55°C độ nhớt của hỗn hợp thuốc chất mang 24 eP là điều kiện tối ưu

để thu được vi nang đạt yêu cầu về kích thước

- Độ nhớt còn ảnh hưởng tới đường kính vi nang, độ nhớt của hôn hợp lại bị ảnh hưởng bởi tổng số thuốc phân tán trong dung dịch màng bao và

lượng chất lỏng có trong dung dịch

- Độ nhớt của hỗn hợp phun cao vỉ nang có kích thước lớn chiếm tỷ lệ nhiều và ngược lại khi độ nhớt thấp

-_ Độ nhớt cao quá gây tắc vòi phun, vi nang có kích thước không đồng

đều

+ Thành phần trong công thức [37]:

Việc lập công thức phụ thuộc vào loại sắp sử dụng, thành phần trong công thức, môi trường hoà tan Chất điện hoat va Castor wax (CW) co trong

thành phần công thức có khả năng cải thiện đáng kể tốc độ giải phóng dược

chất, Nồng độ chất điện hoạt tăng, khả năng giải phóng dược chất tăng lén và ngược lại

* Yéu t6 k¥ thuat [28], [39]:

+ Nhiét do:

Nhiệt độ thay đổi trong quá trình phun có ảnh hưởng tiêu cực đến kích thước vi nang Trong quá trình vi nang chuyển từ thể lỏng sang thể rắn, nhiệt

độ hạ từ từ thì vi nang có kích thước nhỏ Để thu được ví nang có kích thước

tối ưu, cần đặt siphon dân khí nóng từ áo ngoài của phêu đựng hỗn hợp dược

chất tá dược đã được đun chảy ra ngoài

Nhiệt độ vào và ra khỏi hệ thống phải được điều chỉnh để đảm bảo việc làm nguội các vi nang sau khi phun

+ Tốc độ phun :

Tốc độ phun được coi là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới kích

thước vi nang

Tốc độ phun tăng : Lượng vi nang có kích thước nhỏ tăng và ngược lại

Hôn hợp dược chất - tá dược được phun vào thùng mát qua một vòi phun Thiết bị phun có van để điều chỉnh tốc độ phun

+ Tốc độ làm nguội :

Một hỗn hợp nóng chảy của chất béo có thể kết tỉnh đưới nhiều dạng thù hình khi thay đổi tốc độ làm nguội

Tốc độ làm nguội nhanh triglycerides kết tỉnh ở dạng œ không ổn định

1.3.4 Tính chất vi nang điều chế bằng phương pháp phun đông tụ [28]:

* Hình dạng :

+ Vi nang thu được có hình cầu, khi cho thêm lecithin sẽ cải thiện được

hình dạng bề mặt hạt

+ Phương pháp phun đồng tụ không sử dụng dung môi nên vi nang thu

được không có lỗ xốp, không bị sứt mẻ

* Kích thước :

+ Tốc độ phun, vận tốc nạp nguyên liệu ảnh hưởng tới kích thước vi nang: Tốc độ phun càng lớn, vi nang có kích thước càng nhỏ.

+ Độ nhớt của dầu và hỗn hợp dược chất - tá được ảnh hưởng tới kích

thước vi nang : Độ nhớt cao, vi nang có kích thước lớn nhiều và ngược lại

+ Kích thước vi nang còn phụ thuộc vào lượng CW sử dụng và kích thước vòi phun

+ Nhiệt độ trong môi trường phun thay đổi, ảnh hưởng tiêu cực tới kích thước vi nang, vi nang không tơi xốp, kích thước không đồng đều

+ Tốc độ khuấy tăng, vi nang có kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ lớn

* DO tan:

+ Tốc độ giải phóng dược chất từ các chế phẩm phun đông tụ phụ thuộc

vào bề dày lớp màng bao, loại vòi phun, loại CW, việc có hay không sử dụng chất diện hoạt

+ Kích thước vi nang càng nhỏ, tốc độ giải phóng được chất càng

nhanh

+ Thành phần CW và môi trường hoà tan cũng ảnh hưởng tới độ tan

+ Chất diện hoạt có mặt, giúp sự thấm ướt lớp màng bao càng nhanh, phá vỡ nhanh cấu trúc lớp áo và dược chất hoà tan càng nhiều

Tóm lại:

Trên thế giới công nghệ phun đông tụ đã được sử dụng từ lâu, các thiết

bị phun đông tụ truyền thống đã được cải tiến Sản phẩm phun đông tụ được

dùng để điều chế các dạng thuốc rắn để uống

Kỹ thuật này áp dụng với các vitamin tan trong nước, muối sắt Một vài phương pháp phun đông tụ áp dụng diéu ché acid citric, natri bicarbonat,

vitamin A, vitamin B,, B,, By By

Phương pháp phun đông tụ sử dụng để làm tăng độ ổn định của được

chất, che đấu mùi vị khó chịu của một số chất như muối sắt, vitamin A va B

1.4.1.2 Mục tiêu chính của việc thử nghiệm độ ổn định của thuốc [10]:

Việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm các mục tiêu chính sau :

+ Lựa chọn công thức bào chế hợp lý, hệ thống bao bì hoàn chỉnh

+ Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản hợp lý

+ Chứng minh tuổi thọ đã được đề xuất

+ Thẩm định sự thay đổi trong công thức hoặc quá trình sản xuất có

những yếu tố nào ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn định của chế phẩm để có biện pháp khắc phục

1.4.1.3 Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc [IŠ]:

* Chỉ tiêu vật lý: + Màu sắc

+ Mùi vị

+ Trạng thái + Độ đồng đều

+ Độ hoà tan + Độ rã

* Chỉ tiêu hoá học:

+ Định tính : Sự thay đổi thành phần + Định lượng : Sự biến đổi hàm lượng hoạt chất

+ Sản phẩm phân huỷ

+ Tạp chất liên quan

+ Thay đổi pH.

* Chi tiéu sinh hoc:

+ Hoạt lực

+ Độ nhiễm khuẩn

+ Nấm mốc + Chất gây sốt

# Chỉ tiêu độc tính : Độc tính tăng lên hay vẫn như lúc đầu

Khi nghiên cứu một chế phẩm thuốc mới hay hoàn thiện nâng cao chất lượng thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng đều phải nghiên cứu độ ổn định

để từ đó qui định hạn dùng, điều kiện bảo quản

1.4.1.4, Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc:

Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng của hai nhóm yếu tố cơ bản

* Nhóm yếu tố nội tại :

+ Thành phần của thuốc: Dược chất, tá được, chất phụ

+ Kỹ thuật bào chế,

+ Bao bì

* Nhóm yếu tố ngoại lai:

Nhóm yếu tố này bao gồm: Nhiệt độ, ánh sáng, không khí và độ ẩm Trong suốt quá trình bảo quản thuốc luôn chịu ảnh hưởng của các yếu tố ngoại cảnh này Vì vậy, điểu kiện bảo quản có ảnh hướng rất lớn tới độ ổn định của thuốc

+ Nhiệt độ :

Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng phân huỷ thuốc tăng nhanh Đối với

các phản ứng đồng thể tốc độ riêng k thường tăng 2 + 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10°C Ngoài ra, nhiệt độ còn ảnh hưởng tới trạng thái bên vững của một số dạng thuốc như hỗn dịch, nhũ tương, thuốc tan và khí dung

+ Ánh sáng : Một số hoạt chất bị phân huỷ dưới tác dụng của ánh sáng

+ Độ ẩm ; Độ ẩm của không khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát

triển, ngoài ra hơi nước còn gây phân huỷ một số thuốc

1.4.1.5 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và mục đích

thử nghiệm [7], [15]:

và mục đích thử nghiệm theo bảng sau

Bảng 1.1: Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc:

Có thể khái quát các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm

l Nhanh (Rapid trial) Nhiệt độ và độ ẩm cao

trong vòng l - 12 tuần (lão

Đây đủ (Full trial) Nhiệt độ và độ ẩm khác

nhau trong 5 nam

Tìm hạn dùng tuổi thọ của thuốc

"Lão hoá cấp tốc" là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc

trong điều kiện tăng cường các tac nhân gây phân huỷ thuốc nhằm giảm thời

gian cần thiết để đánh giá độ ổn định của thuốc

ˆ 1.4.2.2 Mục tiêu:

chế khác nhau nhằm lựa chọn được công thức tốt nhất, + Thúc đẩy nhanh mức độ phân huỷ của thuốc trong các công thức bào

Luong thuốc `

bi phan huỷ Công thức I

(kém bền) Công thức 2

Công thức 3

(bền nhất)

Hinh1.2: Lựa chọn công thức bào chế

+ Dự đoán tuổi thọ của thuốc: đó là thời gian mà chế phẩm vẫn giữ được chất lượng khi bảo quản ở những điều kiện khác nhau Đây là một trong những cơ sở để xác định hạn dùng của thuốc

Lượng thuốc C

bị phân huỷ

Điều kiện bao quan I

Diéu kién bao quan II

Hình1.3: Xác định hạn dùng của thuốc

+ Lựa chọn được điều kiện bảo quản để có tuổi thọ của thuốc theo

mong muốn

Luong thuốc,

bị phân huỷ

Điều kiện cần chọn xre0500X000009400 -g0gtlÏfCoepircgtgcgeseea ⁄ - Giới hạn cho phép

Hình1.4: Lựa chọn diều kiện bảo quản

1.4.2.3 Phạm vỉ ứng dụng của phương pháp lão hoá cấp tốc [7], [L5]:

Phương pháp lão hoá cấp tốc chỉ có thể đánh giá tuổi thọ của thuốc một cách gần đúng với tuổi thọ thật của thuốc Phương pháp này không thể đánh giá tuổi thọ trên toàn bộ chỉ tiêu chất lượng thuốc, một số chỉ tiêu bị ảnh

hưởng bởi nhiệt độ cao như độ rã của viên nén không được coi là tiêu chuẩn

xác định tuổi thọ theo phương pháp lão hoá cấp tốc

Phương pháp lão hoá cấp tốc ở nhiệt độ cao thường được áp dụng đối

với các thuốc tổng hợp, các kháng sinh, các vitamin, các hoạt chất tỉnh khiết chiết từ được liệu, không áp dụng đối với các được liệu, men, nội tiết tố và các chế phẩm có nguồn gốc vi sinh vật khác

Việc xác định tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hoá cấp tốc được tiến hành trên 3 lô thuốc

Tuổi thọ của thuốc là kết quả tính trung bình trên một số lô thuốc

Trong các số liệu thu được nếu có tuổi thọ chênh lệch vượt quá 130 ngày thì

phải loại bỏ, Nếu thời gian lưu mẫu thuốc kể từ ngày sản xuất đến ngày thử

Í: CHY HEX,

ngày thử nghiệm lão hoá vượt quá 30 ngày, cần phải cộng thêm vào kết quả

tuổi thọ số ngày bảo quản ở nhiệt độ thường

1.4.2.4 Những qui định cụ thể về tác nhân lão hoá :

* Nhiệt độ: Nhiệt độ thúc đây tốc độ của phản ứng phân huỷ thuốc Khi tăng

nhiệt độ, tốc độ phản ứng táng nhanh Đối với mỗi loại thuốc cần phải xác định nhiệt độ bảo quản giới hạn, tránh thay đổi trạng thái của thuốc và gây ra những phản ứng lẽ ra không xảy ra ở điều kiện thường

Nhiệt độ lão hoá cấp tốc được đề nghị như sau :

+ Không cao hơn 60” đối với nguyên liệu, viên nén, viên nang cứng và

dung dịch thuốc tiêm

+ Không quá 30°C đối với các thuốc đạn và aerosol

+ Không quá 40°C đối với nang mềm và các thuốc khác

* Độ ẩm : Độ ẩm cao sẽ thúc đẩy sự phân huỷ thuốc do phản ứng thuỷ phân

và làm thay đổi tính chất lý, hoá của thuốc Nhìn chung độ ẩm mẫu thử không

được lớn hơn 90%,

* Ánh sáng: Các nguồn sáng nhân tạo phải có sự phân phối năng lượng bức xạ

tương tự ánh sáng mật trời do các phản ứng quang hoá chủ yếu xảy ra bởi các bức xạ có bước sóng nhất định

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (EDA) hướng dẫn về thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP) và hạn dùng của thuốc có ghi rõ : Một nguyên

tắc đối với dạng thuốc phân liều rắn, cho phép thuốc có hạn dùng 2 năm ở nhiệt độ phòng nếu sau 90 ngày bảo quản (lão hoá) ở nhiệt độ 40°C và độ ẩm

tương đối là 75%, hàm lượng dược chất của thuốc còn lại 90% so với hàm lượng ban đầu

1.4.2.5 Cách tính độ tuổi thọ của thuốc theo phương pháp lão hoá cấp

Ngoài cách tính gần đúng theo phương pháp VanHoff, Kennon L trong

tạp chí J.Phar Sci 1964 cũng đưa ra tư liệu tính thời gian tối đa và tối thiểu để

dự đoán tuổi thọ của thuốc ở các nhiệt độ lão hoá khác nhau Kennon đã chọn năng lượng hoạt hoá trong phương trình Arrhenius

Khi tiến hành nghiên cứu ở điều kiện bảo quản với nhiệt độ T, ta có:

feat = °K, 2,203-R\T, T,

21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU

2,1 Đôi tượng nghiên cứu:

+ Vi nang vitamin By»

+ Viên nén B,, By, By»

2.2 Nội dung nghiên cứu :

+Nghiên cứu điều chế vi nang vitamin B,; bằng phương pháp phun đông tụ

+ Đánh giá độ hoà tan của các mẫu vi nang đã điều chế

+ Lựa chọn công thức vi nang dam bảo độ ổn định của vitamin B,; từ đó dập vién B,, By, By»

+ Nghiên cứu các yếu tế ảnh hưởng tới tính chất và độ ổn định của vi

+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nến 3B có chứa vi nang

vitamin B,; điều chế bằng 2 phương pháp : Phương pháp phun đông tụ và

phương pháp tách pha đông tụ

+ Đánh giá so sánh độ ổn định của viên nến 3B chứa vỉ nang vitamin

B,; điều chế bằng phương pháp phun đông tụ với viên nén 3B điều chế từ bột

nguyên liệu B,;

2.3.Phương pháp nghiên cứu:

+ Phương pháp phun đông tu tao vi nang

+ Phương pháp tách pha đông tụ tạo vi nang

+ Phương pháp xác định kích thước vị nang

+ Phương pháp xác định độ hoà tan của Bị; từ vỉ nang và từ viên nén + Phương pháp bào chế viên nén B,, B,, B„›

+ Phương pháp định lượng vitamin B,; trong viên nén 3B

+ Phương pháp thử nghiệm độ ổn định

2.3.1 Phương pháp phun đóng tụ tao vi nang :

Bude 1: Dun chay CW ( T°C: 85 - 88°C)

Tween 80 ——————*

Bước 2: Phân tán dược chất vào cốt tá dược

Bước 3: Phun hôn hợp dược chất

| ( T’buéng phun: 25°C + 2°C)

Bước 4 : Thu vi nang

Ghi chú:

+ Chúng tôi tiến hành làm 3 lô vi nang, mỗi lô làm với lượng vi nang dủ

dập 500 viên 3B, sau đó trộn lẫn 3 lô với nhau,

+ Bước 2: Rất quan trọng, vừa khuấy phân tán vitamin Bị; vào cốt tá

được tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất

+ Bước 3: Đảm bảo nhiệt độ hỗn hợp dược chất - tá dược để khi phun không

tac voi

Độ ẩm, nhiệt độ ở bể thu đảm bảo vị nang sau khi phun không bị kết

dính với nhau, làm biến đổi hình dạng, kích thước và tính chất của vi nang

2.3.2 Phuong phap tach pha dong tu tao vi nang:

®_ Cân nguyên liệu:

e_ Điều chế vi nang:

Bước l: Hòa tan CW vào dung môi (n- hexan: isopropanol) nhiệt độ ở 70C

trong vòng 30 phút để CW hòa tan hoàn toàn

Bước 2: Phân tán vitamin B,; vào hỗn hợp trên Giữ nhiệt độ hệ ở 70°C trong 30 phút

Bước l và 2 dùng máy khuấy liên tục với tốc độ 400 vòng/phút

Bước 3: Tạo vỏ nang: Để nhiệt độ hạ từ từ tới khi đạt 40C thì giảm tốc độ

khuấy còn 200 vòng/ phút

Bước 4: Làm ran vo nang: Cho tỉnh bột vào hệ, khuấy với tốc độ 200 vòng/

phút Trong quá trình này nhiệt độ hệ vẫn giảm, khi nhiệt độ hệ đạt 20°C làm lạnh hệ để nhiệt độ còn 5°C

Bước 5: Tách, lọc, rửa

Bước 6: Làm khô vi nang( để bay hơi dung môi, sấy nhẹ ở 30°C)

Bước 7: Phối hợp Tween 80: Tween 80 được cho vào vì nang với nồng độ 0,025mg/vién

Pha Tween 80 trong cồn tuyệt đối với nồng độ 2,5%(kl/).Dung dịch Tween 80/ cén duge phan tấn vào Avicel rồi sấy khô, sau đó phối hợp với vi nang tạo hôn hợp đồng nhất gọi chung là bột vĩ nang vitamin B,¿

Chúng tôi tiến hành làm 3 lõ vi nang, môi lô làm với lượng vi nang đủ dập 500 viên 3B, sau đó trộn lẫn 3 lô với nhau

2.3.3 Phương pháp khảo sát tính chất vỉ nang vitamin B,,:

e Khảo sát tốc độ giải phóng hoạt chất từ vi nang:

Tiến hành trắc nghiệm hoà tan trên máy thử độ hoà tan VANKEL( Máy cánh khuấy), đánh giá kết quả theo DĐVN lần xuất bản thứ III [6]:

+ Điều kiện: Tốc độ khuấy: 100 vòng/ phút

24

Nhiệt độ: 37°C + 0,5°C

Môi trường hoa tan: Nước cất 900ml + Tiến hành:

Mau thử: 6 cốc (được đánh số từ I đến 6) Lượng vi nang vitamin B,; ở

mỗi cốc tương đương khoảng 27 mg vitamin B„; Sau các thời điểm

0,2,4,6,8,10,15,20,30 phút máy tự động hút dịch, đo mật độ quang ở bước sóng 360 nam, Sau đó tính được phần trăm hoà tan, mg hoà tan của vitamin B,;

và vẽ đồ thị biểu diễn quá trình giải phóng vitamin Bị; từ vi nang

Mẫu chuẩn: Cốc thứ 7, là cốc đựng dung dịch vitamin B ,; chuẩn, dung

dịch này có nồng độ khoảng 30Ig/ml

Mẫu tráng: Cốc số §, mẫu trắng là nước cất

+ Đánh giá kết quả: Trong mỗi cốc lượng vitamin Bị; hòa tan vào dung dịch không được ít hơn 70% lượng hoạt chất quy định Nếu có một cốc không đạt yêu cầu thì phải làm lại, lần này cả 6 cốc phải đạt yêu cầu

e Phân tích kích thước vi nang:

Sử dụng buồng đếm Goriev có thước đo chính xác đến 1/100 mm và

kính hiển vi có độ phóng đại (10 15) để đo kích thước hạt Kích thước vi nang được xác định ở các điều kiện kỹ thuật khác nhau : Nhiệt độ phun khác nhau, tốc độ phun khác nhau, điều kiện công thức khác nhau, tỷ lệ CW khác nhau

* Nguyên tác: Vi nang sau khi sấy khô được phân tán vào dung dich ethanol 70°, dua hén dịch thu được vào buồng đếm đã biết rõ kích thước

(buồng đếm Goriev) tiến hành đếm và đo kích thước dưới kính hiển vi có lắp sản thước đo

# Tiến hành: Mẫu vi nang khô đem trộn đều, sau đó lấy một lượng thích

hợp phân tán vào dung dich ethanol 70° dé thu duge hén dịch có nồng độ vi

nang thích hợp cho việc đếm và đo kích thước vi nang (khoảng cách giữa các

vị nang không quá đầy đặc hay quá loãng)

Hôn địch được lắc đều trước khi chuyển vào buồng đếm Việc đếm và

đo kích thước vi nang được thực hiện trên 6 ô vuông trong tổng số 25 ô vuông

lớn của buồng đếm, 6 ô vuông này được lựa chọn một cách ngẫu nhiên và trải

đều trên toàn bộ buồng đếm

Mỗi mẫu vi nang được tiến hành xác định kích thước 3 lần, kết quả thu được là giá trị trung bình của 3 lần đo

Kích thước vi nang được xác định theo công thức sau:

2.3.4 Phương pháp bào chế viên nén B,, B„ B;; [ 13], [1S]:

Các kết quả nghiên cứu trước đây [§], [9],[10] cho thấy:

+ Vitamin B,; bị giảm hàm lượng đáng kể do tiếp xúc trực tiếp với Bị, B, + Vitamin B,; bền hơn khi kết hợp với B, ở dạng muối hydroclorid + Vitamin B,, B„ cũng bị giảm hàm lượng đáng kể khi kết hợp với nhau trong điều kiện ẩm

Do vậy chúng tôi chọn phương pháp xát hạt ướt B, riêng, B, riéng, vi nang B,; được kết hợp với tá được độn sau đó ba loại hạt vitamin được kết hợp với nhau và đập viên

Công thức hạt vitamin B,( 100gam hạt):

Cong thitc hat vitamin B,( 100 gam hat):

Công thức hạt vitamin B,,( 100 gam hat ):

Vi nang vitamin B,, ~ 0,125g vitamin B,,

Dập viên đường kính I2mm, có khối lượng khoảng 600mg

2.3.5 Phương pháp định lượng vitamin B,; trong viên nén 3B:

2.3.5.1 Phương pháp đo quang:

Nguyên tắc của phương pháp là sử dụng đặc tính hấp thụ tử ngoại của các chất để từ đó xác định chúng Các vitamin đều có đây nối đôi, nối ba liên hợp Các đây nối đều hấp thụ bức xạ tử ngoại Phương pháp quang phổ tử ngoại được sử dụng rộng rãi để dịnh lượng, tuy nhiên ứng dụng của phương pháp bị hạn chế do ít cực đại hấp thụ đặc trưng trong vùng bức xạ tử ngoại nên nhiều khi không định lượng được các thành phần trong hệ đa thành phần Phương pháp này đã được dùng để định lượng thành phần vitamin B;, B, trong

viên nén và định lượng vitamin B,,, B, trong vién nén 3B cia mét sé cơ sở sản xuất trong nước

2.3.5.2 Phuong pháp súc ký lòng hiệu năng cao (HPLC) định lượng vitamin B,, trong vién nén 3B theo USP 24 [34]:

Nồng độ dung dịch tiêm : lug/ml

Dung môi pha mắu : Nước cất

Detector quang phổ tử ngoại khả kiến với bước sóng 550nm

e Phương pháp định lượng:

Dung dịch chuẩn: Hoà tan một lượng chính xác vitamin B,; chuẩn trong nước để thu được dung dịch chuẩn gốc có nồng độ khoảng 10 pg vitamin B,; trong ! ml nước( Chú ý: Dung dịch chuẩn gốc được bảo quản ở nơi mắt, tránh ánh sáng và sử dụng trong vòng một tuần) Pha loãng dung dịch thu được với nước để thu được dung dịch có nồng độ khoảng Ig/ Iml (Dung

dịch chuẩn)

Dung dịch thử: Cân và nghiên ít nhất 30 viên, lấy chính xác một lượng bột viên tương đương khoảng 100ug vitamin BỊ; cho vào bình định mức 250

ml, thêm 100 mÌ nước cất, lắc cho tan hoàn toàn, lọc dung dịch qua màng lọc

0.45um Bỏ 20ml dịch lọc đầu, dịch lọc được sử dụng làm dung dịch thử Căn cứ vào điện tích pic thử so sánh với diện tích pic chuẩn xác định được hàm lượng vitamin B,; có trong viên

e Cách tính kết quả :

Hàm lượng vitamin B,; có trong viên được tính theo công thức :

C% = S.-M *Cy°M 149

S_ -m, ‹e, S,: Diện tích pic mẫu thử,

S : Dién tich pic mau chuẩn

m, : Lượng cân chất chuẩn

m, : Lượng cân mẫu thử

€,„: Hàm lượng chất chuẩn

C, : Ham luong ghi trên nhãn của vitamin Bị; có trong viên nén 3B

mì : khối lượng trung bình viên

2.3.6 Phương pháp xác định độ hoà tan của B;; từ viên nén 3B:

Phương pháp xác định độ hoà tan của B.; từ viên nén 3B được thực hiện

theo Được điển Việt Nam III [6] và định lượng bằng HPLC theo Được điển

Anh (BP 98) [25]

e Các điều kiện thí nghiệm:

* Giai đoạn hòa tan:

Máy thử độ hòa tan VANKEL (máy cánh khuấy)

Môi trường hòa tan: Nước cất, môi cốc 900ml

Nhiệt độ :37°C+0,5%C

Tốc độ khuấy : 100 vong/phut

Thời gian ; 45 phút

*Giai đoạn định lượng:

Pha dong : 26,5 V methanol : 73,5 V dung dịch Na;HP9, 1% (kl/U)

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 36lnm.

29

Dung dich chuẩn: Hòa tan 10mg vitamin B,; chuẩn trong pha động và

pha loãng ( bằng pha động) vừa đủ 100ml Pha loãng 2 ml dung dịch trên

(bang pha động) vừa đủ 100 ml Dung dịch sử dụng trong vòng | gid

Dung dịch thử: Sau khi viên được hoà tan, lấy dịch hoà tan pha loàng

bằng pha động để thu được dung dịch có chứa khoảng 20g vitamin B,„/ml

Tiến hành định lượng dung dịch thử và dung dịch chuẩn trong cùng điều kiện Can cứ vào S pic thử và S pic chuẩn tính được lượng vitamin B,; giải phóng sau 4Š phút

.e Cách tiến hành: Mỗi lõ thử trên 6 viên hất kỳ lấy mẫu định lượng ở phút thứ 45 theo phương pháp HPLC, mỗi viên được đo 3 lần Kết quả là trung bình của 3 lần đo Lượng vitamin B,; giải phóng trong I viên ở phút thứ 4Š được tính trung bình trên 6 viên

e Đánh giá kết quả: trong 6 viên thư lượng vitamin B,; giải phóng ở mỗi viên không dưới 70% hàm lượng quy định Nếu có I viên không đạt yêu cầu thì phải làm lại trên 6 viên khác, lần này tất cả phải đạt

Mỗi phép thử được lập lại n lần trone cùng một điều kiện cho các kết

quả tương ứng xI, x2, x3, xn Các số liệu này được xử lý thống kê để xác

định giá trị trune bình X Khoảng tin cậy trung bình (4).Test F, Test t

¥- 2%

"

Giá trị trung bình Y:

Phương sai mẫu S”: §*= HE x 15s, | n

2.4 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu:

STT Tén nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2 Avicel PH102 Dai Loan BP 98

4 Castor Wax Ấn Độ Tiêu chuẩn hãng

5 Cloroform Việt Nam DĐVN II, tập 3

6 Cyanocobalamin Nhật Tiêu chuẩn hãng

8 Ethanol Việt Nam DĐVN II, tap 3

13 Nước cất Việt Nam DĐVN H, tập 3

14 | Pyridoxin hydroclorid Nhat BP 98

15 Tale Trung Quốc DĐVN HI, tập 3

l6 Thiamin hydroclorid Nhat BP 98

18 Polysorbate 80 Trung Quốc BP 93

2.4.2 Phương tiện nghiên cứu:

+ Thiết bị phun đông tụ tự tạo ( Hình 2.1)

+ Thiết bị tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đông tu

+ Máy dập viên tâm sai ERWEKA với bộ chày cối 6 = 12mm

+ May thir dé hoa tan VANKEL750

+ May trac nghiém hoa tan ERWEKA - DT60

+ May do quang BECKMAN DU 640(USA),

+ May do d6 tron chay ERWEKA - GVVF

+ Máy do thể tích biểu kiến của hạt ERWEKA SVM

+ Máy do lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200( GERMANY)

+ Máy khuấy từ HEHIDOLPH MR 3001

+ Can phân tích SATORIUS

+ Cân kỹ thuật SATORIUS

+ Dung dịch NaCl bão hòa tạo độ ẩm thực nghiệm

+ Máy HPLC: Máy THERMO FINNIGAN, bơm cao áp P4000, hệ

thống tiếp mẫu tự động và ốn định nhiệt độ cột với phần mềm CHROM

QUEST VERIAN 2.51 Cột HYPRITY €;¿, kích thước cột 150 x 4,6mm, kích thudée hat Sum

3.VAN DINH DANG TIA CHAT LONG

4.VAN ĐIỀU CHỈNH TỐC ĐỘ PHUN HÌNH 2.1 : SƠ ĐỒ THIẾT BỊ PHUN ĐÔNG TU SU DUNG DIEU CHE VI NANG VITAMIN Bu

34

CHUONG 3: KET QUA NGHIEN CUU, KHAO SAT 3.1 Nghiên cứu chế tạo vỉ nang vitamin B,; bang phương pháp phun dong tu [17], [28]:

3.1.1 Thiết lập các điều kiện kỹ thuật:

Trong điều kiên thiết bị phun đông tụ chưa có ở Việt Nam, chúng tôi đã

tự thiết kế thiết bị để điều chế vi nang Các yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến tính chất vi nang chưa được xác định thông số, do vậy trước tiên chúng tôi thiết lập các điều kiện kỹ thuật phù hợp cho việc phun đông tụ

Các điều kiện này bao gồm: Tốc độ phun và nhiệt độ buồng phun 3.1.1.1 Tốc độ phun:

Để lựa chọn tốc độ phun thích hợp chúng tôi tiến hành phun mẫu vi nang với tỷ lệ (B,;: CW)/( 1: 5) 6 hai mức tốc độ: 6ml/giây và 4ml/giây với áp

lực khí nén khoảng Š atm/cm” sau đó tiến hành phân tích kích thước vi nang ở hai mức tốc độ trên (Tốc độ phun của súng được chuẩn theo nước cất ở 80C)

Bảng 3.1: Kết quả phân tích thành phan phân đoạn theo kích thước vi nang vitamin Bị; (4) ở hai mức tốc độ:

Thanh phan phan doan(%) theo kích thước vi nang

Kích thước phun ở các tốc độ khác nhau