Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh

Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh Tổng quan về các biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LÂN

TỔNG QUAN VỂ CÁC BIỆN PHÁP CHẨN

GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM PSA TRONG

HUYẾT THANH

X í

Ngưcí Noi thực hiện

dẫn :PGS.TsĐàoKim Chi Th.s Nguyễn Thị Phương Ngọc :Bộ môn Hoá Sỉnh

Trường Đại Học Dược Hà Nội Khoa Sinh Hóa

Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Hữu Nghị

Thời gian thực hiện: 9/2004-5/2005

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2005

ikánU kkod luậK

nàiỷ-xin dt^oßa ỉiàdỷ i s ÌM odtit cßn ckân^ tlíànU tM

Çîh^.L OlgÀMj^IjrL Çîhi ^ h iiđ ^ iụ Qftgj&a

DCh&a S i n h 'JôàcL- ^ ¿ n h oiêjn 'TỗữiL Q lgJti J ô à Ql&i

đã tnựũ tiểp^ cỉtX Jíẩo- oko- em k I i 4$ h / ị ki4tU Kẹlùệm <ịuí Itáu, oà tạo- mại điềic kiệ4i,

tlm ận ÌA ckữ- em tnxuuỹ' iu ẩ t <ịud tàìnk kạc tập oà iUịỉùên Cdho tạ i liệềià iùệa

C’m íUn đỉâọic cẩm Oữt óự nlùệt ừnk (ịidíp, d¡$ của tập^ tkểluío 4Z, (L g ^ 6Z kkữa ểinU

Jíóau ă cảnltậ PiiÒ H Ỷlf^Ì^I^^I*ệ*t^đnltệ4iU ơ4ệ*tJịiỆuN (ỊỈụJíà/^ệi.

hạc ^teọec J íà J^ệi đã tạo’ mọi điầ* kiện ỡẢ» em tfumf ¿uốt Cịud tnùtk kạc tập, (Áà làm kUod luận.

tno*UỊ, óuất (Ịud ÙứnU kọo tập cũ*Kỷ HỈue ÙuiH<Ị, cuộo ảếiUỊ,.

J íà *tậi, UiÓHỶ 6-2005

ễinkudêK '^ii¿Plueaen<fJlán

NHŨNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN3DCSIMRS

Benign Prostatic Hyperplasia (u phi đại lành tính tuyến tiền liệt) Complexed PSA (PSA dạng kết hợp)

Corticotropin Dihydro testosteroneDigital rectal examination (thăm khám trực tràng bằng tay) Electrochemiluminescence (điện hoá miễn dịch phát quang)Enzym linked imunosorbent Assay(kĩ thuật miễn dịch gắn men)Fibroblast Growth Factor

free Prostate specific antigen (PSA tự do)

tỉ số PSA tự do trên PSA toàn phần (fPSA/tPSA)Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng )

Gonadotropin Releasing Homione (hormon hướng sinh dục) human Kallikrein 2

Hereditary prostate cancer (ung thư tuyến tiền liệt do di truyền) insulin growth factor I

International Prostate Symptoms Score (Bảng đánh giá triệu chứng u phì đại lành tính tuyến tiền liệt)

Imagérie résonante magnétiquir (Chụp cộng hưởng từ) immunoradiometric assay (thử nghiệm miễn dịch phóng xạ) inter a trypsin - PSA (PSA gắn với inter a trypsin)

KallikreinLuteinizing HormoneLuteinizing Hormone Releasing HormoneLoss of heterozygosity: hiện tượng mất tính dị hợp tửLower urinary tract symptoms (hội chứng đưòfng tiểu dưới)a2-macroglobulin-PSA (PSA gắn với a2-macroglobulin)Prostate cancer (ung thư tuyến tiền liệt)

Prostatic inflamatory atrophy (tổn thương phì đại do viêm)'Prostatic intraepithelial neoplasia (tân sinh nội biểu mô tuyến)Protein c inhibitor - PSA (PSA gắn với yếu tố ức chế protein C)Prostate specific antigen (kháng nguyên đặc hiệu khối

PSA density (mật độ PSA)PSA velocity ( vận tốc của PSA)Radio-immunoassay (miễn dịch phóng xạ)Receiver Operating Characteristics Curve (Toán đồ tương quan Sex hormone binding globulin

Sporadic prostate cancer (ung thư tuyến tiền liệt mắc phải)Siêu âm tuyến tiền liệt mở rộng

Tomodensitométrie (Chụp cắt lớp), total PSA (PSA toàn phần)

Transrectal ultrasound (siêu âm qua đường trực tràng)Tuyến tiền liệt

Urographie veineuse (Chụp cản quang hệ tiết niệu)

Chụp niệu đạo ngược dòng

ROC)

MỤC LỤC

Trang

PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ TUYẾVÍ TIỀN LỆT 2

1.1 Phôi thai học và giải phẫu sinh lý của tuyến tiền liệt 21.1.1 Phôi thai học của tuyến tiền liệt 21.1.2 Giải phẫu và cấu trúc tuyến tiền liệt 21.1.3 Chức năng sinh lý tuyến tiền liệt 4

2.3 Sử dụng chất chỉ điểm ung thư TTL-xét nghiệm PSA 232.3.1 Lịch sử tìm ra PSA, đặc điểm của PSA 23

- Cấu tạo, các dạng phân tử 23

- Vai trò sinh lý và bệnh lý của PSA 25

- Nồng độ bình thường của PSA 25

- Các phương pháp định lượng PSA huyết thanh 262.3.2 Giá trị lâm sàng của xét nghiệm PSA huyết thanh 26

- Giá trị của xét nghiệm tPSA, PSAd, PSAv 26

- Giá trị của xét nghiệm các dạng phân tử của PSA 29(fPSA%, proPSA, intactPSA, BPSA, cPSA,

ACT-PSA, A2M-PSA, API-PSA, hK2)

PHẦN 3: KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM PSA TRONG 53 HUYẾT THANH

3.2 Chất liệu và phương pháp khảo sát 54

3 (phụ lục) 14

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BẢNG TRONG LUẬN VĂN

Trang

Vị trí của tuyến tiền liệt 2

Các vùng của tuyến tiền liệt

Cấu tạo vi thể TTL

Sơ đồ biểu thị gen kháng nguyên PSA được điều hoà bỏi

androgen

Biểu đồ tỉ lệ u phì đại lành tính TTL theo các lứa tuổi ở

người Việt Nam

Giải phẫu đại thể của TTL bình thường và TTL phì đại

Biểu đồ tỉ lệ tử vong do ung thư TTL dân cư nước Mỹ năm

Cấu tạo phân tử PSA

Sơ đồ tóm tắt các dạng phân tử PSA

Hình ảnh siêu âm TTL bình thường( bên trái) và TTL bị

ung thư (bên phải)

Tư thế bệnh nhân khi tiến hành siêu âm TTL qua trực tràng

20 22

23

242436

Sinh thiết qua trực tràng nhờ ngón tay hướng dẫn

Dụng cụ dùng cho sinh thiết TTL

Cách lấy mảnh sinh thiết trên TTL

Cách tiến hành sinh thiết TTL qua tầng sinh môn nhờ ngón

tay hướng dẫn

Cách tiến hành sinh thiết TTL qua tầng sinh môn có siêu

âm đường trực tràng hướng dẫn

Cách tiến hành chọc hút tế bào TTL bằng kim Franzen

Hình ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI) ung thư TTL

Sơ đồ qui trình khảo sát trên các nhóm bệnh nhân

Biểu đồ nồng độ PSA trung bình của 3 nhóm

Biểu đồ đường cong ROC của tPSA, ACT-PSA, và

21 (phụ lục) 43

55

56 61

Tương quan giữa tỉ lệ dòng niệu và sự tắc niệu 12

Hệ thống phân loại AJCC và Whitmore-Jewett trong PC 4(phụ lục)Đánh giá nguy cơ bị di căn hạch thông qua chỉ số Gleason 20

Tổng kết về hệ thồng phân loại, mối liên quan giữa các hệ 20

thốrìg

Bảng 5; Các giai đoạn bệnh ung thư tuyến tiền liệt 5 (phụ lục)bảng 6: Tổng kết đặc điểm các dạng phân tử PSA 6(phụ lục)Bảng7: Giá trị PSA ở các nhóm người chủng tộc khác nhau phụ 25

thuộc vào lứa tuổi

Bảng 8: Mối tương quan giữa nồng độ PSA máu và khả năng bị 27

Bảngl 1: Tổng kết các gen trong quá trình phát triển ung thư TTL 52

Bảngl2 : 'Puổi trung bình của các nhóm khảo sát 55Bảng 13 : Nồng độ PSA huyết thanh trung bình của các nhóm khảo 55

tràng, siêu âm và xét nghiệm PSA

Bảng 18 Điểm chất lượng cuộc sống liên quan đến hội chứng đường 22(phụ lục)

tiết niệu thấp LUTS

Bảng 19 Bảng đánh giá điểm triệu chứng u lành TTL 23(phụ lục)

ĐẶT VẨN ĐỂ

u tuyến tiền liệt bao gồm cả u phì đại lành tính và ung thư TTL, đã được quan tâm đến

từ lâu vì nó chiếm một tỉ lệ cao nhất trong số các loại ung thư ở nam nói chung, và chủ yếu gặp ở tuổi trung niên trở lên Tỷ lệ mắc bệnh tăng luỹ tiến theo tuổi, do vậy khi tuổi thọ càng

tăng như hiện nay thì vấh đề u TTL lại càng được quan tâm nhiều hơn Ung thư TTL ít gặp ở

tuổi 31-40, song ở tuổi > 80 tỉ lệ này là 44% Sau ung thư phổi, ung thư TTL được xếp hàng thứ hai gây tử vong cho nam giới do ung thư

Ung thư TTL có khởi điểm khá sớm, một số trường hợp có điều kiện phát triển nhanh gây nên các triệu chứng lâm sàng, còn lại các trường hợp khác ở trong trạng thái tiềm tàng nhưng vẫn giữ nhịp độ tiến triển Bệnh tiến triển âm thầm, hầu như không có triệu chứng ở giai đoạn sớm, nên thường bị phát hiện muộn vào lúc không kịp thời điều tr ị, hoặc thậm chí không còn khả năng điều trị nữa Nhiều trưòfng hợp, bệnh nhân được điều trị u phì đại lành túih, sau một vài năm mới phát hiện đây là u phì đại lành tính có kèm theo cả ung thư Mặt khác có 98% số người được chẩn đoán ung thư TTL sống được ít nhất 5 năm, 84% bệnh nhân sống được ít nhất 10 năm và 56% bệnh nhân sống được 15 năm, có tới 86% số ngưèd được phát hiện ung thư TTL ở giai đoạn khu trú và tỉ lệ sống sót được 5 năm ở những trường hợp này là 100% Với những người được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan sang

bộ phận khác của cơ thể thì tỉ lệ sống sót được 5 năm chỉ còn 34% Điều đó có nghĩa là nếu

ung thư TTL được phát hiện sớm thì việc điều trị triệt căn là cố thể thực hiện được Vấn đề cốt lỗi là làm sao nâng cao khả năng chẩn đoán sớm ung thưTTL, cũng như khả năng phát hiện sớm các di căn tiềm ẩn sau mổ.

Việt Nam , không nằm ngoài xu hướng bệnh tật chung của thế giới, song về mặt sàng lọc ung thư TTL còn rất nhiều hạn chế Cho đến nay, vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá đúng tình trạng bệnh ung thư TTL, do chưa có đủ điều kiện cả về chi phí lẫn kĩ thuật

Xuất phát từ tầm quan trọng của việc chẩn đoán bệnh ung thư TTL, chúng tôi tiến hành khoá lụận này vói mong muốn đạt được các mục tiêu sau:

1 Tổng quan các biện pháp chẩn đoán ung thư TTL

2 Khảo sát giá trị của xét nghiệm PSA trong huyết thanh

PHẦNl: TỔNG QUAN VỂ TUYẾN H Ể N U Ệ T

1.1 PHÔI THAI HỌC VÀ GIẢI PHẪU s i n h l ý c ủ a TUYẾN TIỀN l i ệ t

1.1.1 Phôi thai học của TTL

Trong bảy tuần đầu của bào thai, mầm sinh dục nam và nữ không khác nhau đều đổ vào xoang niệu dục Từ tuần thứ bảy, bộ phận sinh dục nam bắt đầu phân hoá thành tinh hoàn, để tới cuối tuần thứ 8, ống Muller bắt đầu thoái hoá, tới tuần thứ 11 chỉ để lại di tích sau xoang niệu dục ông Wolff phát triển thành đường sinh dục thông ra hai bên cạnh vùng

ụ núi Đến tuần thứ 11-12, xuất hiện mầm các tế bào nguồn gốc nội mô lát trong niệu đạo nguyên thuỷ trên dưói ống Wolff Dưód tác dụng của dihydro-testosteron, mầm tế bào nội

mô này phát triển hoàn chỉnh thành tuyến tiền liệt

Từ khi mód sinh đến trước tuổi dậy thì tuyến tiền liệt phát triển rất chậm, kích thước tuyến thay đổi không đáng kể Khi bước vào tuổi dậy thì, TTL phát triển nhanh, từ lúc dậy thì đến 30 tuổi mỗi năm TTL tăng lên khoảng 0,4 gam theo Arighi H M, Guess HA(31), và

có khi tód l,6gam /năm ^J để đạt trọng lượng trên lOg ở tuổi 18 và khoảng 20g ở tuổi 30 khi

cơ thể đạt trọng lượng 75Kg Sau 30 tuổi, tuyến phát triển chậm lại hầu như ổn định Tói 50 tuổi, phần lớn trọng lượng TTL lại giảm đi với tốc độ 0,4 g/năm, đó là sự phát triển được coi

là bình thường của tu y ế n ^ ^

1.1.2 Giải phẫu v à c ấ u tr u c m y ế n tiền liệt

❖ Vi trí

Trực tràng Bàng quang khi căng Túi cùng bảng quang-trực trảng

Tủi tinh Lớp thanh mạc (phúc mạc) Lớp cơ Lốp duới niệm m Niêm

mạc

I XơcHìg mu

Khoang trii9c bàng quang

Tuyến tiển liệt

^rung tăm gân đáy chậu

Lỗ rũệu đạo trong Niệu đạo tiền liệt Hoành râệu dịK

DC mu tiễn

Mạc lĩén liệỉ-phiic mạc

l_Hìn _Hìnhl : Vị trí của tuyến tiền liệt

TTL nằm ở sau-dưới khớp mu và xưcttig mu, ngay trên hoành tiết niệu sinh dục, trước bóng trực tràng và dưới bàng quang, bao quanh phần gần của niệu đạo trong ổ tuyến tiền liệt, do

đó có thể sờ thấy nó khi thăm khám qua đường hậu môn

Tuyến do các mô tuyến và cơ trơn tạo thành, miệng ống bài tiết nằm ở phần tiền liệt tuyến niệu đạo, hai bên của lồi tinh Mặt trước tuyến gồ lên, mặt sau bằng phẳng, chính giữa

có một rãnh dọc rộng, gọi là rãnh tiền liệt tuyến, đầu trên rãnh là rãnh xẻ TTL

Có nhiều cách phân vùng TTL Cách phân chia phổ biến nhất là của Mc Neal J.E (1968), chia TTL ra 5 vùng(J2);^

Vùng trước-, có cấu trúc chủ yếu là chất đệm xơ-cơ (fibromuscular stroma) và rất ít tế

bào tuyến Khi tăng sinh, nó gây ra u xơ (u lành) TTL và những rối loạn tiểu tiện (đái khó, đái đêm, tia yếu, tồn đọng nước tiểu trong bàng quang )•

Wùng ngoại vi: chiếm khoảng 76% các mô tuyến, nằm ở phía sau, bên dưới và hai

bên của TTL, là nơi xuất phát của phần lớn ung thư TTL

Vùng trung tâm: chiếm khoảng 20% khối lượng tuyến, có hình nón, nằm ở giữa

tuyến Vùng này bao bọc hai ống phóng tinh trong quãng đường đi từ ống phóng tinh đến ụ núi Nó nằm lọt giữa vùng ngoại vi và mặt sau của niệu đạo tại ụ núi, ở hai bên của lỗ phóng tinh Vùng này có một tỉ lệ mắc ung thư thấp, ~ 5-10%

Vùng quanh niệu đạo: chiếm 1% của tuyến và nằm dọc theo niệu đạo TTL, đây là

vùng nhỏ nhất và phức tạp nhất với sự xếp kề nhau của các tế bào vừa là tuyến vừa không phải là tuyến, mà là khối cơ trơn hình trụ nằm quanh niệu đạo Nó có vai trò của một cơ thắt vào thời điểm phóng tinh nhằm ngăn cản tinh dịch trào ngược lên bàng quang Những tuyến nhỏ xíu thì nằm vùi trong đống cơ tron, xung quanh niệu đạo

Vùng chuyển tiếp: Vùng này được tạo nên bởi hai thuỳ nhỏ, nằm ở phần giữa của

TTL, ở hai bên của niệu đạo Thường các ống tuyến vùng này chỉ chiếm <5% khối lượng tuyến, đổ vào niệu đạo phần gần Dù nhỏ bé và ít quan trọng về chức năng nhưng đây làvùng tăng sinh mạnh nhất khi TTL quá sản lành tính

Các vùng của tuyến tiền liệt: Xem phụ lục hìnhl ị trang 1-2)

❖ Thể tích, trọng lượng của tuyến tiền liệt bình thường

Y học nhiều nước đã có các con số về trọng lượng tuyến bình thường, thay đổi từ tuổi

ấu thơ đến trên 90 tuổi Cho đến nay, ở Việt Nam vẫn chưa có các số liệu chính xác về kích thước TTL để giúp ích cho nghiên cứu lâm sàng cũng như trong điều tra tình hình u xơ TTL lcm^ tổ chức TTL được chấp nhận có trọng lượng bằng 1 gam Như vậy TTL bình thường của người lớn trẻ tuổi có thể tích 20 cm^ tương đương vói trọng lượng 20 gam|[28

Đỗ Thị Khánh Hỷ (2003) đo thể tích TTL bằng siêu âm trên 70 ngưòd r^aTtoàn bình

thường có độ tuổi từ 30-45 cho thấy, thể tích TTL ở ngưòi Việt Nam nhỏ hơn rõ rệt so với

kết quả công bố ở y văn nước ngoài điều tra trên người châu Âu và châu Mỹ, lại càng nhỏ

hơn người châu Phi Tác giả đã lấy thể tích trung bình của TTL ngưòi Việt Nam là < 19cm^,

từ 19cm^ trở lên được coi là có phì đại lành tính TTL

❖ Mô học TTL(13)

TTL được bọc ngoài bởi một vỏ xơ cấu tạo từ một mô liên kết chứa các sợi cơ trơn

TTL là một tập hợp nhiều tuyến ngoại tiết kiểu ống- túi phức tạp Mỗi thuỳ có thể coi là một tuyến ngoại tiết riêng biệt

Biểu mô: Biểu mô phủ niêm mạc TTL, cấu tạo bởi hai loại tế bào: tế bào chế tiết và tế

bào đáy Tế bào đáy nhỏ , chen vào chân các tế bào chế tiết

Làp đệm:_nằm dưới biểu mô, là mô liên kết tạo thành nền liên kết Mô liên kết cấu tạo

bởi tế bào sợi, những sợi tạo keo, sợi chun và chứa những bó sợi cơ tron

Nhiều khi trong lòng tuyến còn có những khối hình cầu hay hình trứng, to nhỏ không đều, cấu tạo kiểu những lớp đồng tânii gọi là kết thể tiền liệt, thành phần chủ yếu là glycoprotein Chúng là nơi lắng đọng vôi, và là nguồn gốc của sỏi tiền liệt

Xem phụ lục Hình 3 xấu tạo vỉ thểTTL (trang 2)

1.1.3 Chức năng sinh lý tuyến tiền ỉíệt

Chức năng sinh lý của TTL thể hiện chủ yếu ở ba mặt sau(31^

Chức năng giải phẫu học:

TTL cấu tạo nên vách đầu gần, bao gồm cơ thắt trong của niệu đạo, cơ này do các sợi

cơ trơn dạng vòng cuốn quanh niệu đạo phần TTL Đây là phần kéo dài của cơ cưỡng bức đi tiểu của bàng quang, khi cơ này co lại thì cơ thắt trong giãn ra, có tác dụng đồng bộ đẩy nước tiểu ra ngoài

Chức năng vận chuyển bài tiết:

TTL đưa các chất chứa trong túi tinh và trong ống dẫn tinh qua các đường ống đi vào niệu đạo và thải từng đợt ra ngoài cơ thể theo đường nước tiểu

Chức năng bài tiết

Nam giới trưởng thành mỗi lần phóng tinh khoảng 3 ml (1,5- 6 ml), thì túi tinh góp 2- 2,5 ml và TTL góp 0,5-1 ml Dịch của tuyến tiền liệt màu trắng đục, có pH 7,2-8 nghĩa là kiềm hơn so vói pH của dịch âm đạo, nên đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ tinh trùng Các enzym gây đông của dịch TTL tác dụng lên fibrinogen làm đông nhẹ tinh dịch

âm đạo do vậy có thể giữ tinh trùng nằm sát cổ tử cung Sau 15-30 phút, tinh dịch lại loãng trở lại nhờ enzym fibrinolysin có trong dịch TTL và tinh trùng hoạt động trở lại Dịch ngoại tiết của TTL làm tăng các thành phần phân tử nhỏ và thành phần enzym trong tinh dịch, giúp cho tinh trùng có thể sống được khi truyền sang cơ quan sinh dục nữ

❖ Kiểm soát nội tiết đối với sự sinh trưỏng của TTL

TTL là một cơ quan nhạy cảm với nội tiết tố sinh dục nam Kích thước và chức năng bài tiết của nó phụ thuộc vào testosterone

• Vai trò của androgen:

Vùng dưới đồi sản xuất ra LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) và CRF (corticotropin) sẽ tác động lên tuyến yên để tiết ra LH (luteinizing hormone) và ACTH (adreno-corticotropin horaione)

LH gắn vào các thụ thể ở màng của tế bào Leydig của tinh hoàn, điều khiển sự tổng

hợp và xuất tiết testosteron (từ acetat và cholesterol), tạo ra 95% lượng testosteron trong cơ thể, còn lại <5% là do kết quả chuyển đổi ngoại biên của những tiền chất, đó là những androgen yếu vì ít có ái lực vói thụ thể

Testosteron tự do: Nồng độ testosteron trong huyết tương người trưởng thành khoảng

11-13 nmol/l(l) 98% testosteron máu gắn kết với các protein huyết tương, chủ yếu là albumin (40%) và globulin gắn kết hormone giới tính SHBG (sex hormone binding globulin) (55%) Chỉ có 2% lượng testosterone ở dạng tự do và tác động lên các tế bào nhạy vói androgen, trong đó có tế bào TTL

Testosterone tự do khuếch tán vào tế bào, dưới tác dụng của NADPH cùng với enzym 5alpha-reductase sẽ biến đổi thành nhiều chất chuyển hoá, quan trọng nhất là 5a-androstane- 17beta-ol-3-one(dihydrotestosterone-DHT)^)

Chất chuyển hoá DHT:

Trong các chất chuyển hoá kể trên, DHT là chất hoạt động nhất, quyết định sự phát triển và chức năng của TTL, DTH được tổng hợp từ testosteron trong microsom của các tế bào đích của tuyến, nhờ có 5a-reductase phụ thuộc NADPH Mỗi ngày tinh hoàn sản xuất 7

mg testosteron nhưng chỉ có 0,5 mg testosteron được chuyển hoá thành DHT ở TTL và các

mô ngoại biên như túi tinh, tuyến bã Trong huyết thanh, nồng độ DHT nhỏ hơn nồng độ testosterone khoảng 10 lần, nhưng trong tuyến tiền liệt thì nồng độ DHT lại cao hơn 5 lần nồng độ testosteron(l) DHT tác dụng lên tế bào mô đích thông qua cơ chế hoạt hoá genome, kiểm soát sự sinh trưởng và biệt hoá tế bào TTL

ACTH kích thích tuyến thượng thận tiết ra các androgen, chúng là những tiền chất

dehydroepiandrosteron và những dẫn xuất Sulfat của nó vói androstenedion, sau đó được chuyển hoá thành DHT Androstenedion thượng thận có thể được chuyển thành testosteron khi được gắn với nhóm hydroxyl-17ß

• Vai trò của Estrogen:

Estrogen ở nam giới được tạo ra phần lớn là do chuyển hóa ngoại biên của các Androstenedion tuyến thượng thận và do chuyển hoá từ testosteron ở tinh hoàn dưới tác dụng của Aromatase Hiệp đồng với androgen, estrogen kích thích trực tiếp sự sinh trưỏíng của TTL Ngược lại, estrogen liều cao có tác dụng kháng androgen, gây ức chế sự sinh

trưởng của tuyến này (3)

Nồng độ của estrogen trong máu có khuynh hướng tăng ở nam giới từ tuổi 50 trở lên Trong khi đó, tỷ lệ testosteron huyết giảm xuống, dẫn đến sự biến đổi tỷ số testosteron/ estradiol Tỷ số này có vai trò trong kiểm soát sự sinh trưcttig của TTL

• Vai trò của androgen thượng thận và prolactin:

Qiất A4-androstenedione thượng thận có thể được chuyển hoá thành testosterone khi được gắn với nhóm hydroxyl 17ß Vai trò hiệp đồng của prolactin và androgen lên sự phát triển của TTL được thấy trong nhiều công trình nghiên cứu (Danutra và cs 1973), prolactin

có vai trò kích thích sự sinh trưởng TTL dưới sự điều khiển của androgen Trên mẫu động vật prolactin có thể chịu trách nhiệm thu bắt kẽm, chuyển hoá các androgen, giám sát các tỉ

lệ acid citric và fructose trong mô TTL Người ta đã phân lập được những cơ quan nhận cảm

prolactin trong mô TTL Tuy nhiên, ba thập kỉ nghiên cứu tích cực vẫn chưa đủ để chứng minh phương thức hoạt động của nó (28)

• Các hormon GnRH (Gonadotropin releasing hormone) hay còn gọi

LHRH-Hormon hướng sinh dục(28) :

Dưới sự kiểm soát của vỏ não, vùng dưới đồi sản xuất và bài tiết LHRH Chất này kích thích sản xuất LH và FSH Chính nồng độ LH trong máu kiểm soát sự sản xuất testosteron của các tế bào Leydig ở tinh hoàn Ngược lại, testosteron lưu hành có tác dụng điều hoà ngược âm túih đối với trục dưới đồi và tuyến yên Tác dụng của testosteron đối với

sự sản xuất LH và FSH cũng khác nhau Với liều thấp 50mg testosteron chỉ làm ức chế LH tuyến yên, điều này xảy ra giống nhau ở nam giới trưởng thành bình thường cũng như đã bị cắt tinh hoàn Với liều cao lOOmg thì testosteron ức chế cả FSH Estradiol thì ức chế đồng thòi cả hai hormon hướng sinh dục ngay cả với liều thấp

• Yếu tô'tăng trưởng (Fibroblast Growth Factor: FGF) (30)

Các yếu tố tăng trưởng được phát hiện từ năm 1950 bởi Cohen và Levi-Montalcini Những yếu tố này được màng đáy tế bào TTL quanh niệu đạo tiết ra do bị kích thích bed những tác động nhỏ như đi tiểu, xuất tinh hay nhiễm trùng mãn tính Nó có tính phân chia tế bào mạnh Trong số các FGF thì yếu tố phát triển nguyên sợi kiềm tính (Basic fibroblast growth factor: bFGF) đóng vai trò quan trọng, làm tăng trưỏmg các tế bào xơ non và hình thành nhân xơ Các nhân xơ sẽ phát triển lớn dần và tạo thành u phì đại TTL Theo R.Lawson những người có u phì đại TTL có tỉ lệ yếu tố tăng trưỏmg cao hơn những người bình thường và tập trung nhiều nhất ở vùng quanh niệu đạo TTL phần trên ụ núi

❖ Cơ chế hoạt động của các hormon steroid ở mức tế bào(28)

Khi được sản xuất ra, testosteron trong máu chủ yếu ở dạng liên kết Tuy nhiên chỉ có

phần nhỏ hormone tự do là có khả năng đi qua được màng tế bào tuyến tiền liệt Enzym 5a-

reductase microsom phụ thuộc NADPH là enzym giám sát sự biến đổi testosteron thành DHT Lúc này DHT được thụ thể của các androgen hoà tan trong tế bào nhận biết Phức hợp hình thành được chuyển vào nhân, tại đó chất tiếp nhận cuối cùng là ADN hoặc là khuôn mẫu của nhân Kết quả là sản xuất ra những protein chuyên biệt, chứng minh cho hiệu lực của androgen ở mức tế bào và biểu thị những hiện tượng điều tiết bởi androgen đối với các gen riêng biệt

Hình 4: Sơ đồ sự biểu thị gen kháng nguyên PSA được điều hoà bởi androgen Testosteron

được chuyển sang dạng hoạt động hơn (dihydrotestosteron) nhờ 5a-reductase, sau đó gắn với vùng gắn steroid của receptor androgen Khi được hoạt hoá, receptor androgen gắn với vùng đặc hiệu trên DNA (thành phần đáp ứng đặc hiệu với androgen: ARE (androgen response element)) của vùng promoter gen PSA, từ đó hoạt hoá, tăng cường phiên mã gen (copyright

1.2.2 Lao TTL:(31)

Lao TTL là bệnh thường gặp trong các loại bệnh lao hệ sinh dục ở nam giới tuổi từ 20-

40, kéo theo lao hệ tiết niệu và tồn tại đồng thời bệnh lao hệ sinh dục, tiết niệu Tỉ lệ lao

TTL trong lao hệ sinh dục chiếm 72%-93% Tỉ lệ lao TTL đồng thòi phát sinh với lao túi tinh là 100% Ổ phát bệnh của vi trùng lao thông thường là phổi, ruột, hạch bạch huyết, thận Con đường lây nhiễm lao TTL chủ yếu là: qua máu (vi khuẩn lao từ phổi đến thận và sẽ tấn công TTL qua niệu đạo), truyền nhiễm trực tiếp (vi khuẩn lao trực tiếp theo đường máu đến TTL), truyền nhiễm ngược dòng (vi khuẩn lao từ thận đi xuống dưới cửa TTL rồi ngược vào trong tuyến) Biểu hiện lâm sàng chính là đau ở trong trực tràng, lan xuống mông và đùi; làm giảm ham muốn tình dục, liệt dương, tinh dịch có máu, khả năng tiết dịch của TTL giảm, lượng tinh dịch và tinh trùng cũng giảm, tiểu tiện khó khăn do TTL dày lên chèn vào

niệu đạo, triệu chứng kích thích niệu đạo, đi tiểu nhiều, gấp, đau khi đi tiểu, tiểu ra máu ở

cuối bãi, do cổ bàng quang bị mệt mỏi, thân nhiệt thấp, ra mồ hôi trộm ban đêm, thiếu lực ơiẩn đoán bệnh lao TTL dựa vào tiền sử bệnh, triệu chứng, xét nghiệm (dịch TTL, dịch túi tinh, tinh dịch, nước tiểu), kiểm tra bằng tia X, bằng siêu âm

1.2.3 Sỏi TTL:

Sỏi TTL sinh ra trong vỏ bao của TTL, là căn bệnh thuộc dạng nguyên phát hoặc do nguyên nhân bên trong, thường gặp ở người già sỏi TTL được phân làm 2 loại, loại thật và loại giả Sỏi thật được sinh ra trong vỏ bao hoặc trong ống của TTL, được hình thành từ chính TTL sỏi giả được sinh ra từ niệu đạo, nằm ở đoạn niệu đạo của TTL hoặc đi vào bên trong ống TTL Quá trình kết sỏi rất phức tạp vì nó là kết quả của nhiều nguyên nhân Biểu hiện lâm sàng là bí đái, liệt dương, xuất tinh sớm, tinh dịch có máu, xuất tinh đau, thỉnh thoảng sỏi có thể tự chạy, bài thoát ra ngoài hoặc khi xoa bóp TTL Để chẩn đoán sỏi TTL thường dựa vào tiền sử bệnh , triệu chứng bệnh , và kiểm tra bằng thăm khám trực tràng, nội soi đoạn cuối niệu đạo, nội soi niệu đạo và kiểm tra X quang.(31)

1.2.4 u phì đại lành tính tuyến tiền liệt (Benign Prostatic H yperplasia: BPH)

❖ Tình hình mắc bệnh u phì đại lành tính TTL

- Tỉ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi.ịS)

Trên thế giói, các tác giả Baưy M, Fowler F,1992 đưa ra tỉ lệ mắc u như: dưới 30 tuổi hầu như không có u phì đại lành tính TTL, nhưng từ 31-40 tuổi đã có khoảng 5% nam giới

có BPH - dù chưa có các biểu hiện bệnh lý ; 41-50 tuổi có gần 20% mắc u phì đại lành tính TTL nhưng hầu như chưa cần can thiệp ; còn từ 51-60 tuổi có 30-50% mắc u phì đại lành túih và có một số cần điều trị kể cả điều trị ngoại khoa; 61-70 tuổi có 50-60% số người có BPH và 81-90 tuổi có tới 90% bị BPH trong đó ít nhất một nửa cần can thiệp

Tại Việt Nam, trước những năm 1950, u phì đại lành tính được coi là bệnh rất hiếm do chỉ dựa trên tình hình nhập viện Thực ra, thời đó bệnh nhân không có điều kiện khám chữa bệnh BPH, một phần khác còn do tuổi thọ chưa cao để tỉ lệ bệnh này có điều kiện tăng lên Tuy nhiên, sau 3 thập kỉ tình hình bệnh nhân BPH phải nhập viện đã tăng lên Song tỉ lệ nhập viện vẫn chưa phản ánh trung thực tình hình bệnh ở cộng đồng

Đến 1989, bằng thăm khám trực tràng Trần Đức Thọ và cs điều tra tại cộng đồng 4 vùng dân cư cho nam giới trên 50 tuổi, đã phát hiện tỉ lệ mắc u phì đại lành tính TTL khá cao(43,17%-74,87%)

Năm 2003, Đỗ Thị Khánh Hỷ và cs nghiên cứu tại khu vực phía Bắc, miền Trung và phía Nam, cho thấy tỉ lệ mắc u phì đại lành tính TTL theo nhóm tuổi 40-59; 60-74 và 75 tuổi trở lên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 3 khu vực trên Biểu đồ dưói đây cho thấy tuổi càng cao thì tỉ lệ u phì đại lành tính TTL càng tăng Khi đo thể tích TTL bằng siêu

âm thì tác giả đã phát hiện thấy tỉ lệ BPH được cao hcfn rõ rệt so với khi thăm khám qua trực tràng (61,2% so với 44,8% với p< 0,05) Tác giả cũng kết luận tỉ lệ mắc u phì đại lành tính ở nước ta tương đưcfng vói nhiều nước khác (mà trước đây chúng ta vẫn cho rằng có tỉ lệ cao hơn chúng ta)(3)

Biểu đồ : T i ĩệ chung có u phi đ ậ lành tính TTL tìteo các tua

turn

Tuổi 45-59 Tuổi 60-74 Tuổi trên 75 Tổng số ÌMTỷ lệ có u TTL(%) Qua đo thể tích bằng siêu âm ịĩìTỷ lệ có u TTL(%) Qua ước biợngbằng thăm trực tràng Hình 5: Biểu đồ tỉ lệ u phì đại lành tính TTL theo các lứa tuổi ở người Việt Nam

Nguyên nhân gây bệnh u phì đại lành tính TTL

Nguyên nhân gây u phì đại lành tính TTL cho đến nay vẫn chưa rõ ràng nhưng vì bệnh thường xuất hiện ở người cao tuổi nên ý nghĩ đầu tiên là do sự thay đổi môi trường nội tiết của người cao tuổi Do đó có 2 yếu tố được quan tâm đến là vai trò của nội tiết tố nam và tuổi tác

Nội tiết tố androgen: Nếu ở nam giód đã cắt bỏ tinh hoàn từ lúc trước tuổi dậy thì

người đó sẽ không bị BPH Hơn nữa nếu cắt bỏ hai tinh hoàn khi bị BPH thì khối u sẽ nhỏ

đi Như vậy có thể nói việc phát triển của u TTL có liên quan đến nội tiết tố nam, đặc biệt là DHT Chất này sẽ kết hợp vói các thụ thể trong tế bào TTL để truyền các mệnh lệnh tăng trưởng và biệt hoá vào trong tế bào

Estrogen: ở người già, các công trình Qghiên cứu cho thấy có sự thay đổi tỉ lệ testosterone và estrogen Testosterone trong máu giảm dần trong khi estrogen lại tăng lên Estrogen tăng (do chuyển hoá của testosteron) kích thích tăng sản mô đêm và biểu mô lành TTL, làm tăng tỉ lệ các thụ thể của androgen trong u lành TTL, tác đông lên SHBG (sex hormone binding globulin), làm tăng nồng độ cua DHT nội tê bào

Vai trò của tuổi tác : Tuổi càng cao con người càng b; nhiều chấn thương nhỏ như bí

tiếu tiện, xuất tinh, các quá trình viêm nhiễm, làm xuất hiện các nhân Xiy ở cùng tế bào

xơ-cơ, tế bào liên kết của TTL, thực chất đó là u xơ, cơ và u tuyến, (xem thêm mục vai trò của

Yếu tố tăng trưởng (Fibroblast Growth Factor: FGF) lên sự phát triển của TTL)

❖ Giải phẫu và sinh lý bệnh

Giải phẫu bệnh

Về đai th ể : u phì đại có dạng hình cầu, hai thuỳ đến ba thuỳ bao quanh niệu đạo, màu trắng

ngà mật độ chắc, đàn hồi, nặng trung bình khoảng 30-40g u xơ phát triển từ trung tâm tới ngoại biên, chủ yếu vào lòng bàng quang hay về phía trực tràng, có khi đội cả vùng tam giác bàng quang lên v ề phía dưới, những u xơ to có thể bè ra hai bên dưới ụ núi Khi u xơ TTL càng phát triển, mô tuyến còn lại bị đẩy ra ngoại vi tạo thành vỏ xơ bọc quanh u và phẫu thuật bóc u xơ ra khỏi cơ thể được tiến hành dễ dàng

Về vi th ể : u phì đại lành tứih bao gồm nhiều nhân nhỏ, trong mỗi nhân có sự tham gia của

nhiều hay ít các thành phần như: tế bào biểu mô tuyến, tổ chức tế bào cơ-xơ và tổ chức đệm Trong tổ chức đệm có các sợi cơ trơn và collagen

ịỵem phụ lục hình 6: giải phẫu đại thể của TTL bình thường và TTL phì đại-trang3)

Sinh lý bệnhỢ) ;

u phì đại lành tính TTL là nguyên nhân thường gặp nhất gây hội chứng đường niệu dưới Ảnh hưởng của u phì đại lành tính lên hệ tiết niệu như sau:

Niệu đạo: TTL bao quanh niệu đạo sát bàng quang nên khi tổ chức TTL phì đại thì niệu

đạo sẽ bị ảnh hưởng đầu tiên Niệu đạo TTL bị kéo dài và bị chèn ép bỏíi hai thuỳ bên

Cổ bàng quang: Khi TTL phì đại, cổ bàng quang sẽ bị đẩy lên cao vào trong lòng bàng

quang Tuỳ theo sự phì đại của các thuỳ mà kéo theo sự biến dạng của cổ bàng quang Ngoài tình trạng bị chèn ép, cổ bàng quang còn bị xơ cứng, mép sau bị đẩy lên cao làm thành bè chắn cản trở tiểu tiện Vì vậy, trong trường hợp này, khi phẫu thuật phải cắt cổ bàng quang mới tránh được khó đái sau mổ

Bàng quang' Do sự tiến triển của TTL sẽ gây chèn ép cổ bàng quang Trong giai đoạn

còn bù, thành bàng quang có tình trạng tăng trương lực, tăng co bóp để đẩy nước tiểu ra ngoài Thành bàng quang có hình bè, hình cột, hình hang và có thể có túi thừa Sang giai đoạn mất bù, sự phì đại của thành bàng quang chấm dứt, các thớ cơ biến dần thành các sợi keo, các sợi tận cùng thần kinh phó giao cảm thưa dần trong khi các sợi tận cùng thần kinh giải phóng adrenalin tăng lên Bàng quang càng giãn mỏng càng giảm khả năng co bóp gây

ứ đọng nước tiểu trong bàng quang Có thể gây bí đái hoàn toàn hay không hoàn toàn

Niệu quản, thận: Bàng quang co bóp kém gây ứ đọng nước tiểu trong bàng quang, làm

mở lỗ niệu quản tạo điều kiện cho sự trào ngược nước tiểu lên niệu quản và thận gây giãn niệu quản, ứ nước thận, suy giảm chức năng thận

Do các diễn biến trên, có thể thấy xuất hiện các biến chứng sau(17):

- Bí đái hoàn toàn, có thể thấy ở bất kì giai đoạn nào Bệnh nhân quằn quại đau đófn không đái được và cầu bàng quang ngày càng đau,

- Bí đái không hoàn toàn: lúc đi đái xong, lượng nước tiểu tồn đọng trên lOOml

- Nhiễm khuẩn tiết niệu do ứ đọng hay thông tiểu tiện, bao gồm viêm bàng quang, viêm TTL, viêm mào tinh hoàn, viêm thận bể thận, nhiễm khuẩn huyết

- Sỏi tiết niệu, chủ yếu ở bàng quang

- Túi thừa bàng quang (một hay nhiều túi thừa).

- Đi tiểu ra máu cuối cùng, do sỏi bàng quang và viêm nhiễm Cần đề phòng khả năng có u bàng quang kèm theo

- Suy thận ở giai đoạn cuối

*1* Chẩn đoán xác định

• Lảm sàng

Triệu chứng cơ năng gồm: đau âm ỉ vùng hậu môn trực tràng vùng đáy chậu, coin đau thường tăng lên khi ngồi hay đi đại tiện Rối loạn tiểu tiện biểu hiện bằng hội chứng đường tiết niệu dưới (Lower urinary tract symptoms- LUTS), bao gồm hội chứng kích thích và hội chứng tắc nghẽn

Hôi chứns kích thích: vì phải luôn tăng cường sức co bóp để chống lại sự cản gây nên

do BPH nên bàng quang dễ bị kích thích hơn bình thường Các triệu chứng là : Đái vội :

buồn đi tiểu không nhịn được quá vài phút, hoặc nhịn rất khó do bàng quang ức chế kém

Đái nhiều lần cả đêm lẫn ngày, nhất là về đêm, thưòfng 2 lần trở lên, làm bệnh nhân mất

ngủ Hai triệu chứng này xuất hiện sớm nhưng có thể thích nghi được hoặc do quan niệm vì tuổi già, nên bệnh nhân thường không đi khám

Hôi chứns tắc nshẽn : Đái khó: phải rặn nhiều lần mới đi tiểu được, tia nước tiểu yếu

và phải đái làm nhiều giai đoạn Có nước tiểu tồn dư: đi tiểu xong bệnh nhân vẫn có cảm

giác đái chưa hết

Cuối cùng chung cho cả hai hội chứng kích thích và tắc nghẽn là bí đái hoàn toàn hoặc không hoàn toàn Các triệu chứng này càng tăng khi u TTL càng to, khi có nhiễm khuẩn hoặc khi có rối loạn thần kinh Toàn thân mệt mỏi chán ăn, mất ngủ, gầy sút, sốt cao khi nhiễm trùng

Để đánh giá chính xác đầy đủ mức độ rối loạn tiểu tiện ở bệnh nhân có u lành TTL , tháng 6/1991 Hội nghị các nhà tiết niệu học quốc tế đã thông qua thang điểm triệu chứng dành cho u lành TTL (IPSS: International Prostate Symptom Score ) Thang điểm này dựa vào 7 câu hỏi cho bệnh nhân liên quan đến mức độ rối loạn tiểu tiện, mỗi câu được trả lời theo mức độ nặng nhẹ của bệnh nhân, nhẹ nhất là 0 điểm, nặng nhất là 35 điểm Với thang điểm này tổng số điểm từ 0-35 điểm, chia làm ba mức độ : nhẹ, vừa và nặng.(Xem phụ lục) Thang điểm về chất lượng cuộc sống liên quan đến hội chứng đường tiết niệu dưới từ 0-6 điểm, tuỳ theo tình hình mà được đánh giá từ rất tốt đến tồi tệ (Xem phụ lục)

• Thăm khám trực tràng.

Trong u phì đại, TTL phát hiện như một khối tròn đều, nhẵn, đàn hồi, đồng nhất mật độ mềm, mặt sau phồng đều đồng nhất không đau khi sờ nắn, thường mất rãnh giữa, đặc biệt không có nhân rắn ở các thuỳ

• Các khám nghiệm cận lảm sàng

* Các xét nshiêm sinh hoá: ure, creatinin, phosphatase acid, công thức máu, nước tiểu (vi

khuẩn, kháng sinh đồ)

* ỵét nghiêm PSA huyết thanh: sẽ trình bày kĩ ở phần 2.3.2

* Siêu âm: sẽ trình bày kĩ ở phần 2.4

* Các thăm khám niêu đôns hoc như: Đo áp lực bàng quang và đo áp lực niệu đạo (đo lưu

lượng dòng niệu): để đánh giá khả năng giãn và co bóp của bàng quang, trương lực và sức cản của niệu đạo

-Đo áp lực niệu đạo (đo lưu lượng dòng niệu: (28)

Bảng 1: Tương quang giữa tỉ lệ dòng niệu và sự tắc niệu

có tắc niệu ở mức độ nào đó mà chủ yếu là do u TTL Tuy nhiên đo lưu lượng dòng niệu không thể phân biệt được giữa tắc niệu và chức năng co bóp của bàng quang yếu (bàng quang co bóp yếu cũng có thể gây giảm dòng niệu)

* Soi bàne auans: để phát hiện u bàng quang.

* ChuD X-auans: Bao gồm chụp niệu đồ tĩnh mạch (UIV) và chụp niệu đạo ngược dòng

ở mức độ trung bình (24-31/100 000) và thấp nhất là các nước châu Á (2-10/100 000).(48)

ở Mĩ, năm 2002 có 189 000 trường họp mới mắc và hơn 30 200 trường hợp tử vong do ung thư TTL (75) Hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society) ước tính đến năm 2003

có khoảng 220 900 ca mới mắc và có 28 900 ca tử vong do ung thư TTL (77,52), đến năm

2005 có khoảng 232 090 ca mới mắc và có khoảng 30 350 ca tử vong (75) Người ta ước tính trong 6 nam sẽ có 1 ngưòi có nguy cơ mắc ung thư TTL trong cuộc đời và trong 33 người thì có 1 người chết vì ung thư TTL

Nói chung tỉ lệ mắc ung thư TTL trên thế giới có xu hướng ngày càng tăng lên Trong những thập kỉ vừa qua tỉ lệ mắc ung thư TTLL ở Thụy Điển có chiều hướng tăng lên đáng

kể Năm 1970, Thụy Điển chỉ có 3000 trường hợp mới mắc bệnh, nhưng đến những năm

1993-2002, trung bình hàng năm tỉ lệ mắc bệnh theo tuổi tăng 3,2% Năm 2002, Thụy Điển

có hofn 7800 trường hợp mới mắc ung thư TTL Một phần quan trọng làm cho tỉ lệ mắc PC tăng lên là do có điều kiện tiến hành thăm khám sàng lọc thường xuyên hcfn, do đó bệnh

được chẩn đoán nhiều hơn.(48) •> >

Mặc dù châu Á có tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong do ung thư TTL thấp nhất thế giới, nhưng những tỉ lệ này đã tăng lên nhanh chóng trong 2 thập kỉ cuối ở tất cả các nước châu lục này Năm 2000, tỉ lệ mắc bệnh theo tuổi ở Nhật, Đài Loan, Singapore, Malaysia, Philipine và Israel là 10/100 000 Tỉ lệ mắc bệnh tăng lên ở khu vực này có thể là do sự tăng cường công tác kiểm tra phát hiện bệnh trong cộng đồng, nhưng cũng có thể là do sự Tây hoá lối sống của người châu Á, tiêu thụ ngày càng nhiều chất béo và bơ sữa Người ta cũng

đề cập đến nguy cơ di truyền trong xu hướng tăng tỉ lệ mắc bệnh ở ngưòi châu Á(62) ở

Nhật, tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong do ung thư TTL đang tăng lên rõ rệt đặc biệt ồ người già Tỉ

lệ tử vong theo tuổi trên 100 000 dân, đã tăng lên , năm 1950 là 0,5 tăng lên 8,6 vào năm

2000 và tỉ lệ mắc bệnh theo tuổi năm 1975 là 7,1 đến năm 1998 đã tăng lên đến 19,9 Từ năm 1993 đến năm 1997, tỉ lệ tử vong theo tuổi ở Nhật bằng 1/5 trở thành 1/2 tỉ lệ tử vong của các nước phương Tây^(81)^ ị

Ung thư TTL rất hiếm gặp ở người dưới 50 tuổi, nhưng tỉ lệ này tăng dần theo tuổi và đạt cực đại ở tuổi 90 cả về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong(3) Có tới 70% được chẩn đoán PC ở độ tuổi trên 65

Tỉ lệ tử vong do ung thư TTL năm 1999 đã giảm so vói năm 1990 Đối với người

châu Á và người dân vùng đảo Pacific, tỉ lệ tử vong giảm 2 lần so với người Mĩ gốc Phi, Mĩ gốc An, các dân tộc vùng Alaska và Hispanic^77)

Hơn 20 năm qua, tỉ lệ sống sót của ung thư TTL (PC) đã tăng lên từ 67%-97% Có 98% người được chẩn đoán bị PC sống được ít nhất 5 năm, 84% bệnh nhân sống được ít nhất 10 năm và 56% bệnh nhân sống được 15 năm Có tói 86% số người được phát hiện PC

ở giai đoạn bệnh khu trú và tỉ lệ sống sót được 5 năm ở những trưcmg hợp này là 100% Với những người được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn (đã có di căn) thì tỉ lệ sống sót được 5 năm chỉ còn 34%,(75) »

Tỉ lệ tư vong do ung thư TTL theo chủng tộc và dân tộc,

của Mỹ, 1990 — 2000 (*Nguồn: American Cancer Society, Cancer

Facts and Figures 2003)

100 -I

*^19^ 19S1 1992 1^3 19^ 1995 1996 1»7 l S 1999 2000

Hình 7: biểu đồ về tỉ lệ tử vong trên 100 000 được điều chỉnh theo

tuổi , dân cư nước Mỹ năm 2000 Nguồn: Trung tâm thống kê y tế

quốc gia (CDC, National Center for Health Statistics)

• Tỉ lệ mắc bệnh ở Việt Nam:

ở Việt Nam, chưa thấy có số liệu nghiên cứu điều tra về tỉ lệ mắc ung thư TTL trong cộng đồng ngoại trừ những thống kê rất sơ bộ ở bệnh viện Qua nhận xét hình ảnh giải phẫu bệnh của 335 bệnh nhân u phì đại lành tính TTL, đã phẫu thuật cắt bỏ TTL tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, trong 5 năm (1982-1986), Nguyễn Như Bằng và cs thấy có 34/335 trường hợp bị ung thư TTL, chiếm hcfn 10% số u phì đại cần mổ Tại bệnh viện Bình Dân qua thăm khám trực tràng các ca có rối loạn tiểu tiện và bí đái, sử dụng thêm siêu âm và đo nồng độ PSA đã phát hiện tói 56 ca ung thư TTL trong tổng số 252 ca (chiếm 22,22% trong

3 năm 1999-2001)(3) Các tỉ lệ trên chưa thể phản ánh trung thực tình hình mắc ung thưTTL trong cộng đồng, nhưng vẫn có thể thấy rằng bệnh này ở Việt Nam không phải là hiếm gặp như những quan niệm trước đây của chúng ta Theo ghi nhận ung thư Hà Nội, tỉ lệ mắc bệnh của nước ta là thấp, khoảng 1,2/100 000 dân(7)

❖ Các yếu tố nguy cơ gây ung thư TTL

• Tiền sử gia đình:

Nguy cơ bị ung thư TTL tăng cao gấp 2-3 lần đối vói những người có cha hay anh em trai bị ung thư TTL(32,61) Hiện nay tiền sử gia đình được coi là một yếu tố nguy cơ lớn nhất trong bệnh ung thư TTL Đã có rất nhiều nghiên cứu dịch tễ học ở các gia đình có nguy

cơ mắc bệnh này cho thấy nguy cơ ung thư TTL xuất hiện sớm ở những người có người thân

đã được chẩn đoán ung thư TTL khi tuổi còn trẻ Một vài nghiên cứu dịch tễ học khác cho thấy, nguy cơ xảy ra đối với anh em trai lớn hơn là đối với con trai có bố bị ung thư TTL(61) Một gia đình mà có tới 3 người mắc PC trước tuổi 55 được coi là gia đình có ung thư TTL do di truyền (11) Các nhà di truyền học chia thành 3 nhóm gia đình tùy thuộc vào

số người mắc bệnh trong gia đình và độ tuổi bệnh tấn công, bao gồm(79):

Nhóm mắc phải “sporadic ”( Sporadic prostate cancer-SPC) : là gia đình chỉ có một

người bị bệnh và bệnh xuất hiện ở một độ tuổi điển hình, “sporadic” nghĩa là xuất hiện một cách tình cờ

Nhóm gia đình “familiar: bao gồm những gia đình có >1 người mắc ung thư TTL

nhưng chưa xác định được là do di truyền và bệnh thường xuất hiện ở tuổi già

Nhóm di truyền “hereditary ”( Hereditary prostate cancer-HPC): gồm các gia đình

hạt nhân (có bố mẹ và con của họ) có nhóm >3 ngưòi mắc bệnh, gia đình có người bị bệnh trong cả 3 thế hệ liền bên họ bố hoặc họ mẹ, hoặc có 2 ngưòi bị bệnh ở tuổi còn trẻ(< 55 tuổi) 5-10% người mắc ung thư TTL được cho là do di truyền

• Yếu tố địa lý , chủng tộc:

Nam giới người da đen có nguy cơ mắc ung thư TTL cao hơn nhiều so với ngưòi châu

Á và người da trắng Vì sao lại như vậy thì chưa ai biết rõ Một số nghiên cứu dịch tễ học gần đây đã tìm thấy các protein receptor của androgen ở người da đen cao > 22% so với ngưcd da trắng trong bệnh u phì đại lành tính TTL và cao >81% trong ung thư TTL (p=0,027 và p=0,002) Receptor androgen rất nhạy cảm với Testosterone (76) Tuy nhiên, cũng có ý kiến cho rằng tỉ lệ ung thư tiềm tàng giữa họ là giống nhau Sự khác nhau chính là

do yếu tố môi trường, yếu tố dinh dưỡng và một số yếu tố khác nữa mà con người chưa phát hiện được (11)

Yếu tố địa lý: Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở các nước Scandinavi (22/100 000 dân) và thấp nhất ở Châu Á(2-10/100 000)

• Yếu tố nội tiết:

PC là loại ung thư mà 80% trường hợp có liên quan tới 2 hormone chính là Testosteron

và DHT(11) Thực tế gần như tất cả các tế bào TTL đều biểu hiện phụ thuộc androgen ở mức

độ nào đó Những người bị cắt 2 tinh hoàn trước tuổi dậy thì đều không bị mắc ung thư TTL (32) Androgen có tác dụng gây cảm ứng và kích thích sự tiến triển của ung thư TTL Ngược lại Estrogen và các loại kháng androgen lại có tác dụng ngăn chặn sự tiến triển của ung thư Winlulstein và Emter (1979) thấy bệnh nhân xơ gan ít bị ung thư TTL vì trong máu của họ nồng độ Estrogen cao hơn bình thường (do chức năng gan bị suy giảm) (5)

(http://www.hoỉlvwooduroloqv.com/capinfo.html)

• Chê độ ăn:(ll,74,76)

Có nhiều nghiên cứu cho thấy một chế độ ăn giàu chất béo động vật và nghèo rau quả, ngũ cốc có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư TTL Vấn đề này còn đang có nhiều tranh luận (l,25(OH)2D3) là chất được coi là có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại sự phát triển của ung thư TTL Trong một nghiên cứu gần đây, người ta cho rằng chế độ ăn giàu bơ sữa có mối quan hệ nghịch với nồng độ chất l,25-dihydroxyvitaminD3(l,25(OH)2D3) trong

cơ thể Ngưòi nào tiêu thụ nhiều sản phẩm từ bơ sữa thì nồng độ chất này trong máu trung bình là 71pmol/l so với 85 pmol/1 ở những ngưòi không ăn nhiều sản phẩm từ bơ

sữa(p=0,005)(lố) Điều này cũng phù hợp với một nghiên cứu kéo dài trong 10 năm trên hơn

900 bệnh nhân ở Mĩ cho thấy một chế độ ăn có quá nhiều Canxi có thể gây ung thư TTL

Nguy cơ bị PC tăng 30% ở những người tiêu thụ trên 2,5 khẩu phần các sản phẩm từ sữa

mỗi ngày so với những người chỉ sử dụng 1/2 khẩu phần ăn này Canxi đóng vai trò ức chế hình thái (l,25(OH)2D3) của vitamin D vốn có tác dụng giúp cơ thể chống lại ung thư TTL.Gần đây các nhà khoa học Mỹ đã có một phát hiện quan trọng, khám phá ra một vấn

đề thuộc về di truyền có thể gây ra ung thư TTL Theo họ, sự sai sót về gen ngăn cản việc sản sinh ra một enzym có tên là glutafyol estrafesace , có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân gây ung thư có trong môi trường Công trình nghiên cứu này do các nhà khoa học của trường đại học y khoa John Hopkins ở Baltimore tiến hành và đã được Viện Hàn Lâm khoa học quốc gia công bố Nghiên cứu trên 91 người bị ung thư TTL, không thấy có enzym này, trong khi đó những người khoẻ mạnh bình thưòíig có một lượng khá lớn enzym này Phát hiện này phù hợp với những nghiên cứu của các nhà khoa học trước đây cho rằng chế độ ăn uống của người Phương Tây hiện nay là nguyên nhân quan trọng dẫn đến nhiều loại ung thư, trong đó có ung thư TTL Theo Wiliam Nelson, người chỉ đạo cuộc nghiên cứu này cho biết chế độ ăn nhiều rau quả làm tăng sản xuất các enzym chống ung thư Các số liệu thống kê đều cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư TTL ở Mỹ và châu Âu cao hơn ở châu Á nhiều Tỉ lệ này thấp ở những người dân Nhật Bản và Trung Quốc sống ở châu Á vẫn giữ chế

độ ăn uống cổ truyền nhiều rau quả ít lipid, nhưng lại tăng cao ở người Nhật đến sống ở Mỹ

có chế độ ăn uống giống người Mỹ Điều này chứng minh chế độ ăn uống có vai trò quan trọng trong bệnh sinh cuả ung thư TTL(25)

Môt sô' yếu tố 2 ÌÚD eiảm nsuv cơ mắc bênh: hcovene (có nhiều trong cà chua, giúp

giảm 21% nguy cơ mắc bệnh), các vitamin A, vitamin E, seien, isoflavonoids và lignans (isoflavonoids và lignans có nhiều trong đậu nành và nhiều loại rau khác ) Các nhà khoa học đã phát hiện ra một phân tử có tên là equol được tạo ra trong ruột khi đậu nành được tiêu hoá, có khả năng ngăn chặn hoạt động của DHT, equol không ngăn cản quá trình tạo ra DHT mà ức chế chức năng của nó, ngăn chặn sự gắn DHT với receptor androgen và do đó ngăn chặn TTL phát triển khối u Khả năng gắn trực tiếp và bất hoạt DHT mà không ảnh hưcttig đến Testosteron làm cho equol có thể giảm các tác động của androgen nhưng không làm mất đi lợi ích của androgen (24)

Theo một nghiên cứu của trung tâm y khoa đại học Stanford Mỹ, ở những người có

hàm lượng seien trong máu thấp có nguy cơ ung thư TTL cao gấp 4-5 lần so với người bình

thường vì Selen hoạt động như một chất chống oxi hoá trung hoà các chất gây hại cho cơ thể.(25) Selen còn có ảnh hưỏíig đến sự điều hoà miễn dịch của cơ thể.(42)

Vitamin E có tác dụng chống lại ung thư TTL Các nhà nghiên cứu tại trưcmg đại học

Rochester New York Mỹ đã phát hiện thấy việc đưa vitamin E vào các tế bào ung thư TTL

sẽ ức chế sản xuất các receptor androgen(AR) của Testosteron, AR thúc đẩy khối ung thư lớn lên và phát triển Vitamin E có thể giảm nguy cơ bị ung thư TTL từ 18% xuống 12% ở những người hút thuốc lá Một nghiên cứu của Phần Lan gồm 29133 người cho thấy nếu hàng ngày đưa vào cơ thể khoảng 50 mg vitamin E trong khoảng thời gian 6 năm thì tỉ lệ mắc ung thư TTL xuống tới 32%(69) Theo Dr Shuyan Yeh và cs, vitamin E hạn chế sự

biểu hiện PSA của các tế bào ung thư TTL Do đó người ta khuyến cáo là nên đưa thêm vitamin E vào chế độ dinh dưỡng cùng một số chất khác như vitamin D và selen để phòng chống và giảm nguy cơ bị ung thư TTL(70):

Genistein via soy 40 grams

800IU, vitamin E, lOOOmg vitamin A và D

lOOmicrogam selenium

• Yếu tô'hoá chấí-phơi nhiễm môi trường:

Công nhân ở các nhà máy sử dụng Cadimi hoặc các nhà máy dệt, thuộc da, làm phân bón có nguy cơ bị PC cao hơn ngưcd bình thường(5) Có nhiều nghiên cứu cho rằng nguy cơ mắc ung thư TTL cao đối với nông dân hay những người tiếp xúc nhiều với kim loại cadium, vói ác qui, pin, vói kĩ thuật hàn và mạ điện Song cần phải được nghiên cứu nhiều hơn nữa để khẳng định điều này (79)

• Các yếu tố khác: bao gồm các yếu tố như:

Hoạt động tình dục, hoạt động thể dục thể thao, Stress, Bệnh đái tháo đường, Phẫu thuật cắt ống dẫn tinh, thắt ống dẫn tinh, Virus, gen

Hoat đôns tình due:

Đây là vấn đề còn gây nhiều tranh cãi, có ý kiến cho rằng hoạt động tình dục nhiều là yếu tố nguy cơ của ung thư TTL Một nghiên cứu dịch tễ học gần đây thấy rằng nam giới đã mắc bệnh nhiễm qua đường sinh dục trước đó thì có nguy cơ mắc PC cao gấp 1,4 lần người bình thưòỉng (p=0,14) Người ta cũng tìm thấy khả năng phát triển ung thư TTL khi một người quan hệ tình dục nhiều (khoảng >3 lần /tuần) (p=0,001) Tuy nhiên, đây mới chỉ là những kết quả ban đầu, cần phải nghiên cứu nhiều hơn nữa để khẳng đinh mối quan hệ này

Hoat đôns thể due thể thao: (25, 75)

Việc tập thể dục thường xuyên đầy đủ và giữ trọng lượng cơ thể ở mức chuẩn, khoẻ mạnh có thể giúp giảm nguy cơ bị ung thư TTL

Stress: (72)

Nam giới phải chịu nhiều Stress và quan hệ xã hội căng thẳng, hay bực dọc có nguy cơ

bị ung thư TTL cao hoín Theo một nghiên cứu mới tại trường tổng hợp New York ở trung tâm y tế Stony Brook trên 318 nam giới, kiểm tra mối quan hệ giữa nồng độ PSA huyết thanh và yếu tố tâm lý như cảm giác tức giận, lo lắng, mức độ hài lòng về mối quan hệ xã hội, với gia đình và bạn bè, cho thấy sức ép tâm lý mạnh, Stress nhiều sẽ làm cho xét nghiệm PSA bất thưòng cao gấp 3 lần so vái những người bình thường và quan hệ xã hội không tốt cũng làm cho xét nghiệm PSA bất thưcmg cao gấp 2 lần so với người bình thường Nhiều nghiên cứu khác còn chứng minh stress, quan hệ xã hội và nhiều yếu tố tâm lý khác có ảnh hưởng trực tiếp đến hệ thống miễn dịch và nhiều hệ thống sinh lý khác của cơ thể

Bênh đái tháo đườns: (71,63)

Insulin growth factor-I (IGF-I) được biết là có chức năng điều hoà sự sinh sản và sự biệt hoá các tế bào khối u và giúp chúng tránh khỏi hiện tượng chết theo chương trình- apoptosis Một vài nghiên cứu dịch tễ học đã phát hiện ra mối quan hệ giữa mức IGF-I huyết thanh và nguy cơ mắc ung thư TTL Trong một nghiên cứu gần đây gồm 6 nhóm chýĩĩg đã cho thấy: nồng độ IGF-I huyết thanh càng cao thì nguy cơ bị ung thư TTL càng Jâng Chế nhiều

chất béo và calo, ngưèd béo phì làm giảm độ nhạy của insulin ở một số tế bào dẫn đến làm tăng nồng độ insulin huyết và làm giảm nồng độ IGF-I và testosteron do đó làm giảm nguy

cơ bị ung thư TTL Kết quả nghiên cứu ở Thụy Điển cho thấy nam giới bị bệnh đái tháo

đường thì nguy cơ bị ung thư TTL giảm đi 9%

Phẫu thuât cắt ốns dẫn tinh, thắt ốne dẫn tinh: (74,25)

Một số công trình nghiên cứu dịch tễ học cho thấy việc phẫu thuật cắt ống dẫn tinh làm tăng nguy cơ bị ung thư TTL thường là sau 20 năm phẫu thuật Tuy nhiên đây cũng là vấn đề còn nhiều tranh luận, cần phải nghiên cứu nhiều hơn nữa

Virus: (5)

Paulson (1968) đã gây ung thư TTL thực nghiệm trên chuột Hamster với virus gây ung thư SV-40 Taunenbaum và Lattimer (1970) đã tìm thấy các mảnh virus trong các bệnh phẩm ung thư TTL Shah (1971) đã chứng minh ở bệnh nhân ung thư TTL có tỉ lệ kháng thể kháng các virus SV-40, Ecpet 2 và virus cự bào cao hơn bình thường

Tóm lại: Vai trò và cơ chế của các yếu tố trên đây cần được làm sáng tỏ thêm để hiểu rõ sự

xuất hiện và tiến triển của ung thư TTL Một điều chắc chắn là ung thư chịu ảnh hưởng không phải của một yếu tố mà nhiều yếu tố tác động lẫn nhau

❖ Giải phẫu - sinh lý bệnh :

• Giải phẫu

Tuyệt đại đa số ung thư TTL là ung thư biểu mô tuyến chiếm khoảng 95% các loại, số còn lại là ung thư biểu mô của tế bào chuyển tiếp, ung thư biểu mô của tế bào sừng hoá và ung thư liên kết Theo Byar và Mostofi (1972) ung thư thường lan toả và chiếm nhiều vị trí trong TTL, chỉ có dưới 10% trường hợp ung thư tồn tại dưới dạng một nhân nhỏ, nghĩa là ung thư có thể xuất phát từ nhiều tâm điểm nhỏ cùng một lúc về giải phẫu bệnh, chẩn đoán ung thư TTL đôi khi gặp khó khăn, đặc biệt là ung thư biệt hoá cao

Muốn chẩn đoán phải dựa vào nhiều tiêu chuẩn: loạn sản tế bào ung thư với những thay đổi về kích thước, hình dạng và màu sắc của nhân, trong nhân còn có không bào và các hạt nhiễm sắc phân bố ở ngoại vi, hạt nhân to đặc biệt sự gián phân còn rất ít, trên thực tế trong nhiều trường hợp không có nhiều biến đổi về tế bào ung thư và nhân của chúng Sự xâm nhiễm của ung thư vào các bao dây thần kinh rất có giá trị trong chẩn đoán Việc chẩn đoán phải đặc biệt chú ý đến các biến đổi về cấu trúc của các tuyến Trong TTL bình thường hay phì đại, các tuyến thường toả ra từ niệu đạo theo hình rẻ quạt và uốn quanh một cách đều đặn Nhưng trong ung thư TTL các túi nang được phân bố một cách hỗn loạn từ điểm trung tâm, các túi nang chỉ còn được lát bởi một lớp tế bào và chen chúc nhau, với những kích thước khác nhau, túi nang này có thể chui vào túi nang kia , gây một cấu trúc lộn xộn Nhiều khi ung thư phát triển nhân tạo ra những cấu trúc đặc, hình dây hình cột (5)

(Xem phụ lục hình 8 : hình trên là giải phẫu đại thể của TTL bình thường và TTL bị ung

thư hoá, hình dưới là giải phẫu vi thể tế bào TTL bình thường và bất thường-trangS)

• Sinh lý bệnh:

Ung thư được phát triển từ các tế bào tuyến ở vùng ngoại vi , giáp với lớp vỏ tuyến Thường u phát triển rất chậm và khỏíi đầu bao giờ cũng khu trú trong lớp vỏ bao bọc quanh

tuyến Trong quá trình phát triển nó có thể phá vỡ lớp vỏ tuyến để lan rộng ra ngoài tuyến xâm lấn vào các mô , các cơ quan ở cận tuyến như bàng quang niệu đạo, trực tràng, các hạch lâm ba vùng chậu , và cũng có thể di căn vào xương cột sống Ung thư có thể lan theo ba

hướng: Tại chỗ: xâm lấn vào túi tinh, bàng quang Theo đường máu: để di căn vào vùng

khung chậu, vào cột sống thắt lưng, và cột sống, xưotng sườn, phổi, gan, các tuyến thượng

thận(ll) Theo đường bạch mạch-, để vào hệ thống hạch lâm ba Khi u đã di căn, bệnh nhân

thấy đau ở xương chậu hông và cột sống lưng, nổi hạch vùng bẹn, có người bị phù chân(25),

di căn xương sống làm liệt hai chân, gây bế tắc đường tiểu dẫn đến suy thận , xâm lấn qua trực tràng làm bế tắc đại tiện khó và đau, phải mổ hậu môn tạm thời

*x* Phân loại giai đoạn bệnh

Để đánh giá giai đoạn xâm lấh của ung thư lan toả trong tuyến và di căn vào các mô khác, có rất nhiều hệ thống phân loại khác nhau, thường dùng nhất là hệ thống phân loại TNM của AJCC(32) T(Tumor): khối u nguyên phát, cho biết mức độ lan rộng của ung thư trong và gần tuyến tiền liệt N (nodes-lymph nodes): hạch bạch huyết: cho biết ung thư đã lan tới các hạch bạch huyết kế cận hay chưa? M (Metastatics): di căn, cho biết ung thư đã lan tói các mô và cơ quan khác như xương phổi hay chưa?

- Các con số xếp hạng 0-4: cho biết mức độ lan rộng của khối u

- Các chữ cái nhỏ đi từ a đến c cho biết vị trí của khối u

ỵem phụ lục bảngl : Hệ thống phân loại AJCC và Whitmore-Jewett trong ung thư TTL- trang4)

Để đánh giá độ ác tính của ung thư, có nhiều phương pháp phân loại như hệ thống phân loại Gleason, Mostofi Sau khi sinh thiết khẳng định sự hiện diện của ung thư, bước tiếp theo là xếp loại để xác định xem đó là dạng phát triển nhanh hay chậm, biệt hoá cao hay

ít biệt hoá Dưới kính hiển vi có thể biết được tế bào ung thư càng khác tế bào khoẻ mạnh thì chứng tỏ ung thư càng phát triển nhanh và nguy cơ ung thư lan tràn càng lớn

Trong mẫu xét nghiệm , tế bào ung thư có thể khác nhau về hình dạng và kích cỡ, một

số tế bào phát triển nhanh trong khi số khác phát triển chậm, người ta nhận diện hai loại tế bào ung thư chủ chốt để xếp loại Ung thư được xếp loại theo nhiều thang chia khác nhau, thang chia phổ biến nhất là từ 1 đến 5, với 1 là dạng phát triển chậm nhất và 5 là dạng phát

triển nhanh nhất Tế bào ung thư được lấy ở hai vị trí khác nhau và được xếp loại theo thang

điểm trên Hai số này được cộng lại để xác định tổng điểm Gleason Tổng điểm nằm giữa 2

và 10 Điểm càng thấp càng tốt, điểm càng cao thì độ biệt hoá càng thấp, nguy cơ bị di căn hạch càng tăng cao, bệnh càng ác tính.(9)

P r o s t a t i c A d e n o c a r c in o m a

(Histologic G r a d e s )

m

Cỉkâỉvon iỊnictỉiig s>sitm of

prosĩỉiỊịi' í«leiiíH*í*rd«omĩi (G kasoĩì Dĩ,

The Vci<r»iin^ Adniirtbtration Cooperative

Uroỉogìc Re^arch Orowp: llỉuologíc

ing and citfiical siâỆÌtig of prớsĩatk

cârci-nũmề

- dạng 1: tế bào còn nhỏ có hình

dạng rất giống nhau, cách đều nhau

và giống như tế bào khỏe mạnh

- dạng 2: các tế bào biến đổi về hình dạng và kích cỡ nhiều hơn, nằm rải rác hơn

- dạng 3: các tế bào biến đổi về hình dạng và kích cỡ nhiều hơn nữa, một

số tế bào tập hợp lại với nhau tạo thành nhóm lớn có hình dạng dị thường nằm rải rác

- dạng 4: nhiều tế bào tập hợp lại vói nhau tạo thành khối dị thường và phân tán bừa bãi, xâm chiếm các mô bên cạnh

- dạng 5: hầu hết các tế bào tập hợp lại tạo thành những khối lớn, nằm phân tán và xâm nhập các mô cũng như các cơ quan lân cận

Hình 9: Hệ thống phân loại Gleason

Bảng 3: Đánh giá nguy cơ bị di căn Bảng 4: Tổng kết về hệ thồng phân loại, mối liên hạch thông qua chỉ số Gleason quan giữa các hệ thống (56)

Hệ thống phân loại Mostofi chỉ dùng 3 mức từ 1 đến 3, mức độ càng cao thì độ biệt hoá càng thấp, khối u càng ác tính

Khi đã biết kết quả TNM, sẽ xác định được giai đoạn bệnh (9)(xem phụ lục bảng5-trang 5)

PHẦN 2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN đ o á n u n g THƯTTL

2.1 DẤU HIỆU LÂM SÀNG

Ung thư TTL giai đoạn sớm thường không phát hiện thấy bất kỳ triệu chứng nào, chỉ khi khám bệnh do thăm khám trực tràng theo hệ thống mới có thể thấy TTL cứng đáng ngờ Tói giai đoạn muộn hơn , bệnh có thể xuất hiện triệu chứng Những biểu hiện lâm sàng của ung thư TTL không có tính đặc trưng riêng, thường gồm các triệu chứng rối loạn tiểu tiện và di căn, đặc biệt là ở xương Trên thực tế lâm sàng nếu thấy có những biểu hiện này cần phải tiến hành thăm khám trực tràng sẽ thấy một TTL bị thương tổn ít nhiều điển hình

Nhữns biểu hiên về tiết niêu: các triệu chứng tại chỗ gồm những biểu hiện tắc đường tiểu

tiện như đái khó, đái dắt, đái đêm, bí đái hoặc nhiễm khuẩn đường niệu, đôi khi có cả đái ra máu Biểu hiện tắc đường tiểu tiện này tương tự như trong u phì đại lành tính TTL nhưng ở ung thư TTL các biểu hiện ngày càng có xu hướng tăng rõ r ệ t Bệnh nhân có khi đau ở vùng tầng sinh môn và trực tràng do sự phát triển của u, đau lúc xuất tinh và xuất tinh ra máu Triệu chứng lâm sàng có thể bắt đầu bằng suy thận do chèn ép đoạn cuối của 2 niệu quản, và một thòi gian vô niệu

Nhũns biểu hiên của di căn: Suy kiệt toàn thân, phù nề hai chi dưới do chít nghẽn từ

các hạch khung chậu Những biểu hiện di căn thường gặp nhất là đau ở xương chậu hông và

cột sống lưng, nổi hạch ở vùng bẹn, đại tiện khó và đau, triệu chứng này gặp ở trên 20%

bệnh nhân bị ung thư TTL(5).Những tổn thưcmg di căn ở xương được phát hiện nhờ các triệu chứng đau, gẫy xương bệnh lý, thương tổn thần kinh do di căn cột sống Những biểu hiện này thưòỉng tồn tại đồng thời vói một khối u TTL có thể sờ thấy được trong hầu hết các trường hợp.(27)

2.2.THẢM KHÁM TRựC TRÀNG ( Digital rectal examination: DRE)

Thăm trực tràng bằng tay và test định lượng PSA huyết thanh là hai biện pháp chẩn đoán thường qui trong sàng lọc ung thư TTL cho nam giới >50 tuổi ở nhiều nước trên thế giới DRE là bước kiểm tra đầu tiên trong chẩn đoán bệnh, là phưofng pháp đơn giản nhất, nhanh nhất, ít tốn kém nhất và chỉ hoi gây khó chịu cho bệnh nhân DRE phụ thuộc vào kinh nghiệm của người thăm khám Nói chung, nếu có vấn đề về TTL thì cần thường xuyên tiến hanh DRE

Kết quả thăm khám:

TTL bình thường: ở mặt trước trực tràng sẽ sờ thấy chắc nhưng đàn hồi, hình tam giác đỉnh phía dưới, hai cạnh hai bên, các thùy bên của tuyến có ranh giới rõ ràng ở phía ngoài và phân cách nhau bỏi một rãnh giữa thẳng và mềm mại (xem thêm phần 1.1.2) Khi thăm

khám trực tràng bằng ngón tay không sờ thấy hai túi tinh vì chúng lẫn vào các tổ chức xung quanh Để đánh giá sơ bộ khối lượng của TTL, cần DRE trong điều kiện: bàng quang xẹp, không còn nước tiểu và kết hợp với một bàn tay khác nắn sâu vùng bụng trên xưoíng mu, làm vùng bụng này lõm xuống để có cảm giác thấy ranh giới vùng đáy của TTL.

TTL bị ung thư: ở giai đoạn đầu ung thư chỉ thấy những cục cứng nhỏ trong TTL, không có những dấu hiệu lâm sàng rõ rệt Đến giai đoạn tiến triển, việc chẩn đoán dễ dàng hơn, khối u có mật độ không đều, có vùng cứng như gỗ, ranh giới không rõ ràng, có thâm nhiễm cứng xung quanh các thuỳ Mật độ TTL cứng có thể là một điểm cứng khu trú với mô tuyến bình thường bao quanh, cũng có thể toàn bộ tuyến làm thành một khối mấp mô không đều nhưng cùng mật độ cứng như nhau Mô tuyến cứng còn có thể do những nguyên nhân khác như: u phì đại lành tính, sỏi TTL, xơ hoá sau mổ và những trường hợp nhồi máu TTL.Trong số các trường hợp được thăm dò trực tràng có khối rắn khả nghi, chỉ có 30 - 50% là ung thư TTL, bởi vậy nếu dựa vào thăm dò trực tràng để phát hiện ung thư TTL sẽ có trên 50% trường hợp dương tính giả, nhất là với những thể khu trú ở những thể đã tiến triển

xa hơn, DRE cho kết quả chắc chắn hơn, ít sai hơn (27) Theo Byar và Mostofi, DRE có độ chính xác > 70% nếu ung thư lan toả ra ngoài bao và chỉ đúng > 25% nếu ung thư còn nằm trong bao (5)

Khi ung thư đã lan rộng, toàn bộ TTL ở dưới dạng một khối rắn chắc như đá, không đều, mất cân xứng và lan toả ra khỏi giới hạn bình thưòĩig của tuyến Ung thư thường xâm nhiễm về phía các túi tinh dãn to và cố định (5) do đó nếu bình thưòfng không sờ thấy các túi tinh thì nay khi to lên DRE sẽ phát hiện được túi tinh ở dạng rắn chắc không di động Ngược lại nếu u phì đại lành tính TTL lớn thì bàng quang ứ đọng nhiều nước tiểu, có thể dùng ngón tay ở dưới đẩy lên và có cảm giác như “chạm”(3)

2.3 SỬDỤNG CHẤT CHỈ ĐIỂM ư n g THƯTTL-XÉT n g h iệ m PSA

2.3.1 Lịch sử tìm ra PSA, đặc điểm PSA (33)

Absoiptíon into the bloodstream

• FieePSA

Ể ế a c t bound PSA

B uMG bound PSA

PSA được tìm thấy vào năm 1971 trong tinh dịch người Năm 1979 Wang và cs lần đầu tiên đã phân lập được PSA từ chất chiết của TTL ngưòi Lúc đầu PSA được gọi là Kallicreine prostatique, sau gọi là hK3 và mãi về sau mód được gọi là PSA Năm 1980 ngưòd ta đã định lượng được PSA trong huyết thanh

và cho đến năm 1988 PSA mói được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng

PSA là protein mang tính kháng nguyên, được các tế bào biểu mô TTL nằm thành chùm nang tiết ra, sau

đó được bài tiết vào các ống vi quản tuyến, sau đó phần lớn đổ vào tinh dịch qua ông dẫn tinh, còn phần nhỏ tiết vào huyết thanh và dịch bạch huyết mà cơ chế chưa được biết rõ ràng Gen kiểm soát việc tổng họfp PSA năm trên NST 19

Hình 11: Sự lưu hành của PSA trong TTL và trong máu: PSA tự do (free PSA), PSA kết hợpịACr- bound PSA và ơMG-bound PSA)

❖ Về cấu tạo:

PSA là Glycoprotein có trọng lượng phân tử 34000 dalton Phần protein là một chuỗi peptid có 240 acid amin, phần glucid là 4 chuỗi hydratcarbon chiếm 17% và quyết định tính kháng nguyên của PSA Cũng giống như các kháng nguyên phân lập ở túi tinh, PSA là enzym dòng serin protease có nhiệm vụ làm loãng tinh dịch khi xuất tinh và biến đổi các peptid nhỏ như seminogene và fibronectine ở các cơ thể bình thường PSA được tiết vào huyết thanh với một lượng rất nhỏ, thòi gian bán huỷ của PSA là 2 ngày (theo Tandem-R assay) hoặc 2,5 ngày (theo Pros-check assay), khi có bệnh về TTL như ung thư, u phì đại PSA được tiết ra rất nhiều và nồng độ của chúng trong huyết thanh tăng lên cao Nồng

độ PSA huyết thanh tăng sớm hoín khi bệnh chưa có biểu hiện lâm sàng, vì vậy định lượng PSA huyết thanh rất có ý nghĩa trong chẩn đoán sớm ung thư TTL

Ngưòi ta không tìm thấy PSA ở tổ chức liên kết của tuyến, có một phần không đáng kể

ở các tuyến niệu đạo Gần đây nhờ khoa học kĩ thuật phát triển, bằng các phương pháp định lượng siêu nhậy, người ta đã tìm thấy PSA ở tuyến vú và niệu đạo của phụ nữ nhưng số

lượng rất í t , bằng 1/5-1/4 nam giới(27) ở nam giói PSA chỉ tìm thấy ở TTL mà không thấy

ở bất kì cơ quan nào khác

Hình 12: Cấu tạo phân tử PSA

❖ Các dạng phân tử của PSA

- PSA tồn tại trong huyết thanh ở một số dạng phân tử khác nhau Có hai dạng chính là PSA dạng tự do và PSA phức hợp PSA tự do (free-PSA hay fPSA) là dạng không kết hợp vói bất

kì protein nào , chiếm tỉ lệ từ 10-30% tổng số PSA fPSA có các dưới nhóm gồm các phân tử như proPSA, BPSA, intact-PSA(fPSA-l)(40) Dạng PSA kết hợp chiếm gần 90% tổng lượng PSA, là dạng PSA gắn vói chất ức chế đặc hiệu enzym protease serine a l-

antichymotrypsin(ACT-PSA), khoảng <5% lượng PSA gắn vói chất ức chế đặc hiệu a l-

protease là intera-trypsin(IT-PSA) và chất ức chế đặc hiệu protein c (PCI-PSA) PCI-PSA chỉ tồn tại trong tinh dịch mà không có trong huyết thanh(34,40) Dạng phân tử PSA kết hợp vód a2 macroglobulin(MG-PSA hay A2M-PSA), dạng này không phát hiện được bằng phản ứng đáp ứng miễn dịch thông thường Nhiều tác giả cho rằng phân tử a2 macroglobulin bao trùm lên phân tử PSA làm cho các trung tâm quyết định tính kháng nguyẽn bị che khuất Dạng A2M-PSA này chỉ có thể được định lượng sau khi phức hợp này được phân tách, A2M-PSA huyết thanh có nồng độ khoảng từ 0-63% PSA toàn phần (tPSA)(37)

Như vậy PSA toàn phần (tPSA) bao gồm tất cả các dạng phân tử của PSA phát hiện được bằng phản ứng đáp ứng miễn dịch Trong huyết thanh người, dạng ACT-PSA chiếm ưu thế hơn, còn dạng fPSA chiếm phần ít hơn

HìnhI3: Sơ đồ tóm tắt các dạng phân tử PSA(37)(Stephan và cs, Urology 2002:59:2-8)

Chú thích : BPS A: BPH-PSA : PSA tự do có liên quan đến u phì đại lành tính TTL; Pro-PSA: tiền chất của fPSA; Intact-PSA: PSA nguyên vẹn, gồm các dạng PSA không hoạt động;

ACT-PSA: PSA gắn với al-antichymotrypsin; API-PSA: PSA gắn với al-protease inhibitor,

có hai dạng kết hợp vói chất ức chế protein c (PCI-PSA)và kết hợp với inter-a-trypsine(IT-

PSA); MG-PSA hay A2M-PSA : PSA gắn vói a2-macroglobulin.

phụ lục bảng 6: tổng kết đặc điểm các dạng phân tử PSA-trang 6)

❖ Vai trò sinh lý và bệnh lý của PSA(3,27,51) —'

PSA là một enzym protease thuộc họ kallicrein Các chất kallicrein trong cơ thể từ

nhiều cơ quan sinh ra, ở đó có các gen mã hoá chúng Gia đình các gen mã hoá cho chất kallicrein gồm 3 gen KLKl, KLK2, KLK3 PSA của T ĨL được mã hoá bởi gen KLK3 Bình

thường PSA có nhiệm vụ làm loãng tinh dịch khi xuất tinh và biến đổi các peptide nhỏ của tinh dịch như seminogene và fibronectine Mặt khác PSA có vai trò rất quan trọng trong quá trình chống ung thư ở TTL cũng như tuyến vú, PSA có tiềm năng ức chế hiện tượng sinh trưỏng mạch máu Cơ chế của hiện tượng này là do PSA vốn là một protease thuộc nhóm kallicrein có tác dụng phân cắt plasminogen(rất sẵn trong huyết tương) thành một peptide giống như angiostatin, một chất từ lâu đã được biết là có tác dụng kìm hãm sự sinh trưởng của mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thư Như vậy PSA chống lại mô ung thư bằng hai cơ chế: trực tiếp kìm hãm sự phát triển của tế bào u; và quan trọng hơn là phá huỷ các mao mạch tân sinh nuôi dưỡng khối u Nồng độ PSA trong huyết thanh ở bệnh nhân ung thư TTL tăng cao được coi là một phản ứng đề kháng của cơ thể chống lại sự ác tính hoá biểu

mô tuyến này

❖ Nồng độ bình thường của PSA trong huyết thanh (3)

PSA được sản xuất trong túi tuyến của TTL Tại đây PSA có nồng độ cao hơn trong máu gấp 10® lần Khi hàng rào tế bào giữ PSA trong các tuyến bị phá huỷ, PSA thoát vào hệ tuần hoàn qua các mao mạch máu và các mao mạch bạch huyết, làm tăng nồng độ PSA máu

ở cơ thể bình thường, PSA được tiết vào huyết thanh với một lượng rất nhỏ Nồng độ trung bình của PSA huyết thanh ngưòi phụ thuộc vào phương pháp định lượng, tuổi của bệnh nhân

và chủng tộc Nếu định lượng PSA theo phương pháp enzym miễn dịch thì nồng độ trung bình của PSA huyết thanh là 2,5ng/ml Nếu định lượng theo phương pháp phát quang miễn dịch thì nồng độ trung bình của PSA là 4ng/ml(33)

Qua các nghiên cứu của các tác giả Oesterling và cs, Morgan và cs, cho thấy nồng độ PSA huyết thanh tăng dần theo lứa tuổi của nam giới và có sự khác nhau về chủng tộc

Bảng?:giá trị PSA ở các nhóm người chủng tộc khác nhau phụ thuộc vào lứa tuổỉ(45,60)

ở Việt Nam, một số tác giả (Đào Thị Hồng Nga(2000), Đỗ Thị Khánh Hỷ(2003) )đã tiến hành khảo sát nồng độ PSA huyết thanh ở ngưèd bình thường, cho thấy nồng độ tPSA huyết thanh của người Việt Nam có xu hướng tăng theo tuổi (p<0,05) và giá trị tPSA huyết thanh của người khoẻ mạnh Việt Nam gần tương đương vói giá trị của người da vàng(2,3)- Các tác giả đã đều lựa chọn ngưỡng nồng độ PSA huyết thanh bình thường của người Việt Nam là <4ng/ml.

Người ta nhận thấy nồng độ PSA ổn định, cho đến tuổi 40 PSA tăng dần theo tuổi Sử dụng nồng độ PSA theo tuổi làm tăng độ nhạy của xét nghiệm ở những bệnh nhân trẻ và làm tăng tính đặc hiệu ở những bệnh nhân cao tuổi(27)

Có nhiều yếu tố làm thay đổi nồng độ PSA trong huyết thanh Tuyến có thể tích càng lớn thì nồng độ PSA trong máu càng cao (18,78)

- Các yếu tố làm tăng nồng độ PSA huyết thanh: ung thư TTL, u phì đại lành tính TTL, viêm TTL, sinh thiết TTL, thăm khám trực tràng bằng tay, siêu âm đường trực tràng, đạp xe

- Các yếu tố làm giảm nồng độ PSA huyết thanh: Các cách điều trị làm giảm thể tích TTL, điều trị bằng hormone, phẫu thuật cắt bỏ TTL, mổ bóc phì đại, dùng thuốc finasterid làm giảm 50 lần, là một chất ức chế a-reductase( 16,44)

- Các yếu tố ảnh hưcttig đến nồng độ PSA tăng hoặc giảm: hoạt động tình dục, thể dục thể thao

Nồng độ PSA huyết thanh tăng gấp đôi trong các thủ thuật DRE, gấp 4 lần trong nội soi bọng đái, gấp 50 lần trong sinh thiết hay cắt đốt nội soi TTL, vì vậy chỉ nên đo PSA 24h sau khi làm các thủ thuật trên, sinh thiết lần 2 cách lần 1 ít nhất là 1 tháng(14,18)

*t* Các phương pháp định lượng PSA huyết thanh

Phân tử PSA có nhiều epitope quyết định tính kháng nguyên khác nhau, điều này chi phối kết quả đối với các phương pháp định lượng khác nhau

Qui trình định lượng PSA phụ thuộc vào từng loại kit và trang thiết bị máy móc của từng hãng nhưng các phương pháp định lượng PSA đều dựa trên nguyên lý hoá miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng(15,18,33) Các kháng thể đặc hiệu đơn dòng gắn với PSA có thể được đánh dấu bằng các chất đồng vị phóng xạ (kĩ thuật IRMA), được gắn enzym (kĩ thuật ELISA) hoặc các chất phát quang (kĩ thuật Tandem R Hybrytech) để phát hiện được PSA Vì

có sự khác biệt sinh học giữa các phương pháp định lượng nên mỗi phương pháp có một giá trị ngưỡng bình thường riêng và phải nhâii mạnh rằng các ngưỡng này chỉ có giá trị chỉ định, nghĩa là chỉ định làm tiếp các xét nghiệm khác (như siêu âm, sinh thiết) để chẩn đoán xác định(18) Ngày nay các biện pháp định lượng siêu nhạy cho phép phát hiện PSA ở nồng độ

từ 0,01-0,07ng/ml, tức là ở những nồng độ thấp hơn rất nhiều so vói các nồng độ PSA được phát hiện bằng các phương pháp định lượng thông thường Trong số đó phương pháp định lượng phát quang là nhạy nhất sau đó đến phương pháp miễn dich phóng xạ nhưng khó thực hiện hơn và độc(33)

ự^m phụ lục một số kĩ thuật định lượng PSA huyết thanh sử dụng trên lâm sàng-trang7)

2.3.2 Giá trị lâm sàng của xét nghiệm PSA

❖ Giá trị lâm sàng của tPSA(38);

PSA là kháng nguyên đặc hiệu với tế bào TTL, việc áp dụng đo nồng độ PSA vào chẩn đoán đánh giá các giai đoạn tiến triển của ung thư, theo dõi kết quả điều trị nội, ngoại khoa, quang tuyến là việc làm rất có ý nghĩa trên lâm sàng Nồng độ PSA trong huyết thanh còn giúp ta chẩn đoán phân biệt giữa u phì đại lành tính và ung thư TTL Hiệp hội chống ung thư

Mỹ khuyến cáo nên phát hiện ung thư TTL bằng thăm khám trực tràng bằng tay và định lượng PSA huyết thanh định kì cho nam giới ở độ tuổi trên 50; đối với những ngưòi da đen

và những người có nguy cơ mắc ung thư TTL cao thì nên bắt đầu được thăm khám sàng lọc

ở độ tuổi 40 (33) Tại hội nghị quốc tế lần thứ 4 về u phì đại lành tính TTL năm 1997 tại Paris, dưói sự bảo trợ của tổ chức y tế và tổ chức chống ung thư thế giới cũng đã khuyên nên định lượng PSA cho những bệnh nhân trên 50 tuổi có thể trạng tốt, cho những người có rối loạn tiểu tiện, và cho những người có kết quả thăm khám trực tràng bất thường(18)

Mặc dù PSA không phải đặc hiệu cho riêng ung thư TTL nhưng tế bào ung thư của TTL tiết vào huyết tương một lượng PSA gấp 10 lần so với tế bào u phì đại lành tính TTL và khi viêm TTL Do đó ở nhóm người có nguy cơ mắc bệnh cao thì việc định lượng PSA huyết thanh định kì giúp phát hiện được bệnh rất sớm(3,33) Mối quan hệ giữa nồng độ PSA với khả năng bị ung thư TTL được thể hiện ở bảng sau:

Bảng 8: Tương quan giữa nồng độ PSA máu và khả năng bị PC

>10ng/ml thì dù kết quả khám trực tràng và siêu âm thế nào cũng vẫn cần làm sinh thiết dưới

sự hướng dẫn của siêu âm để chẩn đoán xác định(2,3)

Theo Stamey và Wang (1990) thì nồng độ PS A có liên quan trực tiếp với thể tích khối ung thư TTL

Bảng 9: Liên quan giữa nồng độ PS A huyết thanh và mô bệnh học TTL(68)

Nồng độ PSA(ng/ml) Mô bệnh học

<10 Bệnh chưa có xâm lấn hạch

<15 Mô bệnh học còn ở giai đoạn nằm trong bao xơ

>50 Bao xơ bị xâm lấn tới 78%

túi tinh bị xâm lấn tới 90%

hạch bị xâm lấn tới 60%

>75 Khối u đã lan toả ra ngoài bao xơ

Theo Smith 1993, những bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ TTL, nếu có nồng

độ PSA huyết thanh < lOng/ml thì tiên lượng bệnh vẫn còn dưofng tính 24%, nếu nồng độ PSA huyết thanh > lOng/ml thì bệnh còn dương tính tới 61%(3,33) Nhiều nghiên cứu của các tác giả như Carter (1990), Voges (1992), Oesterting (1993), Partin (1994), Cormack (1995) đã đề cập tới mối tưofng quan giữa nồng độ PSA huyết thanh vói tàn dư của khối u sau khi mổ cắt bỏ toàn bộ TTL, sau điều trị tia xạ, điều tri nội tiết và điều trị hoá chất Các kết quả cho thấy: sau mổ, thể tích tàn dư của khối u tỉ lệ thuận với nồng độ PSA huyết thanh Dựa vào PSA các nhà lâm sàng có thể tiên lượng được bệnh sau mổ và có hướng điều trị kịp thời và thích hợp Nếu nồng độ PSA tăng trong vòng một năm sau mổ thì báo hiệu khối u có dấu hiệu di căn xa Nếu sau các đợt điều trị bằng nội tiết, tia xạ, hoá chất mà thấy nồng độ PSA giảm hoặc không tăng là chứng tỏ điều trị có kết quả, nếu nồng độ PSA vẫn như cũ hoặc tăng thì báo hiệu việc điều trị là không có kết quả

Tuy nhiên nồng độ PSA huyết thanh không luôn luôn tương xứng với tiến triển bệnh ung thư TTL Gần đây nghiên cứu về, các thông số phụ thuộc PSA các dạng phân tử khác nhau của PSA và kallicrein 2 đã mở ra những khả năng mói về marker ung thư TTL(36,37,49,57)

• Giá trị lâm sàng của tPSA điều chỉnh theo tuổi:

Vấn đề này đã được nhiều nhà khoa học nghiên cứu, như Ercole (1987), Catalona (1991), Brawer (1992), Oesterling (1993), Meshref (1995), Chautard (1998) Người ta nhận thấy tỉ lệ tPSA ổn định cho đến 40 tuổi Từ 41 tuổi đến 79 tuổi, tỉ lệ PSA tăng dần theo tuổi và giá trị PSA bình thường cao nhất cũng khác nhau tuỳ theo các lớp tuổi khác nhau(18) Oesterling

và cs đã áp dụng cách điều chỉnh nồng độ PSA theo tuổi, bằng cách giảm giá trị điểm cắt (cut-off) để làm tăng độ nhạy của xét nghiệm ở người trẻ tuổi (nhờ giảm tỉ lệ âm tính giả),

và tăng giá trị điểm cắt để làm tăng độ đặc hiệu của xét nghiệm ở những bệnh nhân cao tuổi (nhờ giảm tỉ lệ dương tmh giả)( 10,18,64) Do đó tăng số trường hợp ung thư được phát hiện

ở ngưcri trẻ, và giảm số trường hợp sinh thiết âm tính không cần thiết ở người lớn tuổi

• Giá trị lâm sàng của tPSA đối chiếu vói thể tích TTL hay mật độ của PSA-PSAd:

Mật độ của PSA là tỉ số giữa PSA huyết thanh với thể tích của TTL đo bằng siêu âm (ml)

Tỉ số này không có đơn vị Benson và các tác giả khác nhận thấy rằng PSAd rất cần thiết để phân biệt ung thư TTL và u phì đại lành tính TTL khi PSA huyết thanh từ 4- 10ng/ml(3,16,18,33) PSAd làm tăng độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA máu vì khi PSAd tăng thì nguy cơ ung thư cũng tăng(lO)

_ PSA huyết thanh(ng/ml)

~ thể tích TTL(ml)Như đã biết, TTL gồm nhiều loại tế bào nhưng chỉ có tế bào tuyến mới sản xuất ra PSA và cũng chính tế bào tuyến dễ có nguy cơ bị ung thư hoá hơn cả Hofn nữa chức năng của PSA

là chống ung thư, vì vậy do phản ứng đề kháng PSA sẽ được sản xuất gấp hàng chục lần trong ung thư TTL Còn trong trường hợp tế bào tuyến bị kích thích nhưng lại ít tăng số lượng và khối lượng - gặp trong viêm TTL hay trong những tác động cơ học vào tuyến, quá sản chung toàn tuyến - thì PSA chỉ được sản xuất gấp 2-4 lần bình thường Dựa vào đặc tính này, tác giả Benson và Nishiya đã đưa ra khái niệm mật độ PSA (hay tỉ trọng PSA-PSAd) ở

người bình thường là 0,15 Khi PSAd>0,15 ngưcd ta nghĩ nhiều đến ung thư TTL và khi PSAd<0,15 thì khả năng u phì đại lành tính cao hơn(59) Do đó PSAd sẽ góp phần chẩn đoán phân biệt u phì đại lành tính và ung thư TTL, nhất là đối với những người có PSA nằm trong

“vùng xám” (vùng có nguy cơ PSA 4-lOng/ml) Nghiên cứu của Schmid và cs trên 153 bệnh

nhân có triệu chứng đường tiểu dưói, thăm khám trực tràng bình thường và PSA ở “vùng xám”, cho thấy tỉ lệ sinh thiết dương tính là 29,4%, giá trị dự đoán dương tính ở người có

PSAd > 0,2 lớn gấp đôi ở người có PSAd < 0,2 Ohori và cs cho rằng PSAd chính xác hofn PSA để dự đoán kết quả sinh thiết TTL Khi PSA > lOng/ml mà PSAd thấp thì tỉ lệ ung thư TTL sẽ thấp và bệnh nhân nên được theo dõi hofn là sinh thiết lại (10) Đỗ Thị Khánh Hỷ nghiên cứu về mối tương quan giữa PSA và ung thư TTL cho thấy PSAd trong ung thư >1,0 cao gấp 6-10 lần so vói bệnh nhân u phì đại, sự khác biệt của hai nhóm là có ý nghĩa thống

kê Theo thể tích TTL đo bằng siêu âm cho kết quả PSAd là 1,46 ở nhóm PC và 0,149 ở nhóm BPH (p<0,001) Theo cân đo TTL, kết quả PSAd là 1,18 ở nhóm PC và nhóm BPH là 0,147(p<0,001) Như vậy từ kết quả nghiên cứu tác giả đã đưa ra kết luận PSAd có giá trị rất lớn trong việc góp phần phân biệt u phì đại lành tính và ung thư TTL.(3)

• Giá trị lâm sàng của tPSA điều chỉnh theo thời gian hay PSA tốc dộ-PSA velocity

(PSAv):

PSAv là diễn biến của tỉ lệ PSA trong một thời gian nhất định sau nhiều lần định lượngliên tiếp tiến hành tại cùng một phòng xét nghiệm PSAv cho biết thời gian nhân đôi củakhối u ác túih Thời gian này thường là > 2 năm đối với 93% trường hợp ung thư TTL khutrú trong tổ chức tuyến Nhiều nghiên cứu đã xác định chỉ số bình thường của PSAv là0,75ng/ml/năm Khi PSAv >0,75ng/ml/năm người ta nghĩ nhiều đến ung thư TTL (độ nhạy72%, độ đặc hiệu 95%) và cần chỉ định làm siêu âm và sinh thiết TTL qua trực tràng để chẩnđoán xác định(18,16) Theo Cárter (1992), nếu định lượng PSA 3 lần (PSA1,PSA2,PSA3)trong vòng 2 năm, PSAv được tính như sau:

PSA2-PSA1 PSA3-PSA2

Thời gian(năm) thời gian(năm)Ngoài việc dùng các thông số phụ thuộc PSA như trên để chẩn đoán ung thư TTL,người ta còn sử dụng để chỉ định sinh thiết lại PSAv có độ nhạy cao vì không có mấy bệnhnhân không bị ung thư TTL mà lại có PSAv cao như người bị ung thư TTL ở những bệnhnhân có PSA tăng nhưng vẫn trong giới hạn bình thường, PSAv có thể giúp phân biệt đượcPSA tăng do tuổi hay do ung thư để chỉ định sinh thiết TTL Cárter và cs(1992) cho thấyPSAv > 0,75ng/ml có giá trị chẩn đoán ung thư TTL cao, độ đặc hiệu đạt 90% so với 60%của PSA 4ng/ml Catalona và cs chọn giá trị PSAv là 0,8 ng/ml để làm giá trị phân biệt u phìđại lành tính và ung thư TTL Giá trị trung bình của bệnh nhân ung thư là 2,18 ng/ml so với0,48 ng/ml ở những người không bị ung thư (55)

Giá trị lâm sàng của các dạng phân tử của PSA trong chẩn đoán

Để cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu, đặc biệt là ở khoảng nồng độ PSA 4-lOng/ml,trong việc phát hiện ung thư TTL, ngoài việc định lượng nồng độ PSA huyết thanh, PSAd,PSAv, nhiều nhà nghiên cứu đã đi sâu vào các dạng phân tử của PSA Các thông số PSAd,PSAd vùng chuyển tiếp, PSAv, PSA theo tuổi đều tính toán dựa trên PSA toàn phần do đó

không thể luôn luôn thoả mãn những mong muốn làm giảm được những ca sinh thiết TTL không đáng có Trong khi đó, định lượng các dạng phân tử khác của PSA đưa ra những khả năng mới có thể cải thiện được việc chẩn đoán phân biệt giữa ung thư và u phì đại lành tính TTL (38,80)

• Giá trị lâm sàng của fPSA, fPSA% (38)

Những kết quả của fPSA riêng biệt không đem lại lợi ích gì trong chẩn đoán nếu không xác định được tPSA Muốn hiệu quả chẩn đoán tốt hơn phải tmh toán được tỉ số fPSA/tPSA được gọi là fPSA% Khi tPSA > lOng/ml hay 20ng/ml, fPSA% không có giá trị phân biệt giữa ung thư TTL(PC) và u phì đại lành tính TTL (BPH) bởi giá trị dự đoán dương tính của tPSA cũng đã có thể đạt mức cao từ 50-85% rồi (Catalona-1994) Như vậy vai trò của fPSA% sẽ có giá trị đặc biệt khi tPSA<10ng/ml

Ý nshĩa lâm sàns fPSA và fPSA%(38.78):

- fPSA% được dùng trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh nhân ung thưTTL (PC) và

u phì đại lành tính TTL (BPH) khi mức tPSA nằm trong “vùng xám” tPSA=4-I0ngỉmỉ Khả

năng bị PC tăng lên nếu giá trị fPSA% giảm dần Trong khoảng tPSA=4-10ng/ml, fPSA% được sử dụng để tăng độ đặc hiệu, còn khi tPSA<4ng/ml thì fPSA% có thể làm tăng độ nhạy của PSA Do hầu hết các nhà tiết niệu học đều khuyến cáo sinh thiết TTL ở những người có tPSA> 4ng/ml, nên fPSA% được áp dụng rộng rãi để làm giảm số ca sinh thiết có kết quả

mô bệnh học âm tính thật và vì thế tránh được tình trạng sinh thiết không cần thiết Có nhiều nghiên cứu hồi cứu cho thấy fPSA% có thể loại bỏ tới khoảng 19-64% ca sinh thiết âm tính không cần thiết Do các tác giả đã sử dụng điểm cắt fPSA% khác nhau (trong một khoảng giá trị rộng: 14-28%) với những độ nhạy dao động từ 78-95% Một nghiên cứu tiến cứu đa

trung tâm sử dụng điểm cắt fPSA% là 25% đã làm giảm được 20% cuộc sinh thiết không cần

thiết và chỉ bỏ sót 5% bệnh nhân PC có tPSA nằm trong “vùng xám”(40) Partin và cs (1996)

lấy điểm cắt fPSA% tại 20%, trong “vùng xám” của tPSA đã giảm được 29% cuộc sinh thiết

không cần thiết

Một nghiên cứu hồi cứu trên 233 bệnh nhân PC và BPH, với điểm cắt là 22,5% cho fPSA% có độ nhạy là 90% Sử dụng điểm cắt này đã tránh được 65% cuộc sinh thiết không cần thiết cho những bệnh nhân BPH và chỉ bỏ sót 8% trường hợp PC

Bảng 10: điểm cắtfPSA% và sự giảm các ca sinh thiết không cẩn thiết

Điểm cắt fPSA% % giảm cuộc sinh thiết không

cần thiết

Tham khảo tác giả

22,5 65 Carsten Stephan et al-2000

- fPSA% trong việc phát hiện sớm ung thư TTL (PC) khi tPSA<4ng/ml:

Có khoảng 20% bệnh nhân PC có tPSA 2,6-4ng/ml có thể được phát hiện ung thư TTL trên lâm sàng trong vòng 3-5 năm Vashi và cs lấy điểm cắt fPSA% là 19% cho một nhóm 41 người với tPSA 3-4ng/ml có độ nhạy là 90% đã phát hiện được 1/1,7 ca sinh thiết có ung thư

Catalona và cs nghiên cứu trên 120 bệnh nhân có tPSA 2,8-4 ng/ml có tiến hành sinh thiết, cho thấy có khoảng 7% số bệnh nhân được nghiên cứu bị ung thư, vói điểm cắt fPSA% là 23% thì đã phát hiện được 93% tniofng hợp bị ung thư và tránh được 28% ca sinh thiết âm tính Một nghiên cứu khác gồm 914 người tình nguyện sàng lọc bằng DRE và tPSA có mức tPSA 2,6-4ng/ml đã phát hiện được 90% số trưòỉng hợp mắc PC tại điểm cắt fPSA% là 27% Nói tóm lại, vai trò của fPSA% khi tPSA< 4ng/ml là rất quan trọng, làm giảm được đáng kể các ca sinh thiết không cần thiết.

- fPSA% là công cụ hữu ích cho chỉ định sinh thiết TTL:

Hiện nay vói những kết quả nghiên cứu đạt được trên fPSA%, đã chỉ ra rằng nếu tPSA 2-lOng/ml và thăm khám trực tràng (DRE) bình thường thì công cụ hữu ích nhất để chỉ định cho sinh thiết hoặc sinh thiết lại là fPSA% Gần đây có nhiều khuyến cáo khác nhau và cách lấy điểm cắt khác nhau của fPSA% tuỳ thuộc vào từng mục tiêu của các xét nghiệm, và phụ thuộc vào độ nhạy và độ đặc hiệu mục tiêu Để tiến hành sinh thiết lại nên chọn điểm cắt fPSA% là 15% đối với tPSA 4-lOng/ml có DRE bình thường, khi đó sẽ cho hiệu qủa chỉ định sinh thiết cao Vói tPSA 2-4ng/ml, chỉ nên tiến hành sinh thiết khi fPSA% <9% Nếu thể tích TTL không vượt quá 40ml, thì điểm cắt fPSA% là 15%, có thể được coi là tiêu chuẩn cho những trường hợp tPSA 2- 20 ng/ml Trong khi các nhà tiết niệu học vẫn đang dùng fPSA% để quyết định sinh thiết lại đặc biệt là trên bệnh nhân có sinh thiết lần đầu âm tính, thì còn khá nhiều tranh cãi về hiệu quả của marker ung thư này (fPSA%) Stephan và

cs, Hayek và cs lúc đầu đã không ủng hộ việc sử dụng fPSA% để chỉ định sinh thiết lại Tuy nhiên trong một nghiên cứu tiến cứu gần đây, sử dụng fPSA% để chỉ định sinh thiết lần 2, kết quả cho thấy 10% số bệnh nhân sinh thiết lần 1 âm tính đã được chẩn đoán là ung thư TTL sau sinh thiết lần 2, và các tác giả này đã khẳng định rằng fPSA% là một công cụ chỉ định sinh thiết lại chúứi xác nhất trong dự đoán ung thư TTL

• Giá trị lâm sàng của: BPSA, proPSA, intact PSA : (37,38)

- BPSA là một dưới nhóm của fPSA, chỉ cung cấp thông tin lâm sàng cho những nghiên cứu

về u phì đại lành tính TTL , không phục vụ cho việc chẩn đoán sóiĩi ung thư TTL

- pro-PSA : gần đây, dạng pro-PSA đã được chiết tách ra từ huyết thanh và mô của người bị ung thư TTL Pro-PSA tồn tại dưới dạng hỗn hợp của nhiều dạng khác nhau như -7,-5,-4 và một phần là dạng -2,-1 Năm 2001, dạng [-2]pro-PSA đã được cắt ngắn, được cho là một míưker chẩn đoán PC mới, quan trọng Có 119 người với tPSA 2,5-4ng/ml đã được định lượng pro-PSA dưới các dạng [-2], [-4], [-7], cho giá trị trung bình khoảng 40% ÍPSA Tỷ lệ phần trăm của pro-PSA ở nhóm ung thư có xu hướng cao hơn (50,1%±4,4%) nhóm không bị ung thư (35,5%±6,7%)(p=0,07) Kết hợp %pro-PSA và fPSA có thể tránh được 1/3 số ca sinh thiết không cần thiết Với tPSA 4-lOng/ml, một nghiên cứu đã chứng minh 3 thông số PSA, fPSA% và proPSA có thể làm tăng độ đặc hiệu của PSA, tới 44%, và độ nhạy tới 90% Việc sử dụng cả ba thông số này đã làm tăng độ đặc hiệu trên những bệnh nhân có tPSA nằm trong “vùng xám” Tuy nhiên, riêng chỉ số pro-PSA không thể là một thông số chẩn đoán chúứi xác hơn tỉ số fPSA%

- intact-PSA fPSA chưa được cắt ngắn (nonclipped fPSA) được gọi là “intact-PSA”(PSA nguyên vẹn) kí hiệu là fPSA-I, có giới hạn nhận biết là 0,035ng/ml Người ta thấy rằng ở

bệnh ung thư TTL, tỉ số fPSA-I/fPSA cao hơn đáng kể (trung bình là 59%) so vói người không bị ung thư (47%) Tác giả cho rằng tỉ số này có thể giúp chẩn đoán bệnh chứih xác hơn khi tiến hành riêng lẻ hay kết hợp với những marker khác để phát hiện sớm ung thư Một nghiên cứu khác trên 178 người có bệnh lành tính và 255 ngưòi ung thư đã xác định là

tỉ số fPSA-I/fPSA cao hơn rõ rệt ở bệnh nhân ung thư TTL (trung bình 48,5%) so vói những người không bị ung thư (trung bình là 41,7%)(p<0,001) Do đó việc định lượng có lựa chọn các dưói nhóm fPSA đặc hiệu, các PSA nguyên vẹn hoặc PSA đã được cắt ngắn có thể sẽ rất hữu ích trong việc chẩn đoán phân biệt giữa bệnh TTL lành túứi và ác tmh, trong đó proPSA

và intact PSA sẽ là những marker đặc biệt trợ giúp nhiều hơn cả để cải thiện độ đặc hiệu ung thư TTL Tuy nhiên các kết quả khởi đầu này cần phải được nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm, có qui mô lớn để được khẳng định chắc chắn hơn.(37)

• Giá trị lâm sàng của cPSA: (37,38)

Theo kết quả của nhiều nghiên cứu đa trung tâm, việc định lượng dạng kết hợp của PSA (cPSA) sẽ cải thiện được độ đặc hiệu cho xét nghiệm PSA Các tác giả từ Innsbruck, Áo, Houston, NewYork, Cheyenne WY, Standfoit, CA; Baltimore và Seattle đã tiến hành so sánh giá trị của xét nghiệm cPSA vói tPSA và các tỉ số fPSA/tPSA và cPSA/tPSA là những xét nghiệm đầu tiên để chẩn đoán phát hiện ung thư TTL Kết quả nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân có tPSA 4-lOng/ml và 2-6ng/ml cho thấy cPSA cải thiện có ý nghĩa thống kê so với tPSA trong việc phát hiện ung thư TTL (p<0,003) Với 604 người có tPSA từ 2-lOng/ml khi

độ nhạy đạt 95% thì độ đặc hiệu của cPSA là 18% và của tPSA là 14% Một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm khác đã tiến hành đánh giá giá trị chẩn đoán sớm ung thư của tPSA, fPSA% và cPSA được điều chỉnh theo thể tích TTL trên những bệnh nhân có tPSA từ 2,5- 20ng/ml mà không kể đến kết quả thăm khám trực tràng (DRE) như thế nào Kết quả cho

thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của cPSA lớn hofn của tPSA và fPSA% ờ những bệnh

nhân có tPSA từ 2,5-lOng/ml và 4-lOng/ml Hofn nữa phân tích đường cong ROC thấy cPSAd có giá trị dự đoán PC tốt nhất cho tất cả các vùng giá trị tPSA, bất kể DRE như thế nào, trừ vùng 2,5-4ng/ml Với giá trị cắt của cPSAd là 0,06ng/ml/cm^, độ nhạy là 90%, độ đặc hiệu là 35,3%, đã làm giảm được 126 trường hợp sinh thiết không cần thiết Do đó tác giả cho rằng cPSA là xét nghiệm khởi đầu tốt hơn PSA trong chẩn đoán ung thư (PC) đồng thòi việc định lượng cPSA cùng vói các thông số phụ thuộc cPSA sẽ là các xét nghiệm bổ xung cần thiết cho xét nghiệm fPSA trong chẩn đoán ung thư TTL.(66)

• Giá trị lâm sàng của ACT-PSA, A2M-PSA, API-PSA

-ACT-PSA(PSA gắn với al-antichymotrypsin): hầu hết PSA huyết thanh đều tồn tại dưới dạng kết hợp với ACT Tỉ lệ của ACT-PSA ở bệnh nhân ung thư TTL cao hơn ở những người

bị u phì đại lành tính TTL Người ta cho rằng đó là dấu hiệu tốt hoín so với fPSA để phát hiện PC và hi vọng chỉ cần định lượng ACT-PSA thay vì phải định lượng cả tPSA và fPSA Tuy nhiên dùng ACT-PSA lại xuất hiện một số khó khăn như làm mất tứih phản ứng miễn dịch, phân huỷ dạng kết hợp trong thời gian bảo quản lâu hoặc gắn qúa mức với dạng kết hợp không đặc hiệu ACT-cathepsin G, do đó ảnh hưởng đến độ chính xác của xét nghiệm ACT-PSA Tất cả những vấn đề trục trặc về kĩ thuật này đã giải thích tại sao người ta lại

thường chọn fPSA và fPSA% mà không phải là ACT-PSA làm thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong chẩn đoán ung thư TTL Gần đây, người ta đã dùng kháng thể đơn dòng đặc hiệu với ACT-PSA, ít xảy ra phản ứng chéo với ACT-cathepsin G, ACT và ÍPSA Người ta khuyến cáo nên bổ xung heparin vào hỗn hợp phản ứng và dùng chất ức chế đặc biệt để làm giảm khả năng gắn không đặc hiệu với KT kháng ACT và để cải thiện những khó khăn trên trong quá trình định lượng ACT-PSA(40,41) España và cs đã dùng huyết tương có citrate thay cho huyết thanh và xác định dùng ACT-PSA cho độ đặc hiệu cao hơn.

- A2M-PSA (PSA gần với a2-macroglobulin): Nửa cuối thế kỉ XX, nhiều nhóm nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã khám phá ra cách định lượng phức hợp A2M-PSA bằng phương pháp miễn dịch Trong điều kiện invitro và in vivo, PSA gắn mạnh và nhanh với A2M hơn là với ACT Nhưng khó khăn trong việc định lượng A2M-PSA là ở chỗ A2M bao bọc phân tử PSA do đó thiếu các epitop cho phản ứng miẽn dịch Gần đây, Zhang và cs đã

mô tả một thử nghiệm có giới hạn nhận biết là 0,14ng/ml, dựa trên cơ sở loại bỏ các PSA cho phản ứng miễn dịch có trong huyết thanh bằng kĩ thuật hấp thụ miễn dịch và giải phóng các PSA được bao bọc bởi phân tử A2M bằng cách thay đổi pH Kết qủa cho tỉ lệ trung bình của A2M-PSA là 12% ở bệnh nhân ung thư TTL (PC) và 17% ở bệnh nhân u phì đại (BPH) Như vậy là bệnh nhân BPH có tỉ lệ A2M-PSA cao hơn bệnh nhân PC một chút, và có thể sẽ

hỗ trợ cho việc phân biệt hai bệnh này Kết quả định lượng cho thấy nồng độ của A2M-PSA

có thể tói 49ng/ml Sau khi mổ triệt căn ung thư TTL, hầu hết nồng độ A2M-PSA đều dưới mức giá trị giới hạn phát hiện Những vấn đề về phân tích của phép định lượng A2M-PSA vẫn chưa được giải quyết, sự đánh giá về giá trị lâm sàng của A2M-PSA vẫn còn rất khó khăn

- APĨ-PSA(PSA gán vói a l protease inhibitor); Nghiên cứu của Zhang và cs trên nhóm bệnh nhân ung thư TTL và nhóm bệnh nhân khác không bị ung thư cho thấy số lượng API- PSA ở nhóm u phì đại lành tính TTL là 1,6% tPSA cao hơn so với mức 0,9% tPSA ở nhóm ung thư TTL Như vậy cả API-PSA và A2M-PSA trong u phì đại đều cao hơn trong ung thư TTL, điều này trái ngược với ACT-PSA, thường lại cao hơn ở những bệnh nhân PC

*1* Giá trị iâm sàng của hK2 (Human Kallikrein 2)(38):

Gen KLK2 (mã hoá cho protein hK2) và gen KLK3 (mã hóa cho hK3 và PSA) là những thành viên của họ Kallikrein ở người Kallikrein hKl có 62% trình tự aminoacid giống PSA, trong khi đó hK2 có tới 78% giống với PSA ở mức độ DNA, hK2 và PSA giống nhau khoảng 80% Sự bài tiết của hK2 cũng giống PSA, đều được kích thích bởi các androgen và hầu hết được tìm thấy ở mô TTL Trong mô TTL, nồng độ mRNA của hK2 chỉ bằng 10-50% nồng độ mRNA của PSA, trong tinh dịch nồng độ của hK2 chỉ bằng 0,1-1% nồng độ PSA Cũng như PSA, hK2 có khả năng cắt các protein tạo gel như semenogelinl, semenogelinll

và fibronectin hK2 cũng tạo phức vói nhiều chất ức chế protease huyết tưoíng như a2-

antiplasmin, antithrombin III, yếu tố bất hoạt C1(C1-inactivator), chất ức chế hoạt hoá plasminogenl (plasminogen activator inhibitor 1) và A2M Khác với PSA, hK2 có thể hoạt hoá dạng tiền men của urokinase Điều này cho thấy hK2 có khả năng hoạt động giống plasmin và hK2 có thể là yếu tố khơi mào cho dòng thác huỷ protein (proteolytic cascade) dẫn đến ung thư TTL Năm 1997, hK2 được phát hiện thấy có khả năng phân giải pro-PSA