Y học thực hành 864 - số 3/2013 121 TRƯờNG HợP ĐA HồNG CầU CHUYểN BạCH CầU CấP La Vân Trường Bệnh viện 108 TóM TắT Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân đa hồng cầu chuyển b
Trang 1Y học thực hành (864) - số 3/2013 121
TRƯờNG HợP ĐA HồNG CầU CHUYểN BạCH CầU CấP
La Vân Trường Bệnh viện 108 TóM TắT
Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân
đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp, đối chiếu với y văn
đã công bố, các tác giả rút ra một số kết luận sau:
- Tiến triển của bệnh đa hồng cầu được điều trị
mang tính chất mãn tính Bệnh tiến triển qua 2 giai
đoạn chính là giai đoạn tăng sinh tế bào và giai đoạn
tiêu thụ Các triệu chứng lâm sàng chính ở giai đoạn
tăng tế bào gồm: lách to, gan to, da đỏ, niêm mạc đỏ,
mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa Chẩn đoán xác
định bệnh dựa vào các xét nghiệm theo tiêu chuẩn
của WHO
- Đa hồng cầu có thể chuyển thành bạch cầu cấp
Sử dụng hóa chất độc tế bào điều trị đa hồng cầu cần
có chiến thuật hợp lý để không làm tăng nguy cơ
chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy
Từ khóa: đa hồng cầu, bạch cầu cấp
summary
Over more than ten years of treatment for a
patient with polycythemia vera transformation into
acute leukemia, compared to published medical
studies, the authors come to the following
conclusions:
- The polycythemia under treatment is chronic
The desease comes through two major stages:
polycythaemic stage and spent stage The major
clinical phenomena in the polycythaemic stage are:
splenomegaly, hepatomegaly, skin plethora,
conjunctival plethora, weakness, headache,
dizziness, pruritus The diognosis is based on tests
under WHO standards
- Polycythemia can transform into acute leukemia
There should be a suitable strategy for the use of
chemicals to cure the desease so as to decsease the
risk of polycythemia transforming into acute leukemia
and myelodysplasia
Keywords: polycythemia vera transformation
Giới thiệu bệnh án
Bệnh nhân: NGUYễN THị S
Sinh năm: 1947
Giới tính: Nữ
Ngày vào viện: 12-9-2012
Ngày ra viện: 19-10-2012
Số bệnh án: 24545
Số hồ sơ: 12233399
Số lưu trữ: 792/2012
Địa chỉ: Thị Trấn Yên Lập - Huyện Yên Lập - Tỉnh
Phú Thọ
DIễN BIếN BệNH
- Từ năm 2001 bệnh nhân hay bị ngứa, mỗi năm
2-3 đợt Đi khám da liễu phát hiện hồng cầu cao
(5,6T/l), huyết sắc tố cao (160g/l) nhưng không để ý
Khoảng đầu năm 2003 bệnh nhân thấy đau đầu vùng thái dương 2 bên, cảm giác mạch thái dương 2 bên
đập mạnh Mệt mỏi, làm việc nhanh mệt, ăn kém, ngủ kém, ngứa tăng lên Tê bì các đầu ngón tay, ngón chân Đi lại xa cảm giác tức vùng hạ sườn trái Bệnh ngày càng tăng
- Ngày 22 - 7 - 2003 vào khoa A6 BV 108 điều trị (số bệnh án: 3553 Số lưu trữ: 223/2003) Khám thấy:
da, niêm mạc mắt, niêm mạc môi, đầu các ngón tay, ngón chân đỏ tím Lưng, ngục, bụng có nhiều vết xước do gãi Không có hoại tử đầu chi Không có xuất huyết dưới da Hạch ngoại vi không to Bụng mềm, gan không sờ thấy Lách to mấp mé bờ sườn, khám tức Tim nhịp đều, phổi không có ral
Xét nghiệm lúc vào viện:
Công thức máu: Huyết sắc tố: 222g/l; Hồng cầu: 9,45T/l; Bạch cầu: 16,3G/l (Neutrophil: 14,1G/l); Tiểu cầu: 525G/l; Hematocrite: 0,72l/l; MCV: 78,6fl; MCH: 25,9pg; MCHC: 329g/l
Tủy đồ: Tủy giầu tế bào Số lượng tế bào tủy: 98G/l; Nguyên tủy bào: 1%; Tiền tủy bào: 1%; Tủy bào trung tính: 8%; Hậu tủy bào trung tính: 11%; Đũa trung tính: 8%; Đa nhân trung tính: 23%; Đa nhân ưa axit: 1%; Đa nhân ưa basơ: 0%; Lymphocyte: 6%; Monocyte: 0%; Tiền nguyên hồng cầu: 4% Nguyên hồng cầu đa sắc: 15%; Nguyên hồng cầu ư axit: 22% Gặp nhiều mẫu tiểu cầu trên lam áp, có đám 3 – 4 mẫu tiểu cầu đứng cạnh nhau
Ure: 4,9mmol/l; Glucose: 5,9mmol/l; Creatinin: 62àol/l GOT: 28U/l; PT: 20U/l; Phosphatase kiềm:
278 Acide uric: Erythropoietin: 2mu/ml (bình thường 4 – 24 mu/ml)
Siêu âm ổ bụng: Lách to, dọc lách 17cm
Chụp X quang: Tim phổi bình thường
Tiền sử gia đình bệnh nhân không có ai mắc bệnh tăng hồng cầu Đã được chẩn đoán: đa hồng cầu (Polycythaemia rubra vera) Điều trị: chích máu, Hydrea, Aspirin, bổ gan, vitamin
- Bệnh nhân được điều trị ngoại trú, mỗi năm vào viện 2-3 lần Điều trị theo phác đồ: chích máu, duy trì Hydrea, chống ngưng tập tiểu cầu, bổ gan, vitamin Mục tiêu điều trị là duy trì hematocrite khoảng 45%, tiểu cầu khoảng 400G/l
- Năm 2009 lách to sát mào chậu, bệnh nhân
được cắt lách Sau cắt lách các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrite, bạch cầu, tiểu cầu giảm dần và về mức bình thường Bệnh nhân ngừng thuốc
từ đầu năm 2010
- Từ khoảng tháng 7- 2012 bệnh nhân thấy mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, sốt lai rai, viêm loét miệng,
Trang 2Y học thực hành (864) - số 3/2013 122
ăn ngủ kém Ngày 12-9-2012 vào khoa A6 – BV 108
điều trị Khám lúc vào viện: niêm mạc nhợt, không
phù, không xuất huyết dưới da, hạch cổ, nách, bẹn 2
bên không sờ thấy Niêm mạc miệng có nhiều vết
loét Bụng mềm, gan 5 cm dưới bờ sườn, mật độ hơi
chắc Lách đã cắt Khám các cơ quan tuần hoàn, hô
hấp, tiết niệu bình thường
Xét nghiệm lúc vào viện:
Công thức máu: Huyết sắc tố: 95g/l; Hồng cầu:
3,31T/l; Hematocrite: 0,30l/l; MCH: 28,2fl; MCHC:
290pg; MCV: 86,6g.l; Bạch cầu: 75,3G/l; blast: 60%;
Nguyên hồng cầu đa sắc: 2%; Nguyên hồng cầu ư
axit: 10%; Đa nhân trung tính: 24; Lymphocyte: 4%;
Tiểu cầu: 343G/l
Glucose: 5,7mmol/l; Ure: 4,6mmol/l Creatinin: 63
62àmol/; GOT: 18U/l; GPT: 12U/l; A.Uric: 223;
Erythropoietin: 2àu/dl (bình thường từ 4àu/dl -
26àu/dl)
SA ổ bụng: gan to, kích thước dọc gan P: 13cm,
dọc gan trái 9,3cm; lách đã cắt
Tủy đồ: tủy nghèo tế bào Số lượng tế bào tủy:
23,4G/l; Blats: 21%; Tiền tủy bào: 0%; Tủy bào trung
tính: 2%; Hậu tủy bào trung tính: 1%; Đũa trung tính:
1%; Đa nhân trung tính: 8%; Đa nhân ưa axit: 0%; Đa
nhân ưa basơ: 0%; Lymphocyte: 6%; Monocyte: 0%;
Tiền nguyên hồng cầu: 16%; Nguyên hồng cầu đa
sắc: 21%; Nguyên hồng cầu ư axit: 24% Gặp mẫu
tiểu cầu đủ các giai đoạn trên lam áp
Hóa tế bào: Peroxydase (-); Sudan đen (-);
Esterase đặc hiệu (-); PAS (+)
Xét nghiệm Flow Cytometry: Blasts dương tính với CD33, CD71, CD34, CD38, CD13; Glycophorin-A; dương tính nhẹ với CD15
Xét nghiệm sinh học phân tử: BCR/ABL (-); JAK 2 (+)
- Bệnh nhân được chẩn đoán: bạch cầu tủy cấp thể M6a Điều trị hóa chất phác đồ “3 + 7”, truyền các thành phần máu, kháng sinh, corticoid, chống nấm, kháng vius Bệnh nhân ra viện trong tình trạng lâm sàng ổn định Không có blast ở máu ngoại vi, blast tủy xương 3%
Bàn luận
1 Đa hồng cầu (Polycythemia Vera) là bệnh máu
ác tính thuộc hội chứng tăng sinh tủy mãn Bệnh là do tổn thương tế bào nguồn sinh máu do sự tăng sinh thiếu kiểm soát của một hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong tủy và nhiều trường hợp cả ở gan và lách [2] Bệnh được Vaquez mô tả đầu tiên năm 1892 Tỷ lệ mắc đa hồng cầu thay đổi theo vùng
địa lý, rải từ khoảng 2 bệnh nhân/1000.000 dân/năm
ở Nhật Bản đến 13 bệnh nhân/1000.0000 dân/năm ở
úc Châu Âu và Nam Mỹ có tỷ lệ mắc khoảng 8 đến
10 bệnh nhân/1000.000 dân/năm Hầu hết các báo cáo cho thấy có sự trội nhẹ ở nam, với tỷ lệ nam/nữ rải từ 1đến 2 nam/1 nữ Tuổi trung bình lúc chẩn đoán
là 60, hiếm có bệnh nhân dưới 20 tuổi được thông báo [3] Năm 2003 bệnh nhân được chẩn đoán đa hồng cầu căn cứ theo tiêu chuẩn của WHO 2001[5] Bảng 1: Chẩn đoán xác định đa hồng cầu
Tiêu chuẩn
chính
A1 (hoặc huyết sắc tố trên 185g/l ở nam và trên 165g/l ở nữ) Khối hồng cầu tăng trên 25% giá trị trung bình ước tính Huyết sắc tố: 222g/l; Hồng cầu 9,45T/l; Hematocrite: 0,72l/l A2
Không có nguyên nhân tăng hồng cầu thứ phát
- Loại trừ tăng hồng cầu gia đình
- Mức Erythropoietin không tăng
- Gia đình không có ai tăng hồng cầu
- Mức Erythropoietin giảm A3 Lách to Lách to, dọc lách 17cm
A4 Bất thường di truyền dòng khác Ph1 hoặc ABL/BCR ở tế bào tủy xương Không xét nghiệm A5 Tạo cụm dòng hồng cầu nội sinh ở ống nghiệm Không xét nghiệm
Tiểu chuẩn
phụ
B1 Tiểu cầu > 400G/l 525G/l B2 Bạch cầu (Neutrophil) > 12G/l 14,1G/l B3 Sinh thiết tủy xương: tủy tăng sinh, nổi trội dòng hồng cầu
và tiểu cầu)
Tủy đồ: tủy giàu tế bào (G/l) Tăng sinh dòng hồng cầu Nhiều mẫu tiểu cầu đứng thành đám B4 Mức erythropoietin huyết thanh thấp Mức erythropoietin huyết thanh thấp () Tiêu chuẩn chuẩn đoán
xác định
A1 + A2 + A3 hoặc A1 + A3 + A4 hoặc A1 + A2 + 2 tiêu
chuẩn phụ
A1 + A2 + A3 + B1 + B2 + B4 (tiêu chuẩn A4; A5; B3 không xét nghiệm)
Trang 3Y học thực hành (864) - số 3/2013 123
2 Bạch cầu cấp là bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát và tích lũy trong tủy xương, máu ngoại vi những tế bào máu chưa trưởng thành, ác tính Bệnh được Velpeau mô tả đầu tiên năm 1827 Năm
2012 bệnh nhân được chúng tôi chẩn đoán bạch cầu tủy cấp thể M6 căn cứ theo các tiêu chuẩn của FAB và WHO 2008 [6]
Bảng 2: chẩn đoán xác định bạch cầu tủy cấp thể M6
FAB & WHO 2008 BệNH NHÂN
≥ 50% Erythroblasts trong tổng số các tế bào có nhân ở tủy xương
≥ 20% blast trong tổng số các tế bào không thuộc dòng hồng cầu Blast = 21/38 (55%) tổng số tế bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu Erythroblast = 61% trong tổng số các tế bào có nhân trong tủy xương PAS (+); Peroxydase ); Sudan den ); Esterasa đặc hiệu
(-);Esterasa không đặc hiệu (-) PAS (+); Peroxydase (-); Sudan den (-); Esterasa đăc hiệu (-) CD13(+); CD15(+); CD33(+); HLA-DR (+); Anti - glycophorin (+) Blasts dương tính với CD33, CD71, CD34, CD13; Glycophorin-A; dương tính nhẹ với CD15
Có thể có t(9,11)(p22,q23) – Trisomy số 8 BCR/ABL (-); JAK 2 (+)
3 ở bệnh đa hồng cầu các tế bào tạo máu đầu
dòng tăng sinh mất kiểm soát những vẫn biệt hóa
thành các tế bào trưởng thành là hồng cầu ở bệnh
bạch cầu cấp các tế bào gốc tạo máu đầu dòng tăng
sinh mất kiểm soát và ứ trệ quá trình biệt hóa Cả
bệnh đa hồng cầu và bệnh bạch cầu tủy cấp đều do
tổn thương tế bào gốc tạo máu (tế bào gốc tạo máu
toàn năng, tế bào gốc tạo máu đa năng, tế bào gốc
tạo máu đơn năng) Điều này có thể lý giải tại sao
bệnh đa hồng cầu chuyển thành bạch cầu cấp Theo
Murphy S (1999) nguy cơ đa hồng cầu chuyển bạch
cầu cấp và rối loạn sinh tủy là 2-3% ở bệnh nhân
không điều trị hóa chất độc tế bào và trên 10% ở
bệnh nhân điều trị hóa chất độc tế bào [4] Thực tế
lâm sàng có một số bệnh nhân trước đây được chẩn
đoán đa hồng cầu đến với chúng tôi với bệnh cảnh
bạch cầu cấp Tuy nhiên đây là bệnh nhân được
chúng tôi theo dõi chặt chẽ trong suốt gần 10 năm từ
khi bắt đầu điều trị tới khi chuyển bạch cầu cấp Thực
tế này cho thấy cần có chiến thuật sử dụng các hóa
chất độc tế bào hợp lý trong điều trị đa hồng cầu
2.4 Diễn biến bệnh của bệnh nhân có tính chất
mãn tính, kéo dài hơn 10 năm (từ 2001 đến 2012)
Cho đến trước khi chuyển thành bạch cầu cấp có thể
chia quá trình bệnh thành 2 giai đoạn:
- Giai đoạn tăng tế bào: thời kỳ đầu của giai đoạn
tăng tế bào (từ 2001 đến 2003) lâm sàng bệnh nhân
chỉ có triệu chứng ngứa tái đi tái lại Xét nghiệm hồng
cầu, huyết sắc tố tăng nhẹ chưa đủ tiêu chuẩn chẩn
đoán (hồng cầu 5,6T/l ; huyết sắc tố 160g/l) ở thời kỳ
sau của giai đoạn tăng tế bào (từ năm 2003 đến năm
2009), lâm sàng thể hiện các triệu chứng của tăng độ
nhớt máu, tăng khối lượng máu, tăng chuyển hóa:
lách to, da đỏ, niêm mạc đỏ tím, lách to, mệt mỏi, đau
đầu, chóng mặt, ngứa Bệnh được chẩn đoán xác
định dựa vào các triệu chứng xét nghiệm theo tiêu
chuẩn của WHO (bảng 1) Theo Berlin NI (1975), tỷ lệ
gặp các triệu chứng lâm sàng chính của bệnh đa
hồng cầu thể hiện ở bảng 3 [1]
Bảng 3: Một số triệu chứng thường gặp của đa
hồng cầu
Triệu chứng Tỷ lệ (%) Bệnh nhân Triệu chứng Tỷ lệ (%) Bệnh nhân
Lách to 70 + Ngứa 43 +
Da đỏ 67 + Hoa mắt, chóng mặt 43 + Niêm mạc mắt
đỏ 59 + Vã mồ hôi 33 - Giãn mạch kết
mạc 46 + Rối loạn thị giác 31 - Gan to 40 - Giảm cân 29 -
Đau đầu 48 + Khó thở 29 - Mệt mỏi 47 + Tức thượng vị 24 -
- Giai đoạn tiêu thụ (từ năm 2009 đến năm 2012): các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, tiểu cầu dần trở về bình thường và giảm
2.5 Có nhiều phương pháp điều trị đa hồng cầu: chích máu, ức chế sinh sản tủy (hóa chất độc tế bào,
đồng vị phóng xạ, điều trị miễn dịch), đề phòng biến chứng (tắc mạch, chảy máu, giảm protein máu, loét dạ dày, tăng huyết áp vv…) Chỉ định điều trị khi hematocrite tăng > 55% với nam và > 50% với nữ Mục tiêu điều trị là duy trì hematocrite khoảng 45% và
số lượng tiểu cầu khoảng 400G/l Chúng tôi duy trì hematocrie và tiểu cầu bằng chích máu, hydrea, aspirin Theo Guido Finazzi and Tiziano Barbui (2007), hầu hết các bệnh nhân đa hồng cầu tử là do biến chứng tắc mạch, chảy máu Sử dụng hóa chất
độc tế bào làm giảm biến chứng tắc mạch và chảy máu nhưng làm tăng nguy cơ chuyển bạch cầu cấp
và rối loạn sinh tủy [3] Do vậy Guido Finazzi and Tiziano Barbui đã phân bệnh đa hồng cầu theo 3 mức nguy cơ tắc mạch, chảy máu (bảng 5) và kiểm soát bệnh đa hồng cầu theo nguy cơ tắc mạch chảy máu (sơ đồ 1)
Bảng 5: Phân mức nguy cơ bệnh nhân đa hồng cầu theo nguy cơ tắc mạch
Mức nguy cơ Tuổi > 60 hoặc tiền sử tắc mạch Các yếu tố nguy cơ tim mạch Thấp Không Không Trung bình Không Có
-Tiểu cầu > 1500G/l là yếu tố nguy cơ chảy máu, vai trò như yếu
tố nguy cơ tắc mạch
-Số lượng bạch cầu tăng được xem là yêu tố nguy cơ tắc mạch
mới
-Các yếu tố nguy cơ tim mạch: tăng huyết áp ; tăng cholesterol
máu ; đái đường, hút thuốc lá
Trang 4Y học thực hành (864) - số 3/2013 124
Sơ đồ 1: biểu đồ khuyến cáo điều trị đa hồng cầu (Guido Finazzi and Tiziano Barbui 2007)
Kết luận
Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân
đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp, đối chiếu với y văn
đã công bố các tác giả rút ra một số kết luận sau:
- Tiến triển của bệnh đa hồng cầu được điều trị
mang tính chất mãn tính Bệnh tiến triển qua 2 giai
đoạn chính là giai đoạn tăng sinh tế bào và giai đoạn
tiêu thụ Các triệu chứng lâm sàng chính ở giai đoạn
tăng tế bào gồm: lách to, gan to, da đỏ, niêm mạc đỏ,
mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa Chẩn đoán xác
định bệnh dựa vào xét nghiệm theo tiêu chuẩn của
WHO
- Đa hồng cầu có thể chuyển thành bạch cầu cấp
Sử dụng hóa chất độc tế bào điều trị đa hồng cầu cần
có chiến thuật hợp lý để không làm tăng nguy cơ
chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy
TàI LIệU THAM KHảO
1 Berlin NI Diagnosis and Classification of polycythemia Semin Haematol 1975; 12: 339-351
2 Đỗ Trung Phấn (2008) Đa hồng cầu thật Tế bào gốc
và bệnh lý tế bào gốc tạo máu Nhà xuất bản y học tr
291-298
3 Guido Finazzi and Tiziano Barbui How I treat Patients with polycythemia Blood 2007 109: 5104-5111
4 Murphy S (1999) Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia Semin Hematol 36 9-13
5 Pathology & Genetics Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues IARC Press Lyon, 2001 Polycytheaemia vera p: 32-34
6 Pathology & Genetics Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues IARC Press Lyon, 2001 Polycytheaemia vera p: 132-136
Chẩn đoán PV
Chích máu duy trì He < 45% + Aspirin liều thấp (80 -100mg/ngày)
Điều trị độc tế bào
Hydrea như điều trị bước 1 Interferon với bệnh nhân lựa chọn:
< 40 tuổi; có thai; ngứa dai dẳng; không dung nạp Hydrea Nếu: nguy cơ tắc mạch cao; không bằng lòng chích máu; bệnh tiến
triển – lách to, bạch cầu tăng, tieur cầu tăng
